PROLEUKIN 18 millions U.I., poudre pour solution pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PROLEUKIN 18 millions U.I., poudre pour solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Après reconstitution avec 1,2 ml d’eau pour préparations injectablesselon les instructions (voir rubrique 6.6), 1 ml de solution contient18 × 106 U.I (1,1 mg) d’aldesleukine.

Chaque flacon de PROLEUKIN, poudre pour solution pour perfusion, contient22 × 106 UI d’aldesleukine. L’aldesleukine est produite par la techniquede l’ADN recombinant en utilisant une souche d’Escherichia coli modifiéegénéti­quement avec le gène humain de l’Interleukine-2 (l’IL-2).

PROLEUKIN contient moins de 23 mg de sodium pour 1 ml, et peut êtreconsidéré comme « sans sodium ».

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution pour perfusion.

La poudre est stérile, blanche et lyophilisée.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l'adénocarcinome rénal métastatique.

Il existe des facteurs de risque associés à une diminution du taux deréponse et de la médiane de survie :

· un score d'état général ≥ 1, d'après l'échelle de l'ECOG*,

· des métastases dans plus d'un organe,

· un délai de moins de 24 mois entre le diagnostic initial de la tumeurprimitive et la date d’évaluation du patient en vue d'un traitement parPROLEUKIN.

(*) Indice de performance de l’ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) :0 = activité normale ; 1 = maladie symptomatique chez un patient ambulatoire ;2 = malade alité moins de 50 % du temps ; 3 = malade alité plus de 50 % dutemps, ne pouvant faire que le minimum pour ses soins personnels ; 4 =complètement handicapé dans sa vie, nécessitant l’assistance pour ses soinspersonnels.

Le taux de réponse et la médiane de survie diminuent en fonction du nombrede facteurs de risque. Les malades présentant les 3 facteurs de risques nedoivent pas être traités par PROLEUKIN.

4.2. Posologie et mode d'administration

PROLEUKIN doit être administré par voie intraveineuse en perfusion continueou par injection sous-cutanée.

Le schéma posologique suivant est recommandé pour le traitement despatients adultes atteints d´un adénocarcinome rénal métastatique :

Perfusion intraveineuse continue

18 × 106 UI par m2 administrés en perfusion continue sur 24 heurespendant 5 jours, suivis de 2 à 6 jours sans traitement par PROLEUKIN, puis5 jours de traitement par PROLEUKIN voie intraveineuse en perfusion continue et3 semaines sans traitement par PROLEUKIN. Ceci constitue un cycled’induction. Après les trois semaines sans traitement par PROLEUKIN dupremier cycle, un deuxième cycle d’induction devrait être administré.

Traitement d’entretien : En cas de réponse au traitement ou destabilisation de la maladie, il est possible d’administrer jusqu’à4 cycles d’entretien (18 × 106 UI par m² en perfusion continue pendant5 jours) en respectant des intervalles inter-cycles de 4 semaines.

Injection sous-cutanée

18 × 106 UI par voie sous-cutanée (SC) par jour administrés pendant5 jours, suivis de 2 jours sans traitement par PROLEUKIN. Durant les3 semaines suivantes, 18 × 106 UI par voie sous-cutanée sont administrésles 2 premiers jours de chaque semaine suivis de 9 × 106 UI les 3ème, 4èmeet 5ème jours. Aucun traitement n’est administré les 2 derniers jours de lasemaine (6ème et 7ème jours). Après une semaine sans traitement parPROLEUKIN, ce cycle de 4 semaines devra être repris.

Traitement d’entretien : les cycles tels que décrits ci-dessus pourrontêtre administrés aux patients en cas de réponse au traitement ou destabilisation de la maladie.

En cas d'intolérance à la posologie recommandée, diminuer la dose ouinterrompre le traitement jusqu'à atténuation des signes d'intolérance. Onignore dans quelle mesure la réduction de la dose modifie le taux de réponseet la médiane de survie.

Insuffisance rénale ou hépatique

Aucune étude formelle n’a été conduite pour évaluer lapharmacociné­tique, la sécurité d’emploi et la tolérance de PROLEUKIN chezles patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique préexistante(voir rubrique 4.4).

Patients âgés

Aucune étude formelle n’a été conduite pour comparer lapharmacociné­tique, l’efficacité ou la sécurité d’emploi chez lespatients âgés par rapport aux patients plus jeunes. Les études cliniquesmenées avec PROLEUKIN n’ont inclus qu’un faible nombre de patients âgésde 65 ans ou plus. Les médecins devront prescrire PROLEUKIN avec précautionchez les patients âgés puisqu’un déclin des fonctions rénales ethépatiques peut survenir avec l’âge. Par conséquent, les patients âgéspeuvent être davantage sensibles aux effets indésirables de PROLEUKIN.

