PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL BIOGARAN AIRMASTER 500 microgrammes/ 50 microgrammes/dose, poudre pour inhalation en récipient uni - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PROPIONATE DE FLUTICASONE/SAL­METEROL BIOGARAN AIRMASTER 500 microgrammes/50 microgrammes/dose, poudre pour inhalation en récipient unidose

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque inhalation délivre une dose (au niveau de l’embout buccal) de432 microgrammes de propionate de fluticasone et de 43 microgrammes desalmétérol (sous forme de xinafoate de salmétérol), ce qui correspond à unedose mesurée de 500 microgrammes de propionate de fluticasone et de50 microgrammes de salmétérol (sous forme de xinafoate de salmétérol).

Chaque dose délivrée contient environ 13 milligrammes de lactose(monohy­draté).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour inhalation en récipient unidose.

Dispositif en plastique moulé contenant un ruban en aluminium avec60 blisters, placés à intervalles réguliers. Chaque blister contient unedose mesurée d’une poudre pour inhalation blanche à blanc cassé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

PROPIONATE DE FLUTICASONE/SAL­METEROL BIOGARAN AIRMASTER est indiqué chezles adultes et les adolescents âgés de 12 ans et plus en traitement continude l’asthme, dans les situations où l’utilisation d’un produit combiné(broncho­dilatateur β2 agoniste de longue durée d’action et corticoïdeinhalé) est justifiée :

· chez des patients insuffisamment contrôlés par une corticothérapi­einhalée et la prise d’un bronchodilatateur β2 agoniste de courte duréed’action par voie inhalée « à la demande »

ou

· chez des patients contrôlés par l’administration d’unecorticot­hérapie inhalée associée à un traitement par β2 agoniste de longuedurée d’action par voie inhalée.

PROPIONATE DE FLUTICASONE/SAL­METEROL BIOGARAN AIRMASTER est indiqué entraitement symptomatique de la BPCO chez les patients dont le VEMS (mesuréavant administration d’un bronchodilatateur) est < 60 % de la valeurthéorique, et présentant des antécédents d’exacerbations répétées etdes symptômes significatifs malgré un traitement bronchodilata­teurcontinu.

4.2. Posologie et mode d'administration

Il conviendra d’informer le patient que pour observer un effet optimal dutraitement, PROPIONATE DE FLUTICASONE/SAL­METEROL BIOGARAN AIRMASTER doit êtreadministré quotidiennement même lorsque les symptômes sont améliorés.

Le médecin devra vérifier régulièrement que le dosage prescrit dePROPIONATE DE FLUTICASONE/SAL­METEROL BIOGARAN AIRMASTER est bien adapté àl’état clinique du patient. Il ne sera modifié que sur avis médical. Ilconvient de toujours rechercher la posologie minimale efficace. Lorsque lessymptômes sont contrôlés par la plus faible posologie recommandée en deuxprises par jour, l’administration d’un corticoïde inhalé seul sera alorsenvisagée.

Il pourra être également envisagé de réduire la posologie de PROPIONATEDE FLUTICASONE/ SALMETEROL BIOGARAN AIRMASTER à une prise par jour, si lemédecin estime nécessaire de maintenir un traitement par β2 mimétique delongue durée d’action pour le contrôle des symptômes. L’horaire de laprise de PROPIONATE DE FLUTICASONE/SAL­METEROL BIOGARAN AIRMASTER sera alorsfonction de la fréquence d’apparition des symptômes. Si la prédominance dessymptômes est nocturne, PROPIONATE DE FLUTICASONE/SAL­METEROL BIOGARANAIRMASTER sera administré le soir ; si elle est diurne, PROPIONATE DEFLUTICASONE/ SALMETEROL BIOGARAN AIRMASTER sera administré le matin.

Le dosage de PROPIONATE DE FLUTICASONE/SAL­METEROL BIOGARAN AIRMASTER quisera prescrit au patient devra correspondre à la dose de propionate defluticasone adaptée à la sévérité de son asthme. Si les dosages disponiblesde cette association fixe ne répondent pas aux nécessités pour ajuster lesposologies en fonction de l’état du patient, des β2 agonistes et/ou descorticoïdes devront être prescrits individuellement.

Doses recommandées :

Asthme

Adultes et adolescents de 12 ans et plus :

· Une inhalation de 500 microgrammes de propionate de fluticasone et50 microgrammes de salmétérol deux fois par jour.

PROPIONATE DE FLUTICASONE/SAL­METEROL BIOGARAN AIRMASTER peut êtreenvisagé en traitement d’initiation pendant une courte période d’essaichez des adultes et adolescents ayant un asthme persistant modéré (défini parl’existence d’une symptomatologie diurne, l’utilisation quotidienne d’unbronchodi­latateur de courte durée d’action en traitement symptomatique desecours et une obstruction bronchique modérée à sévère) et chez qui ilapparaît essentiel d’obtenir un contrôle rapide de l’asthme. Dans ces cas,la dose initiale recommandée est d'une inhalation de 100 microgrammes depropionate de fluticasone et de 50 microgrammes de salmétérol, deux fois parjour. Lorsque le contrôle de l’asthme est obtenu, le traitement doit êtreréévalué afin d’envisager la réduction du traitement à un corticoïdeinhalé seul. Il est important que les patients soient suivis régulièrementlors de la période de réduction du traitement.

Il n’a pas été établi de bénéfice évident par rapport à untraitement inhalé par propionate de fluticasone seul, lorsqu’un à deux descritères de sévérité évoqués ci-dessus ne sont pas présents. Dans lamajorité des cas, le traitement de première intention demeurel’admi­nistration de corticoïdes inhalés seuls.

PROPIONATE DE FLUTICASONE/SAL­METEROL BIOGARAN AIRMASTER n’est pasdestiné au traitement de première intention de l’asthme léger. Le dosage100 microgrammes/50 microgrammes de PROPIONATE DE FLUTICASONE/SAL­METEROLBIOGARAN AIRMASTER ne convient pas aux adultes et aux enfants présentant unasthme sévère ; la dose appropriée de corticoïdes inhalés devra êtreajustée individuellement avant d’instaurer un traitement par une associationfixe chez des patients présentant un asthme sévère.

Population pédiatrique

PROPIONATE DE FLUTICASONE/SAL­METEROL BIOGARAN AIRMASTER n’est pasrecommandé chez les enfants de moins de 12 ans. La sécurité etl’efficacité de PROPIONATE DE FLUTICASONE/SAL­METEROL BIOGARAN AIRMASTERchez les enfants âgés de moins de 12 ans n’ont pas été établies.

Adultes :

· Une inhalation de 500 microgrammes de propionate de fluticasone et50 microgrammes de salmétérol deux fois par jour.

Groupes particuliers de patients

Il n’y a pas lieu d’ajuster les doses chez les sujets âgés ouprésentant une insuffisance rénale.

Aucune donnée n’est disponible concernant l’utilisation de PROPIONATE DEFLUTICASONE/ SALMETEROL BIOGARAN AIRMASTER chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique.

Voie inhalée.

Utilisation de FLUTICASONE/SAL­METEROL BIOGARAN AIRMASTER

FLUTICASONE/SAL­METEROL BIOGARAN AIRMASTER doit être utilisé correctementpour permettre un traitement efficace. Il convient donc de recommander auxpatients de lire attentivement la notice et de se conformer au mode d’emploiqui y est détaillé. Le professionnel de santé prescripteur doit fournir aupatient les instructions adaptées pour une utilisation correcte de FLUTICASONE/SAL­METEROL BIOGARAN AIRMASTER, notamment s’il utilise le dispositifd’in­halation pour la première fois. Il s’agit de vérifier qu’il utilisecorrectement l’inhalateur.

L’utilisation de FLUTICASONE/SAL­METEROL BIOGARAN AIRMASTER consiste entrois étapes simples qui sont décrites ci-dessous :

1. Le dispositif doit être ouvert en appuyant sur le bouton de sécuritérouge et être amorcé en faisant glisser le couvercle de l’embout buccalmauve jusqu’à entendre un déclic.

2. Le patient doit d’abord expirer. L’embout buccal doit être placédans la bouche et les lèvres doivent être resserrées autour de lui. Il doitinspirer profondément par la bouche et aussi fort que cela est possible. Lepatient doit ensuite retirer l’inhalateur de sa bouche et retenir sarespiration pendant 10 secondes ou aussi longtemps qu’il le peut sans êtregêné(e).

3. Le patient doit ensuite expirer doucement et fermer le couvercle del’inhalateur jusqu’à entendre un déclic.

Le patient doit ensuite se rincer la bouche avec de l’eau puis recrachercette eau et/ou se brosser les dents.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

PROPIONATE DE FLUTICASONE/SAL­METEROL BIOGARAN AIRMASTER ne doit pas êtreutilisé pour traiter les symptômes aigus de l’asthme qui relèvent d’unbronchodi­latateur d’action rapide et de courte durée. Il convient d’avertirle patient de la nécessité d’avoir toujours son inhalateur à dispositionpour soulager une crise d’asthme aiguë.

Le traitement par PROPIONATE DE FLUTICASONE/SAL­METEROL BIOGARAN AIRMASTERne doit pas être initié pendant une exacerbation d’asthme ou au coursd’une période d’aggravation importante ou de dégradation aiguë del’asthme.

Des événements indésirables graves liés à l’asthme et desexacerbations peuvent survenir lors du traitement par PROPIONATE DEFLUTICASONE/SAL­METEROL BIOGARAN AIRMASTER. Il convient d’informer lespatients que si les symptômes de l’asthme persistent ou s’aggravent aucours du traitement par PROPIONATE DE FLUTICASONE/SAL­METEROL BIOGARANAIRMASTER, ils doivent poursuivre leur traitement mais prendre avis auprès deleur médecin.

Une augmentation de la consommation de médicaments bronchodilatateurs àaction rapide et de courte durée (dit « médicaments de secours ») ou unediminution de la réponse à ceux-ci est le signe d'une déstabilisation de lamaladie. Dans ce cas, le patient devra consulter son médecin.

Une détérioration plus ou moins rapide du contrôle des symptômes doitfaire craindre une évolution vers un asthme pouvant mettre en jeu le pronosticvital et, par conséquent, nécessite une consultation médicale urgente. Ilconviendra alors d'envisager une augmentation de la corticothérapie.