Population pédiatrique

La tolérance et l'efficacité de PROLEUKIN chez l'enfant et l’adolescentn’ont pas encore été établies.

4.3. Contre-indications

Le traitement par PROLEUKIN est contre-indiqué dans les cas suivants :

1. Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1,

2. Etat général évalué par le score de l'ECOG* supérieur ou égalà 2,

3. Coexistence d'un score d'état général de l'ECOG* supérieur ou égalà 1 et de plus d'un organe envahi par des métastases et d'un délai de moinsde 24 mois entre le diagnostic initial de la tumeur primitive et la dated’évaluation du patient en vue d'un traitement par PROLEUKIN,

4. Antécédents notables ou existence d’une cardiopathie grave. Dans lescas douteux, réaliser une épreuve d'effort,

5. Signes d'infection évolutive requérant une antibiothérapie,

6. Pa O2 < 60 mm Hg au repos,

7. Existence d’un dysfonctionnement grave au niveau d'unorgane vital,

8. Métastases cérébrales ou comitialité, à l'exclusion des métastasescéré­brales traitées avec succès (scanner normal ; état neurologiques­table).

En outre il est recommandé de ne pas utiliser PROLEUKIN dans les cassuivants :

1. Leucocytes < 4000/mm3 ; plaquettes < 100 000/mm3 ; hématocrite< 30 %,

2. Anomalie des taux sériques de bilirubine et de créatinine,

3. Antécédent d'allogreffe d'organe,

4. Malades susceptibles de recevoir une corticothérapie,

5. Maladie auto-immune préexistante.

(*) Pour le score de l'ECOG, voir rubrique 4.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Voir aussi la rubrique 4.3.

Les études cliniques montrent que les malades souffrant d'adénocarcino­merénal métastatique peuvent être classés en 4 groupes prédictifs de lasurvie et, dans une certaine mesure de la réponse à PROLEUKIN. Ces quatregroupes pronostiques sont définis par le nombre de facteurs de risque, tels quelistés aux rubriques 4.1 et 4.3, présents au début du traitement : dans legroupe à très faible risque, il n'y a aucun facteur de risque ; dans le groupeà faible risque, il y a un facteur de risque ; dans le groupe à risque moyen,il y a deux facteurs de risque et, dans le groupe à haut risque, les troisfacteurs de risque sont présents simultanément.

Le taux de réponse et la médiane de survie diminuent en fonction du nombrede facteurs de risque présents.

Les malades présentant simultanément les 3 facteurs de risque ne doiventpas être traités par PROLEUKIN.

Les facteurs de risque associés à une diminution du taux de réponse et dela médiane de survie sont les suivants :

· score initial d'état général de l'ECOG* ≥ 1,

· des métastases dans plus d'un organe,

· moins de 24 mois entre le diagnostic initial de la tumeur primitive et ladate d’évaluation du patient en vue d’un traitement par PROLEUKIN.

(*) pour les scores de l’ECOG voir rubrique 4.1.

Syndrome de fuite capillaire

Un syndrome de fuite capillaire (SFC) a été décrit après administrationde PROLEUKIN ; il est caractérisé par une perte de tonus vasculaire et parl’extravasation des protéines plasmatiques et de liquide dans l’espaceextra-vasculaire. Ce syndrome de fuite capillaire provoque une hypotension, unetachycardie et une hypoperfusion des organes. Un cas grave de SFC aboutissant àla mort a été rapporté. La fréquence et la sévérité sont moinsimportantes par administration sous-cutanée que par perfusionintra­veineuse.

Le syndrome de fuite capillaire débute généralement quelques heures aprèsle début du traitement par PROLEUKIN et les symptômes cliniques(c’est-à-dire hypotension, tachycardie, dyspnée, œdème pulmonaire) ontété rapportés après 2 à 12 heures. Une surveillance attentive desfonctions circulatoire et respiratoire est nécessaire, en particulier pour lespatients recevant PROLEUKIN par voie intraveineuse (voir rubrique Examensbiologiques et cliniques).

Dans certains cas, l'hypotension se corrige sans traitement, mais dansd'autres, elle exige l'administration intraveineuse prudente de solutés deremplissage vasculaire. Dans les cas plus réfractaires, des catécholamines àfaible dose sont nécessaires pour maintenir la pression artérielle et laperfusion des organes. L’utilisation prolongée ou l’administration de dosesplus fortes de catécholamines peut s’accompagner de troubles du rythmecardiaque.

En cas d'administration intraveineuse de solutés de remplissage, il convientde mettre en balance l'effet bénéfique potentiel de l'augmentation du volumeintra-vasculaire et les risques d'œdème pulmonaire, d’ascites,d’é­panchement pleural ou péricardique secondaires à la fuite capillaire. Sices mesures s’avèrent inefficaces, le traitement par PROLEUKIN doit êtreinterrompu.