Dès que les symptômes de l’asthme sont contrôlés, une diminutionpro­gressive de la dose de PROPIONATE DE FLUTICASONE/SAL­METEROL BIOGARANAIRMASTER doit être envisagée. Il est important que les patients soient suivisrégulièrement lors de la période de réduction du traitement. La doseminimale efficace de PROPIONATE DE FLUTICASONE/SAL­METEROL BIOGARAN AIRMASTERdoit être utilisée (voir rubrique 4.2).

Le traitement par corticoïdes systémiques est habituellement indiqué chezles patients souffrant d’exacerbations de leur BPCO ; par conséquent, cespatients devront être incités à consulter un médecin si leurs symptômess’ag­gravent pendant leur traitement par PROPIONATE DE FLUTICASONE/SAL­METEROLBIOGARAN AIRMASTER.

Chez les patients asthmatiques, le traitement par PROPIONATE DEFLUTICASONE/SAL­METEROL BIOGARAN AIRMASTER ne devra pas être interrompubrus­quement en raison d'un risque d'exacerbation. Par ailleurs, il conviendra detoujours rechercher la posologie minimale efficace sous contrôle médical.

Chez les patients atteints de BPCO, l'arrêt du traitement peut aussis'accompagner d'une décompensation symptomatique et doit donc s'opérer souscontrôle médical.

Comme les autres corticoïdes destinés à être administrés par voieinhalée, PROPIONATE DE FLUTICASONE/SAL­METEROL BIOGARAN AIRMASTER doit êtreutilisé avec précaution chez les patients atteints de tuberculose pulmonaireactive ou quiescente, d’infections fongiques et virales ou d'autres infectionsdes voies respiratoires. Un traitement approprié doit être instaurérapidement, si nécessaire.

Rarement, PROPIONATE DE FLUTICASONE/SAL­METEROL BIOGARAN AIRMASTER peutentraîner des troubles du rythme cardiaque tels que tachycardiesu­praventricula­ire, extrasystoles et fibrillation auriculaire, ainsi qu’unebaisse modérée et transitoire de la kaliémie à des doses thérapeutique­sélevées. PROPIONATE DE FLUTICASONE/SAL­METEROL BIOGARAN AIRMASTER doit êtreutilisé avec prudence en cas de pathologies cardiovasculaires sévères ou detroubles du rythme cardiaque et chez les patients présentant un diabète, unehyperthyroïdie, une hypokaliémie non corrigée ou à risqued’hypoka­liémie.

Des augmentations de la glycémie ont été très rarement rapportées (voirrubrique 4.8). Ceci doit être pris en compte lors de la prescription à despatients présentant des antécédents de diabète.

Comme avec d’autres traitements inhalés, un bronchospasme paradoxal peutsurvenir, caractérisé par une augmentation des sifflements et un essoufflementsur­venant immédiatement après l’administration. Le bronchospasme paradoxaldoit être traité immédiatement avec un bronchodilatateur d’action rapide etde courte durée. Il convient alors de cesser immédiatement touteadministration de PROPIONATE DE FLUTICASONE/SAL­METEROL BIOGARAN AIRMASTER,d'évaluer l'état du patient et, au besoin, d’instaurer un traitementalter­natif.

Les effets indésirables pharmacologiques des traitements β2 agonistes, telsque tremblements, palpitations et céphalées ont été rapportés, mais cesmanifestations sont généralement transitoires et s'atténuent au cours d'untraitement régulier.

PROPIONATE DE FLUTICASONE/SAL­METEROL BIOGARAN AIRMASTER contient dulactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficittotal en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose(maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

La corticothérapie inhalée peut entraîner des effets systémiques, enparticulier lors de traitements à fortes doses au long cours. La survenue deces effets reste cependant moins probable qu'au cours d'une corticothérapi­eorale. Il peut être observé un syndrome de Cushing, un tableau cushingoïde,une inhibition de la fonction surrénalienne, une diminution de la densitéminérale osseuse, une cataracte et un glaucome et, plus rarement, divers effetspsycholo­giques ou comportementaux incluant hyperactivité psychomotrice,trou­bles du sommeil, anxiété, dépression ou agressivité (en particulier chezl’enfant) (voir la sous-rubrique Population pédiatrique ci-dessous pour plusd’informations sur les effets systémiques des corticoïdes inhalés chez lesenfants et les adolescents). En conséquence, le patient sera suivirégulièrement et la posologie minimale efficace assurant un contrôle efficacede l’asthme devra toujours être recherchée.

L’administration prolongée de doses élevées de corticoïdes par voieinhalée peut provoquer une inhibition de la fonction surrénalienne et uneinsuffisance surrénalienne aiguë. Des cas d’inhibition de la fonctionsurré­nalienne et d’insuffisance surrénalienne aiguë ont également ététrès rarement décrits avec des doses de propionate de fluticasone comprisesentre 500 et 1 000 microgrammes. Les crises d’insuffisance surrénalienneaiguë peuvent être déclenchées par un traumatisme, une interventionchi­rurgicale, une infection ou toute diminution rapide de la posologie. Letableau clinique est généralement atypique, pouvant comprendre anorexie,douleur abdominale, perte de poids, fatigue, céphalées, nausées,vomis­sements, hypotension, troubles de la conscience, hypoglycémie etconvulsions. En cas de stress ou lorsqu'une intervention chirurgicale estprévue, une corticothérapie de supplémentation par voie générale doit êtreenvisagée.