Maladie auto-immune

PROLEUKIN est susceptible d'exacerber une maladie auto-immune préexistanteet de donner ainsi lieu à des complications pouvant mettre en jeu le pronosticvital. Le traitement par PROLEUKIN peut entraîner une activation de la phase dequiescence de la maladie de Crohn.

Etant donné que les patients développant des problèmes auto-immuns liésà l'interleukine-2 n'ont pas tous des antécédents de maladies auto-immunes,il est nécessaire de surveiller étroitement d'éventuelles modifications de lafonction thyroïdienne ou d'autres pathologies potentiellement auto-immunes.

Effets sur le système nerveux central

S'il apparaît une léthargie ou une somnolence sévère, l'administration dePROLEUKIN doit être interrompue, car la poursuite du traitement peut entraînerun coma.

PROLEUKIN peut aggraver les symptômes liés à la présence de métastasescéré­brales cliniquement méconnues ou non traitées. Avant d’entreprendre untraitement par PROLEUKIN, tous les patients doivent avoir un bilan et untraitement adéquats des métastases cérébrales.

Le traitement par PROLEUKIN peut provoquer des perturbations psychiques,telles qu'irritabilité, confusion mentale ou dépression. Bien quegénéralement réversibles après l'arrêt du traitement, ces anomaliespsychiques peuvent néanmoins persister pendant plusieurs jours.

PROLEUKIN peut modifier l'effet des médicaments psychotropes (voirrubrique 4.5).

Insuffisance rénale ou hépatique

Le traitement par PROLEUKIN induit une augmentation réversible destransaminases hépatiques, de la bilirubinémie, de l’urémie et de lacréatininémie. PROLEUKIN peut modifier le métabolisme hépatique oul'excrétion rénale d'autres médicaments administrés simultanément. Lesmédicaments à potentiel néphrotoxique ou hépatotoxique connu doivent êtreutilisés avec prudence (voir rubrique 4.5). Une surveillance étroite despatients présentant une insuffisance rénale ou hépatique préexistante doitêtre assurée.

PROLEUKIN doit être exclusivement utilisé sous le contrôle d'un médecinqualifié, connaissant bien l'emploi des chimiothérapies anticancéreuses. Encas d’administration par perfusion intraveineuse continue, il est recommandéd’hos­pitaliser les malades dans un service spécialisé doté des moyensd’une unité de soins intensifs pour suivre correctement l’état clinique etbiologique des malades. Le traitement par voie sous-cutanée peut êtreadministré à domicile par des professionnels de santé qualifiés.

En cas d'effets indésirables sérieux, il faut modifier la posologie selonles modalités décrites à la rubrique 4.2. Les effets indésirables peuventêtre parfois sérieux ou même menacer le pronostic vital, mais sontaccessibles à un traitement et disparaissent généralement – mais pastoujours – en l'espace de 1 ou 2 jours après l'arrêt du traitement parPROLEUKIN. La décision de reprendre le traitement doit tenir compte de lasévérité et de la nature de la toxicité clinique.

Epanchements séreux

PROLEUKIN peut en outre aggraver les épanchements séreux. Il convient detraiter ceux-ci avant d'entreprendre l'administration de PROLEUKIN, surtout siles épanchements siègent dans des régions anatomiques où leur aggravationrisque d'induire des insuffisances organiques majeures (par exemple en casd'épanchement péricardique).

Infections

Toute infection bactérienne préexistante doit être traitée avant ledébut du traitement par PROLEUKIN. Une infection bactérienne concomitante peuten effet aggraver la toxicité de PROLEUKIN.

L'administration de PROLEUKIN peut augmenter l'incidence et/ou la gravitédes infections bactériennes, notamment septicémies, endocarditesbac­tériennes, thrombophlébites septiques, péritonites et pneumonies.

Ceci a été principalement rapporté après administration intraveineuse.Les germes responsables sont Staphylococcus aureus ou Staphylococcus epidermidiset, parfois, Escherichia coli. Une augmentation de l’incidence et/ou de lasévérité des infections locales liées au cathéter a été rapportée lorsde la perfusion continue par voie intraveineuse de PROLEUKIN. Uneantibiothérapie préventive est indispensable chez les malades portant descathéters centraux. L’administration sous-cutanée est fréquemment àl’origine de réactions inflammatoires au point d’injection avec parfois unenécrose. Ces réactions peuvent être diminuées en changeant les sitesd’injection sur l’ensemble du corps.