L'administration de propionate de fluticasone par voie inhalée favorise ladiminution du recours aux corticoïdes oraux pour traiter l'asthme, mais elle neprévient pas le risque d'apparition d'une insuffisance surrénalienne lors dusevrage des patients traités au long cours par une corticothérapie orale. Parconséquent, ces patients doivent être traités avec précaution et leurfonction cortico-surrénalienne doit être régulièrement surveillée. Cerisque existe également chez les patients ayant reçu de fortes doses decorticoïdes en urgence. Le risque de persistance d'une inhibition des fonctionssurré­naliennes doit rester présent à l'esprit dans les situations d'urgenceet/ou susceptibles de déclencher un état de stress. Une corticothérapi­esubstitutive adaptée devra être envisagée. L’ampleur de l’insuffisance­surrénalienne peut nécessiter l’avis d'un spécialiste avant desinterventions non urgentes.

Une augmentation de l’incidence des cas de pneumonie, ayant ou nonnécessité une hospitalisation, a été observée chez les patients présentantune BPCO et recevant une corticothérapie inhalée. Bien que cela ne soit pasformellement démontré dans toutes les études cliniques disponibles, ce risquesemble augmenter avec la dose de corticoïde administré.

Les données disponibles ne permettent pas de considérer que le niveau durisque de survenue de pneumonie varie en fonction du corticoïde inhaléutilisé.

Il convient de rester vigilant chez les patients présentant une BPCO, lessymptômes de pneumonie pouvant s'apparenter aux manifestations cliniques d'uneexacerbation de BPCO.

Le tabagisme, un âge avancé, un faible indice de masse corporelle (IMC)ainsi qu’une BPCO sévère constituent des facteurs de risques de survenued’une pneumonie.

Le ritonavir peut considérablement augmenter la concentration plasmatique depropionate de fluticasone. Par conséquent, il convient d’éviterd’admi­nistrer ces médicaments de façon concomitante, sauf si le bénéficeattendu pour le patient est supérieur au risque d’effets indésirablessys­témiques des corticoïdes. Le risque d’effets indésirables systémiquesest également accru lorsque le propionate de fluticasone est associé àd’autres inhibiteurs puissants du CYP3A (voir rubrique 4.5).

L’administration concomitante de kétoconazole par voie systémiqueaugmente de manière significative l’exposition systémique au salmétérol,pouvant entraîner une augmentation du risque de survenue d’effetssystémiques (par exemple, allongement de l’intervalle QTc et palpitations).Par conséquent, il convient d’éviter l’administration concomitante dekétoconazole ou d’autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 sauf si lesbénéfices attendus l’emportent sur le risque potentiel de survenued’effets indésirables systémiques du traitement par salmétérol (voirrubrique 4.5).

Des troubles visuels peuvent apparaître lors d'une corticothérapie par voiesystémique ou locale. En cas de vision floue ou d'apparition de tout autresymptôme visuel au cours d'une corticothérapie, un examen ophtalmologique estrequis à la recherche notamment d'une cataracte, d'un glaucome, ou d'unelésion plus rare telle qu'une choriorétinopathie séreuse centrale (CRSC),décrits avec l'administration de corticoïdes par voie systémique oulocale.

PROPIONATE DE FLUTICASONE/SAL­METEROL BIOGARAN AIRMASTER n’est pasrecommandé chez les enfants de moins de 12 ans (voir rubrique 4.2).

Les adolescents de moins de 16 ans recevant de fortes doses de propionate defluticasone (généralement ≥ 1 000 microgram­mes/jour) sontparticulière­ment à risque. Des effets systémiques peuvent survenir, enparticulier lors de traitements à fortes doses au long cours. Il peut êtreobservé un syndrome de Cushing, un tableau cushingoïde, une inhibition de lafonction surrénalienne, une insuffisance surrénalienne aiguë et un retard decroissance chez l'adolescent et, plus rarement, divers effets psychologiques oucomportementaux incluant hyperactivité psychomotrice, troubles du sommeil,anxiété, dépression ou agressivité. Il convient alors d’adresserl'a­dolescent à un pédiatre spécialisé en pneumologie.

La croissance des adolescents recevant une corticothérapie inhalée à longterme devra être régulièrement surveillée. La corticothérapie inhaléedevra être réduite à la plus faible dose assurant un contrôle efficace del’asthme.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les β-bloquants adrénergiques peuvent diminuer ou antagoniser l'effet dusalmétérol. Les β-bloquants, sélectifs ou non, doivent être évités chezles patients atteints d’asthme, sauf nécessité absolue. Une hypokaliémiepo­tentiellement grave peut survenir suite à un traitement par agoniste β2. Uneattention particulière est recommandée en cas d’asthme aigu sévère enraison du risque d’aggravation de cette hypokaliémie par l’administrati­ond’un traitement concomitant à base de dérivés de la xanthine, destéroïdes et de diurétiques.

L’administration concomitante d’autres β-adrénergiques peutpotentialiser les effets β2-mimétiques.

Dans les conditions normales d’emploi, les concentrations plasmatiques depropionate de fluticasone atteintes après administration par voie inhalée sontfaibles du fait d’un effet de premier passage présystémique important(hépatique et intestinal) et d’une forte clairance plasmatique par uneimportante métabolisation médiée par le cytochrome CYP3A4. Par conséquent,des interactions médicamenteuses cliniquement significatives médiées par lepropionate de fluticasone sont peu probables.

Une étude d’interaction chez des volontaires sains recevant du propionatede fluticasone par voie nasale a montré que le ritonavir (un inhibiteur trèspuissant du cytochrome CYP3A4) à la dose de 100 mg deux fois par jouraugmentait de plusieurs centaines de fois les concentrations plasmatiques depropionate de fluticasone, entraînant une diminution marquée desconcentrations en cortisol plasmatique.

Il n’y a pas de donnée documentant l’interaction avec le propionate defluticasone administré par voie inhalée, mais une augmentation importante desconcentrations plasmatiques de propionate de fluticasone est attendue. Des casde syndrome de Cushing et d’inhibition de la fonction surrénalienne ont étérapportés. Il convient donc d’éviter l’administration concomitante depropionate de fluticasone et de ritonavir, à moins que le bénéfice nel’emporte sur le risque accru d’effets systémiques de lacorticothérapie.

Une étude de faible effectif menée chez des volontaires sains a montré quele kétoconazole, inhibiteur un peu moins puissant du CYP3A4, augmentait de150 % l’exposition systémique d’une dose de propionate de fluticasone parvoie inhalée. La réduction du cortisol plasmatique était plus importante quecelle observée après l’administration de propionate de fluticasone seul. Uneaugmentation de l’exposition systémique et du risque d’effets indésirablessys­témiques est attendue en cas d’administration concomitante d’autresinhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, itraconazole et médicamentscon­tenant du cobicistat) et d’inhibiteurs modérés du CYP3A (par exemple,érythro­mycine). L'administration concomitante doit être évitée, sauf si lesbénéfices attendus sont supérieurs au risque accru d'effets secondairessys­témiques des corticoïdes. Dans ce cas, les patients doivent êtresurveillés en vue de détecter les éventuels effets secondaires systémiquesdes corticoïdes.

Inhibiteurs puissants du CYP3A4

L’administration concomitante de kétoconazole (400 mg par voie orale unefois par jour) et de salmétérol (50 microgrammes par voie inhalée deux foispar jour) chez 15 volontaires sains pendant 7 jours a entraîné uneaugmentation significative des concentrations plasmatiques de salmétérol(con­centration maximale [Cmax] augmentée d’un facteur 1,4 et aire sous lacourbe [ASC] augmentée d’un facteur 15).

Cette observation suggère donc une augmentation du risque de survenue deseffets systémiques du salmétérol, tels que allongement de l’intervalle QTcet palpitations, par rapport à l’administration de salmétérol ou dekétoconazole seuls (voir rubrique 4.4).

Il n’a pas été observé d’effet cliniquement significatif sur lapression artérielle, la fréquence cardiaque, la glycémie et la kaliémie.L’ad­ministration concomitante de kétoconazole n’a pas entraîné deprolongation de la demi-vie d’élimination du salmétérol ni son accumulationaprès administrations répétées.

Il convient d’éviter l’association de kétoconazole avec un traitementpar salmétérol sauf si les bénéfices attendus l’emportent sur le risquepotentiel de survenue d’effets systémiques du salmétérol. Un risqued’interaction du même ordre est attendu avec d’autres inhibiteurs puissantsdu CYP3A4 (par exemple, itraconazole, télithromycine, ritonavir).

Inhibiteurs modérés du CYP3A4

L’administration concomitante d’érythromycine (500 mg par voie oraletrois fois par jour) et de salmétérol (50 microgrammes par voie inhalée deuxfois par jour) chez 15 volontaires sains pendant 6 jours a entraîné unelégère augmentation, mais non statistiquement significative, desconcentrations plasmatiques du salmétérol (Cmax augmentée d’un facteur1,4 et ASC augmentée d’un facteur 1,2). Aucun effet indésirable grave n’aété associé à l’administration concomitante d’érythromycine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’existe pas de données chez l’Homme. Cependant, les études menéeschez l’animal n’ont montré aucun effet du propionate de fluticasone ou dusalmétérol sur la fertilité.

Une quantité importante de données obtenues chez la femme enceinte (plus de1 000 cas de grossesses documentées) ne rapportent pas de toxicitémalfor­mative ou fœto-néonale en relation avec le propionate de fluticasone etle salmétérol. Les études menées chez l’animal sur les fonctions dereproduction ont mis en évidence une toxicité des β2 mimétiques et desglucocorticoïdes (voir rubrique 5.3).

L’utilisation de PROPIONATE DE FLUTICASONE/SAL­METEROL BIOGARAN AIRMASTERau cours de la grossesse ne devra être envisagée que si le bénéfice attendupour la mère l’emporte sur tout risque éventuel pour le fœtus.

Chez la femme enceinte, il conviendra de toujours rechercher la dose minimaleefficace de propionate de fluticasone assurant un contrôle satisfaisant dessymptômes de l’asthme.

Le passage dans le lait maternel du propionate de fluticasone et dusalmétérol et de leurs métabolites n’est pas connu.

Des études ont mis en évidence que le propionate de fluticasone et lesalmétérol, et leurs métabolites sont excrétés dans le lait des ratesallaitantes.

Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons nourris au sein ne peut êtreexclu. La décision d’interruption de l'allaitement ou du traitement parPROPIONATE DE FLUTICASONE/SAL­METEROL BIOGARAN AIRMASTER sera établie enfonction du bénéfice attendu de l'allaitement maternel pour l'enfant face àcelui du traitement pour la femme qui allaite.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

PROPIONATE DE FLUTICASONE/SAL­METEROL BIOGARAN AIRMASTER n’a aucun effetou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et àutiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

PROPIONATE DE FLUTICASONE/SAL­METEROL BIOGARAN AIRMASTER contient dupropionate de fluticasone et du salmétérol dont les effets indésirables (typeet sévérité) associés à chacune de ces substances actives sont attendus.Aucun événement indésirable nouveau n’est observé aprèsl’adminis­tration concomitante des deux substances actives.

Les événements indésirables attribués à l’association propionate defluticasone/sal­métérol sont indiqués ci-dessous, classés par classe desystèmes d’organes et par fréquence. Les fréquences sont définies selon laconvention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, <1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, <1/1 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base desdonnées disponibles). Les fréquences ont été définies sur la base desessais cliniques. L’incidence correspondante dans le bras placebo n’a pasété prise en considération.

1 Rapportés fréquemment dans les groupes placebo.

2 Rapportés très fréquemment dans les groupes placebo.

3 Rapportés sur une période de 3 ans dans une étude sur la BPCO.

4 Voir rubrique 4.4.

5 Voir rubrique 5.1.

Des effets secondaires liés aux propriétés pharmacologiques β2mimétiques, tels que tremblements, palpitations et céphalées, ont étérapportés. Ils sont le plus souvent transitoires et diminuent avec la poursuitedu traitement.

Comme avec d’autres traitements inhalés, un bronchospasme paradoxal peutsurvenir, caractérisé par une augmentation des sifflements et un essoufflementsur­venant immédiatement après l’administration. Le bronchospasme paradoxaldoit être traité immédiatement avec un bronchodilatateur d’action rapide etde courte durée. Il convient alors de cesser toute administration de PROPIONATEDE FLUTICASONE/SAL­METEROL BIOGARAN AIRMASTER, d'évaluer l'état du patient etau besoin, d’instaurer un traitement alternatif.

Des effets indésirables associés au propionate de fluticasone comme uneraucité de la voix et une candidose (muguet) buccale et pharyngée et,rarement, œsophagienne, peuvent survenir chez certains patients. La raucité etl’incidence de la candidose peuvent être soulagées par le rinçage de labouche à l’eau et/ou le brossage des dents après utilisation du produit. Lescandidoses buccales et pharyngées symptomatiques peuvent être traitées pardes antifongiques locaux tout en poursuivant le traitement par PROPIONATE DEFLUTICASONE/SAL­METEROL BIOGARAN AIRMASTER.

Les effets systémiques tels que syndrome de Cushing, tableau cushingoïde,in­hibition de la fonction surrénalienne et ralentissement de la croissance chezl’enfant et chez l’adolescent, sont possibles (voir rubrique 4.4).Anxiété, troubles du sommeil et modifications du comportement, incluanthyperac­tivité et irritabilité, peuvent également survenir chez lesenfants.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Aucun surdosage n’a été décrit dans les essais cliniques menés avecPROPIONATE DE FLUTICASONE/SAL­METEROL BIOGARAN AIRMASTER. Néanmoins, desinformations relatives au surdosage avec chacune des substances actives sontdécrites ci-dessous :

Les signes et les symptômes d’un surdosage avec le salmétérol incluentsensations vertigineuses, augmentations de la pression artérielle systolique,trem­blements, céphalées et tachycardies. L’instauration d’unecorticot­hérapie de substitution adaptée doit être envisagée s’ils’avère nécessaire d’interrompre le traitement par PROPIONATE DEFLUTICASONE/SAL­METEROL BIOGARAN AIRMASTER en raison d’un surdosage du βagoniste contenu dans le médicament. Une hypokaliémie est également possible,ce qui peut nécessiter la surveillance des taux sériques de potassium etéventuellement une supplémentation en potassium.

Surdosage aigu : l’administration de propionate de fluticasone à des dosessupérieures à celles recommandées par voie inhalée peut entraîner uneinhibition temporaire de la fonction surrénalienne. Il n’y a pas lieud’adopter une mesure d’urgence car la fonction surrénalienne se rétabliten quelques jours, comme en témoignent les mesures du cortisol plasmatique.

Surdosage chronique en propionate de fluticasone inhalé : la fonctionsurré­nalienne doit être surveillée et un traitement à base de corticoïdesys­témique peut alors être nécessaire. Une fois stabilisé, le traitementdoit être poursuivi avec un corticoïde inhalé à la dose recommandée. Sereporter à la rubrique 4.4 : risque d’inhibition surrénalienne.

En cas de surdosage aigu ou chronique en propionate de fluticasone, letraitement par PROPIONATE DE FLUTICASONE/SAL­METEROL BIOGARAN AIRMASTER doitêtre poursuivi en ajustant la posologie aux doses suffisantes pour un contrôleoptimal des symptômes de l’asthme.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Adrénergiques en association avec descorticoïdes ou d’autres médicaments, à l’exclusion desanticholiner­giques, code ATC : R03AK06.

PROPIONATE DE FLUTICASONE/SAL­METEROL BIOGARAN AIRMASTER contient dupropionate de fluticasone et du salmétérol, qui ont des modes d'actiondifférents. Les mécanismes d'action respectifs de ces deux substances activessont présentés ci-après.