Troubles du métabolisme du glucose

Le traitement par PROLEUKIN peut provoquer des troubles du métabolisme duglucose. La glycémie doit être surveillée, en particulier chez les patientsavec un diabète préexistant.

Administration du médicament

A la dose recommandée, le traitement par PROLEUKIN provoque généralementde la fièvre et des effets indésirables gastro-intestinaux. L'administrationde paracétamol peut être associée à celle de PROLEUKIN pour atténuer lafièvre. Il est possible également d'ajouter de la péthidine pour atténuerles frissons accompagnant la fièvre.

Pour traiter les effets indésirables gastro-intestinaux, utiliser en cas debesoin des antiémétiques et des anti-diarrhéiques. Dans certains cas de rashprurigineux, l'administration simultanée d'antihistaminiques est efficace.

En dehors des examens habituellement requis pour le suivi del'adénocarcinome rénal métastatique, il est recommandé de pratiquer lesexamens suivants chez tous les malades, avant le début du traitement parPROLEUKIN, puis périodiquement :

· Bilan hématologique standard – incluant numération-formuleleucocytaire et numération plaquettaire. L'administration de PROLEUKIN peutprovoquer une anémie et une thrombopénie.

· Bilan biochimique sanguin – comprenant l’équilibrehydro-électrolytique, la glycémie et des tests fonctionnels rénaux ethépatiques.

Une surveillance étroite des patients présentant une insuffisance rénaleou hépatique préexistante doit être assurée.

· Radiographies thoraciques et ECG – Le bilan réalisé avant letraitement doit inclure des radiographies thoraciques et un électrocardio­gramme(ECG, avec une épreuve d’effort, si besoin), ainsi qu’une étude des gaz dusang artériel. Les anomalies ou autres manifestations d’ischémie cardiaquedoivent être suivies au moyen d’examens complémentaires afin d’exclure unecoronaropathie significative.

· La fonction circulatoire des patients recevant PROLEUKIN par voieintraveineuse doit être surveillée régulièrement par la mesure régulièrede la pression artérielle et du pouls, et par la surveillance de la fonctiond'autres organes, y compris l'état mental et la diurèse. Des mesures plusfréquentes doivent être réalisées pour les patients qui présentent unediminution de la pression artérielle. L'hypovolémie doit être évaluée parla surveillance de la pression veineuse centrale.

Les patients qui présentent des râles ou une augmentation de la fréquencerespi­ratoire, ou qui se plaignent de dyspnée doivent avoir une surveillance dela fonction pulmonaire au cours du traitement, incluant une oxymétrie de poulset une détermination des gaz du sang artériel.

Ce médicament est essentiellement sans sodium, voir rubrique 2.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Un syndrome fatal de lyse tumorale a été rapporté lors de l’utilisation­concomitante de cisplatine, de vinblastine et de dacarbazine. Par conséquent,l’ad­ministration simultanée de ces substances actives n’est pasrecommandée.

Rhabdomyolyse sévère et atteinte du myocarde, incluant infarctus dumyocarde, myocardite et hypokinésie ventriculaire, semblent augmenter chez lespatients traités par PROLEUKIN par voie intraveineuse et par interféron alphade façon concomitante.

Une exacerbation ou l’apparition initiale d’un nombre de maladiesauto-immunes et inflammatoires a également été observée après utilisationcon­comitante de l’interféron alpha et de PROLEUKIN, y comprisgloméru­lonéphrite à immunoglobuline A (IgA), myasthénie oculo-bulbairegrave, arthrite inflammatoire, thyroïdite, pemphigus bulleux et syndrome deStevens-Johnson. Il est recommandé de ne pas traiter par PROLEUKIN les patientsprésentant une maladie auto-immune (voir rubrique 4.3).

L'administration simultanée de glucocorticoïdes peut diminuer l'efficacitéde PROLEUKIN, elle doit être évitée.

Toutefois, s'il apparaît des signes ou symptômes engageant le pronosticvital, il est possible d'utiliser la dexaméthasone jusqu'à ce que lesphénomènes toxiques s'atténuent au point de devenir acceptables.

L'administration concomitante de médicaments hépatotoxiques,nép­hrotoxiques, myélotoxiques ou cardiotoxiques peut aggraver la toxicité dePROLEUKIN sur les organes correspondants.

Les antihypertenseurs tels que les bêta-bloquants peuvent potentialiser­l'effet hypotenseur de PROLEUKIN, il est donc nécessaire d’assurer unesurveillance.

Le métabolisme rénal ou hépatique ou l’excrétion de médicamentsad­ministrés de façon concomitante peuvent être modifiés par PROLEUKIN,puisque son administration entraîne une augmentation réversible destransaminases, de la bilirubine sérique, de l’urémie et de lacréatininémie. L’administration d’autres médicaments dont le potentielnéphro­toxique ou hépatotoxique est connu doit être faite avec prudence (voirrubrique 4.4).