Salmétérol :

Le salmétérol est un agoniste sélectif de longue durée d'action(12 heures) des récepteurs β2 adrénergiques. Il possède une longue chaînelatérale qui le lie à l’exo-site du récepteur.

Le salmétérol produit une bronchodilatation qui persiste pendant au moins12 heures. Cette durée est supérieure à celle observée généralement avecles β2 mimétiques de courte durée d'action, administrés aux posologiesrecom­mandées.

Propionate de fluticasone :

Le propionate de fluticasone administré par voie inhalée aux dosesrecommandées exerce une activité glucocorticoïde entraînant un effetanti-inflammatoire local au niveau de la muqueuse bronchique. En conséquence,les symptômes et les exacerbations d'asthme sont diminués alors que les effetssystémiques sont limités comparativement à l'administration de corticoïdespar voie générale.

Efficacité clinique et tolérance

Les études décrites ci-dessous (GOAL, TORCH et SMART) ont été réaliséesavec cette même association à doses fixes de propionate de fluticasone et dexinafoate de salmétérol, mais avec un produit préalablement autorisé ; lesétudes décrites n’ont pas été réalisées avec la spécialité PROPIONATEDE FLUTICASONE/SAL­METEROL BIOGARAN AIRMASTER.

Etudes cliniques conduites avec le propionate de fluticasone/sal­météroldans l’asthme

Une étude de 12 mois (Gaining Optimal Asthma controL, GOAL) réalisée chez3 416 patients adultes et adolescents atteints d’asthme persistant, acomparé la tolérance et l’efficacité du propionate defluticasone/sal­métérol à une corticothérapie inhalée seule (propionate defluticasone) afin d’évaluer la possibilité d’atteindre les objectifs de laprise en charge de l’asthme. La posologie du traitement était augmentéetoutes les 12 semaines jusqu’à ce que le contrôle total** ait été obtenuou que la posologie la plus forte de l’étude ait été atteinte. GOAL amontré qu’il y avait plus de patients qui atteignaient le contrôle del’asthme lorsqu’ils étaient traités par propionate defluticasone/sal­métérol que lors d’un traitement par corticoïdes inhalés(CI) seuls, ce contrôle étant obtenu avec une moindre dose decorticoïdes.

Un bon contrôle* de l’asthme a été obtenu plus rapidement chez lespatients traités par propionate de fluticasone/sal­métérol que chez lespatients traités par un CI seul. Le temps nécessaire pour que 50 % des sujetsinclus dans l’étude atteignent leur première semaine de bon contrôle* aété de 16 jours pour les sujets traités par propionate defluticasone/sal­métérol et de 37 jours pour ceux traités par CI. Dans lesous-groupe des patients asthmatiques non traités préalablement par descorticoïdes inhalés, ce temps était respectivement de 16 jours (propionatede fluticasone/sal­métérol) et de 23 jours (CI).

Les résultats globaux de l’étude étaient les suivants :

* Bon contrôle de l’asthme : 2 jours par semaine maximum avec un scoredes symptômes supérieur à 1 (un score des symptômes de 1 est défini comme« présence de symptômes pendant une courte période pendant la journée»),uti­lisation d’un bronchodilatateur bêta-2 agoniste de courte duréed’action : 2 jours maximum par semaine et 4 fois maximum par semaine, valeurdu débit expiratoire de pointe mesuré le matin ≥ 80 % de la valeurthéorique, pas de réveil nocturne, ni exacerbation, ni effet indésirableen­traînant une modification de traitement.

** Contrôle total de l’asthme : pas de symptômes, pas d’utilisationd’un bronchodilatateur bêta-2 agoniste de courte durée d’action, valeurdu débit expiratoire de pointe mesuré le matin supérieure ou égale à 80 %de la valeur théorique, pas de réveil nocturne, ni exacerbation, ni effetindésirable entraînant une modification de traitement.

Les résultats de cette étude suggèrent que le propionate defluticasone/sal­métérol 100/50 microgrammes/dose, deux fois par jour, peutêtre envisagé en initiation d’un traitement de fond chez des patientsprésentant un asthme persistant modéré chez qui il apparaît essentield’obtenir un contrôle rapide de l’asthme (voir rubrique 4.2).

Une étude en double aveugle, randomisée en groupes parallèles, conduitechez 318 patients d’au moins 18 ans, atteints d’asthme persistant, aévalué la sécurité et la tolérance de l’administration de deuxinhalations deux fois par jour (double dose) de propionate defluticasone/sal­métérol pendant deux semaines. Cette étude a montré que ledoublement de la dose de propionate de fluticasone/sal­métérol (quel que soitle dosage), sur une durée allant jusqu’à 14 jours, entraîne, par rapportà l’administration d’une inhalation deux fois par jour, une légèreaugmentation des événements indésirables liés à l’activitébêta-mimétique (tremblements : 1 patient [1 %] vs 0, palpitations : 6 [3 %]vs 1 [< 1 %], crampes musculaires : 6 [3 %] vs 1 [< 1 %]) et uneincidence similaire des événements indésirables liés au corticoïde inhalé(candidose orale : 6 [6 %] vs 16 [8 %], raucité de la voix : 2 [2 %] vs 4[2 %]).