PROLEUKIN peut affecter la fonction nerveuse centrale. Il y a donc un risqued'interaction en cas d'administration concomitante de médicaments ayant uneffet central. PROLEUKIN peut modifier la réponse de patients à desmédicaments psychotropes, il est donc nécessaire d’assurer une surveillance(voir rubrique 4.4).

L'emploi de produits de contraste après l'administration de PROLEUKIN peutfaire réapparaître la toxicité observée au cours de l’administration dePROLEUKIN. La plupart des cas sont apparus dans les deux semaines suivant ladernière administration de PROLEUKIN, mais certains sont apparus plusieurs moisaprès. Pour cette raison, il est recommandé de ne pas utiliser de produits decontraste pendant les 2 semaines suivant le traitement par PROLEUKIN.

Des réactions d’hypersensibilité ont été rapportées chez des patientstraités par une association de traitements consistant en des dosesséquentielles élevées de PROLEUKIN et d’agents anticancéreux,spé­cifiquement la dacarbazine, le cisplatine, le tamoxifène et l’interféronalpha. Ces réactions consistant en érythème, prurit, et hypotension sontapparues dans les heures suivant l’administration de la chimiothérapie. Ceseffets ont nécessité une intervention médicale chez certains patients.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les hommes et les femmes en âge de procréer doivent recourir à unecontraception efficace pendant le traitement.

Aucune donnée n’est disponible concernant l’utilisation del’aldesleukine chez la femme enceinte.

Les études de reproduction chez l’animal sont insuffisantes pour évaluerl’innocuité sur la reproduction, le développement de l’embryon ou dufœtus, le déroulement de la grossesse et le développement péri etpost natal.

Chez le rat, PROLEUKIN a montré des effets maternotoxiques et embryolétaux(voir aussi rubrique 5.3).

Les effets potentiels chez l’homme ne sont pas connus.

PROLEUKIN ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si lesbénéfices attendus pour la mère justifient les risques potentiels pourle fœtus.

Il n’y a pas d’informations sur l’excrétion de l’aldesleukine dansle lait maternel.

En raison du risque inconnu d’effets indésirables graves chez lenouveau-né, l’allaitement est proscrit pendant le traitement.

Sans objet.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

PROLEUKIN peut affecter le fonctionnement du système nerveux central. Deshallucinations, une somnolence, une syncope, des convulsions peuvent se produireau cours du traitement par PROLEUKIN et peuvent affecter l'aptitude du patientà la conduite de véhicules et à l'utilisation de machines.

Les patients ne doivent pas conduire ou utiliser des machines tant que ceseffets indésirables n’auront pas disparu.

4.8. Effets indésirables

D’une manière générale, la fréquence et la gravité des effetsindésirables de PROLEUKIN dépendent du mode d’administration, de la dose etdu schéma posologique.

La plupart des effets indésirables sont directement liés au produit etpeuvent donc disparaître en l’espace de 1 à 2 jours après l’arrêt dutraitement. Le taux de décès liés au traitement chez les 255 patientsat­teints d’adénocarcinome rénal métastatique ayant reçu PROLEUKIN enmonothérapie a été de 4% (11/255). Chez les patients traités par voiesous-cutanée, moins de 1 % sont décédés à la suite d’effetsindési­rables.

Les effets indésirables (tableau 1) sont classées par groupe de fréquence,le plus fréquent en premier, en utilisant la convention suivante : trèsfréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare(< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur les basedes données disponibles).

Les effets indésirables suivants ont été rapportés dans les étudescliniques et après commercialisation avec PROLEUKIN :

Remarques :

* La fréquence des réactions au site d’injection, des douleurs et desinflammations est moins importante en cas d’administration par perfusionintra­veineuse continue.

Leucoencéphalo­pathie

Il y a eu de rares cas de leucoencéphalo­pathie associés à PROLEUKIN dansla littérature, la plupart du temps chez des patients traités pour uneinfection par le VIH. Dans certains cas, d’autres facteurs de risque tels queles infections opportunistes, l’administration concomitante d’interféronsainsi que des séances répétées de chimiothérapie ont pu prédisposer cespatients à de tels évènements.

Syndrome de fuite capillaire

Des arythmies cardiaques (supraventriculaire et ventriculaire), angine depoitrine, infarctus du myocarde, insuffisance respiratoire nécessitant uneintubation, des saignements gastro-intestinaux, infarctus mésentérique,in­suffisance rénale, œdème et des perturbations de l’état mental peuventêtre associés avec le syndrome de fuite capillaire (voir rubrique 4.4). Lafréquence et la sévérité du syndrome de fuite capillaire sont moinsimportantes par administration sous-cutanée que par perfusion intraveineuse­continue.

Eosinophilies sévères

Pendant le traitement, on observe généralement une lymphopénie et uneéosinophilie, avec une lymphocytose rebond dans les 24 à 48 heures suivantle traitement. Cela pourrait être lié au mécanisme antitumoral de PROLEUKIN.Des manifestations sévères d’éosinophilie ont été rapportées, incluantdes infiltrations éosinophiliques des tissus cardiaque et pulmonaire.

Vascularites cérébrales

Des vascularites cérébrales, isolées ou associées à d’autres effetsont été rapportées. Des vascularites cutanées leucocytoclas­tiquesd’hyper­sensibilité ont été rapportées. Certains de ces cas ont réponduaux corticoïdes.

Effets indésirables avec un traitement simultané par interféron alpha

Les effets indésirables suivants ont rarement été rapportés enassociation avec un traitement simultané d’interféron alpha :glomérulonéphrite à IgA, myasthénie grave oculo-bulbaire, arthriteinflam­matoire, thyroïdite, pemphigus bulleux, rhabdomyolyse et syndrome deStevens-Johnson.

Rhabdomyolyse sévère et atteinte du myocarde, incluant infarctus dumyocarde, myocardite et hypokinésie ventriculaire, semblent augmentées chezles patients traités par PROLEUKIN par voie intraveineuse et par interféronalpha de façon concomitante (voir rubrique 4.5).

Infections bactériennes

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les effets indésirables de PROLEUKIN sont dose-dépendants. On doit doncs'attendre à ce qu'ils soient exacerbés quand on dépasse la doserecommandée.

Les effets indésirables disparaissent généralement après l'arrêt dutraitement. Tout symptôme persistant est justifiable d'un traitementsym­ptomatique. Les toxicités qui mettent en jeu le pronostic vital peuventêtre améliorées par l'administration intraveineuse de dexaméthasone, maiscelle-ci peut également entraîner une perte des effets thérapeutiques dePROLEUKIN.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : immunostimulants, cytokines etimmunomodula­teurs, interleukines, aldesleukine, code ATC : L03A-C01

PROLEUKIN exerce un effet régulateur sur la réponse immunitaire.L’ac­tivité biologique de l’aldesleukine et de l’IL-2 humaine, unelymphokine naturelle, sont comparables. L'administration in vivo de PROLEUKINchez l'homme et chez l'animal produit de multiples effets immunologiquesdose-dépendants.

Sur des modèles de tumeurs murines, l’aldesleukine diminue à la fois lacroissance et la dissémination tumorale. Nous ne connaissons pas encore lemécanisme précis par lequel l’immunostimulation induite par l’aldesleukine­entraîne une activité antitumorale.

Patients âgés :

Les études cliniques menées avec PROLEUKIN n’ont inclus qu’un faiblenombre de patients âgés de 65 ans ou plus. Les taux de réponse étaientsimilaires chez les patients âgés de 65 ans ou plus et chez les patients demoins de 65 ans. Le nombre médian de cycles et le nombre médiand’adminis­tration par cycles était similaire chez les patients âgés et lesplus jeunes (voir rubriques 4.2 et 5.2).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les paramètres pharmacocinétiques de l’IL-2, après une administratio­nintraveineuse ou sous-cutanée d’aldesleukine chez des patients atteintsd’un adénocarcinome rénal métastatique et d’un mélanome malinmétastatique sont les suivants :

Le profil pharmacocinétique de l’aldesleukine après une perfusionintra­veineuse brève est caractérisé par des concentrations plasmatiquesélevées suivies d'une distribution rapide dans l'espace extravasculai­re.Après l'administration sous-cutanée, les pics plasmatiques sont atteints 2 à6 heures après l'injection.

La biodisponibilité absolue d’aldesleukine en sous-cutanée est compriseentre 31 et 47%.

Après administration d’aldesleukine par perfusion intraveineuse en continuà dose constante et après administration par perfusion intraveineuse encontinu et à dose décroissante, les tmax moyens de l’IL-2 ont étérespectivement de 11 heures et 4,4 heures. Les concentrations sériquesobservées après administration d’aldesleukine par perfusion intraveineuse encontinu à dose constante et après perfusion intraveineuse en continu à dosedécroissante ont été 3,20 et 1,95 fois plus élevées que celles obtenuesaprès administration sous-cutanée.

Les concentrations sériques d’aldesleukine après administratio­nintraveineuse sont proportionnelles à la dose de PROLEUKIN.

Après administration d’aldesleukine en bolus intraveineux chez l’homme,les courbes de décroissance des concentrations sériques sont de typebi-exponentiel. La demi-vie alpha est de 13 minutes et la demi-vie bêta de85 minutes. 87% de la clairance d’une dose injectée en bolus a lieu pendantla phase alpha.

Le taux de clairance moyen de PROLEUKIN chez les patients atteints de cancerest compris entre 155 et 420 mL/min. Dans une étude récente, au cours delaquelle PROLEUKIN a été administré par voie intraveineuse à des patientsatteints d'adénocarcinome rénal métastatique et de mélanome métastatique,(n = 4 adénocarcinomes rénal métastatique, 16 mélanomes métastatiques),les paramètres pharmacocinétiques ont été comparables aux résultats desétudes précédentes, avec une clairance moyenne comprise entre 243,2 et346,3 m­L/min et une demi-vie terminale (t1/2) comprise entre 100,4 et123,9 min.

La pharmacocinétique par voie sous-cutanée répond à un modèle à uncompartiment. La demi-vie d’absorption de l’IL-2 est de 45 minutes, tandisque la demi-vie d’élimination est de 3–5 heures. Ces demi-vies plus longuesque celles observées avec la voie intraveineuse sont probablement dues au faitque l’IL-2 continue à être absorbée à partir du site d’injectionsous-cutanée durant la phase d’élimination plasmatique.

Chez l’animal, l’IL-2 recombinante est essentiellement éliminée parvoie rénale et la majeure partie de la dose injectée est métabolisée dansles reins, de sorte qu’il n’apparaît pas d’aldesleukine biologiquemen­tactive dans les urines. Une deuxième voie d’élimination est la captationintra­cellulaire par l’intermédiaire d’un récepteur spécifique del’IL-2. Ce processus est induit par l’administration répétéed’aldes­leukine. Au cours de la période de repos entre deux cyclesd’adminis­tration (9–16 jours), la clairance d’IL-2 retourne à sa valeurinitiale.

Cinquante-sept des 77 (74 %) patients atteints d'adénocarcinome rénalmétastatique traités par une dose de PROLEUKIN toutes les 8 heures et 33 des50 (66 %) patients atteints de mélanome métastatique traités par diversprotocoles IV ont développé des titres faibles d'anticorps anti-aldesleukinenon neutralisants. Des anticorps neutralisants n'ont pas été détectés dansce groupe de patients, mais ils ont été détectés chez 1/106 (< 1 %)patients traités par PROLEUKIN I.V. selon divers schémas d'administration età diverses doses. La signification clinique de la présence d'anticorpsanti-aldesleukine n'est pas connue.

Une étude récente a examiné l'influence des anticorps anti-IL-2 après uncycle de traitement sur la pharmacocinétique de PROLEUKIN administré sousforme d'une perfusion I.V. de 15 minutes chez des patients atteintsd'adé­nocarcinome rénal métastatique ou de mélanome métastatique. Dans cetteétude, 84,2 % des patients ont développé des anticorps anti-IL-2. Laformation d'anticorps anti-IL-2 après un cycle de traitement n'a pasentraîné de diminution de l'exposition à l'aldesleukine dansl'adénocar­cinome rénal métastatique ou le mélanome métastatique. Dansl'ensemble, la concentration à l'état d'équilibre (Css) et la demi-vied'élimination (t1/2) ont été comparables entre le Cycle 1 et le Cycle2 chez les patients avec des anticorps anti-aldesleukine.

Insuffisance rénale

Aucune étude formelle n'a été conduite chez les patients présentant uneinsuffisance rénale préexistante.

La pharmacocinétique de l’aldesleukine après l'administration d'IL-2 enbolus intraveineux a été évaluée dans une petite population de 15 patientscan­céreux ayant développé une néphrotoxicité. La clairance de lacréatinine (CLcr) a diminué après l'administration de doses répétéesd'IL-2. La diminution de la CLcr ne s'est pas accompagnée d'une diminution dela clairance de l'IL-2.

Patients âgés

Aucune étude formelle n'a été conduite pour comparer lapharmacociné­tique, l’efficacité ou la sécurité de PROLEUKIN chez lespatients âgés par rapport aux patients plus jeunes. Puisque l’altérationdes fonctions rénales et hépatiques peut augmenter avec l’âge, la prudenceest recommandée lors du traitement de ces patients (voir rubriques4.2 et 5­.1).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données des études ayant évalué, chez l’animal, la toxicité suiteà des doses répétées et la tolérance locale ne fournissent aucuneinformation supplémentaire par rapport à ce qui est mentionné dans les autresrubriques du RCP. Les effets de l'aldesleukine sur la fertilité, ledéveloppement embryonnaire précoce et le développement prénatal et postnataln'ont pas été évalués. Les études de développement embryo-fœtal conduiteschez le rat ont mis en évidence une embryolétalité en présence d'unematernoto­xicité. Il n'a pas été observé de tératogénicité chezle rat.

La mutagénicité et la carcinogénicité de l'aldesleukine n'ont pas étéévaluées. Le potentiel mutagène ou carcinogène est considéré comme faiblecompte tenu des similitudes de structure et de fonction entre l'aldesleukine etl'IL-2 endogène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Mannitol (E421), laurilsulfate de sodium, phosphate monosodique dihydraté(pour ajuster le pH), phosphate disodique dihydraté (pour ajuster le pH)

6.2. Incompati­bilités

Des procédures de reconstitution et de dilution autres que cellesrecommandées peuvent affecter la bioactivité et/ou induire la formationd’une protéine biologiquement inactive.

L’utilisation d’eau pour préparations injectables bactériostatique oude chlorure de sodium injectable à 0,9%, doit être évitée en raison durisque accru d’agrégation.

PROLEUKIN ne doit pas être mélangé à d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

Il est recommandé de ne pas utiliser des filtres en ligne pour administrerPRO­LEUKIN. Des tests biologiques ont montré que l’usage de filtres induit uneperte significative d’aldesleukine.

6.3. Durée de conservation

45 mois.

Après reconstitution : 24 heures.

La solution diluée de PROLEUKIN doit être utilisée dans les 48 heuresaprès la reconstitution, incluant la durée de perfusion.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver entre 2°C et 8°C (au réfrigérateur). Ne pas congeler.

A conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière.

Après reconstitution et dilution selon les instructions, la stabilitéphysico-chimique en cours d’utilisation a été démontrée pendant48 heures, lorsque la solution est conservée au réfrigérateur ou àtempérature ambiante (2°C à 30°C).

D’un point de vue microbiologique, le produit reconstitué doit êtreutilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les duréeset conditions de conservation avant utilisation sont de la responsabilité del'utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures entre 2°C et8°C, à moins que la reconstitution et la dilution n’aient été faites dansdes conditions aseptiques contrôlées et validées.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

PROLEUKIN est fourni en flacon de 5 ml à usage unique en verre transparentde type I muni d’un bouchon en caoutchouc synthétique. Le produit est fournien boîte de 1 ou 10 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Reconstitution de PROLEUKIN, poudre pour solution pour perfusion

Les flacons (contenant 22 millions d’UI d’aldesleukine) doivent êtrereconstitués avec 1,2 ml d’eau pour préparations injectables. Aprèsreconsti­tution, la solution obtenue contient 18 millions d’UId’aldesleukine par millilitre. La solution ainsi reconstituée aura un pH de7,5 (compris entre 7,2 et 7,8).

En utilisant une seringue et une aiguille d’injection stérilisées,in­jecter 1,2 ml d’eau pour préparations injectables dans le flacon dePROLEUKIN. Diriger le jet de diluant vers la paroi du flacon, de manière àéviter la formation excessive de mousse. Mélanger doucement pour faciliter unecomplète dissolution de la poudre. Ne pas agiter.

La dose appropriée peut être ensuite prélevée à l’aide d’uneseringue pour injection stérile et être injectée par voie sous-cutanée oudiluée pour administration par perfusion intraveineuse.

Comme avec tous les médicaments à usage parentéral, avant administration,in­specter visuellement la solution reconstituée afin d’y décelerd’éven­tuelles particules ou une décoloration. La solution peut êtrelégèremen­t jaune.

Ce produit doit être amené à température ambiante avantadministra­tion.

Modalités de dilution pour perfusion intraveineuse continue : La dosequotidienne totale d’aldesleukine reconstituée doit être diluée sinécessaire jusqu’à 500 ml avec une solution pour perfusion de glucose à50 mg/ml (5%) contenant 1 mg/ml (0,1%) d’albumine humaine, puis êtreperfusée pendant une période de 24 heures.

Ordre de mélange : l’albumine humaine doit être ajoutée et mélangée àla solution de glucose avant d’y ajouter l’aldesleukine reconstituée.L’al­bumine humaine est ajoutée pour éviter une perte d’activitébio­logique.

A usage unique. Toute solution non utilisée, le flacon et la seringueutilisée pour reconstituer la solution doivent être éliminés conformémentà la réglementation en vigueur en matière de maniement des déchetsbiologiques.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

CLINIGEN HEALTHCARE B.V.

SCHIPHOL BOULEVARD 359

WTC SCHIPHOL AIRPORT, D TOWER 11th FLOOR

1118BJ Schiphol

PAYS-BAS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 562 155 7 7: poudre en flacon (verre) muni d’un bouchon(caoutchouc) ; boîte de 1

· 34009 562 156 3 8: poudre en flacon (verre) muni d’un bouchon(caoutchouc) ; boîte de 10

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Réservé à l’usage hospitalier.

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