La faible augmentation des effets indésirables liés à l’activitébêta-mimétique doit être prise en considération s’il est envisagé dedoubler la dose prescrite de propionate de fluticasone/sal­métérol chez despatients adultes qui nécessiteraient une augmentation de la corticothérapi­einhalée pendant une courte période (jusqu’à 14 jours).

Etudes cliniques menées avec le propionate de fluticasone/sal­météroldans la BPCO

TORCH est une étude qui avait pour objectif la comparaison du taux demortalité globale sur 3 ans du traitement par propionate defluticasone/sal­métérol 500/50 microgrammes/dose deux fois par jour, parsalmétérol 50 microgrammes/do­se 2 fois par jour, par propionate defluticasone (PF) 500 microgram­mes/dose deux fois par jour ou par placebo chezdes patients atteints de BPCO. Les patients atteints de BPCO présentant, àl’inclusion, un VEMS (pré-bronchodilatateur) < 60 % de la valeurthéorique ont été randomisés pour recevoir les traitements médicamenteux endouble aveugle. Pendant l’étude, les patients pouvaient utiliser leurtraitement habituel de la BPCO à l’exception des autres corticoïdesinhalés, des bronchodilatateurs de longue durée d’action et des corticoïdespar voie systémique au long cours. La survie à 3 ans a été déterminéepour l’ensemble des patients, y compris ceux ayant arrêté le traitement encours d’étude. Le critère d’évaluation principal était la réduction dela mortalité globale à 3 ans avec le propionate de fluticasone/sal­métérolpar rapport au placebo.

Il a été observé une tendance à une amélioration de la survie à 3 ansavec le propionate de fluticasone/sal­métérol par rapport au placebo mais leseuil de significativité statistique (p ≤ 0,05) n’a pas été atteint.

Le pourcentage de patients décédés d’une cause liée à leur BPCO durantles 3 ans était de 6,0 % pour le placebo ; de 6,1 % pour le salmétérol ;de 6,9 % pour le PF et de 4,7 % pour le propionate defluticasone/sal­métérol.

Le taux annuel moyen d’exacerbations modérées à sévères étaitsignifica­tivement diminué dans le groupe des sujets traités par propionate defluticasone (PF)/salmétérol comparé aux groupes des sujets traités parsalmétérol, par PF et ceux recevant le placebo (taux moyen dans le groupepropionate de fluticasone/sal­métérol : 0,85 par rapport à 0,97 dans legroupe salmétérol ; 0,93 dans le groupe PF et 1,13 dans le groupe placebo).La réduction des taux observés d’exacerbations modérées à sévèresétait de 25 % (IC à 95 % [19 à 31 %], p < 0,001) par rapport auplacebo, de 12 % par rapport au salmétérol (IC à 95 % [5 à 19 %], p =0,002) et de 9 % par rapport au PF (IC à 95 % [1 à 16 %], p = 0,024). Letaux d’exacerbations avec le salmétérol et le PF était significative­mentdiminué par rapport au placebo, respectivement de 15 % (IC à 95 % [7 à22 %], p < 0,001) et de 18 % (IC à 95 % [11 % à 24 %], p <0,001).

La qualité de vie liée à la santé, mesurée à l’aide du Questionnaire­Respiratoire de l’Hôpital St George (SGRQ), a été améliorée dans chacundes groupes des traitements actifs comparativement au placebo. Dans le groupe depatients traités par propionate de fluticasone/sal­métérol,l’amé­lioration moyenne sur 3 ans était de –3,1 unités (IC à 95 %[-4,1 à –2,1], p < 0,001) par rapport au placebo, de –2,2 unités (p< 0,001) par rapport au salmétérol et de –1,2 unité par rapport à PF(p = 0,017). Une diminution de 4 unités est considérée comme cliniquementper­tinente.

La probabilité estimée dans l’étude sur 3 ans, de la survenue d’unepneumonie rapportée en tant qu’événement indésirable était de 12,3 %pour le placebo ; de 13,3 % pour le salmétérol ; de 18,3 % pour le PF et de19,6 % pour le propionate de fluticasone/sal­métérol (rapport de risque pourle propionate de fluticasone/sal­métérol vs placebo : 1,64 (IC à 95 %[1,33 à 2,01], p < 0,001). Il n’a pas été mis en évidenced’augmen­tation de la mortalité en relation avec la survenue de pneumonies. Lenombre de cas où la cause principale du décès a été attribuée à lasurvenue d’une pneumonie était de 7 pour le placebo, de 9 pour lesalmétérol, de 13 pour le PF et de 8 pour le propionate defluticasone/sal­métérol. Aucune différence significative n’a été mise enévidence concernant le pourcentage d’apparition de fracture osseuse (placebo: 5,1 % ; salmétérol : 5,1 % ; PF : 5,4 % et propionate defluticasone/sal­métérol : 6,3 % — Rapport de risque pour le propionate defluticasone/sal­métérol vs placebo : 1,22 (IC à 95 % [0,87 à 1,72], p =0,248).

Les études cliniques contrôlées contre placebo, d'une durée de 6 ou12 mois, ont montré qu'une prise régulière de propionate defluticasone/sal­métérol 500 microgrammes/50 microgrammes/dose améliore lafonction respiratoire et réduit la dyspnée et la consommation des médicamentsdestinés au traitement des symptômes aigus.

Les études SCO40043 et SCO100250 conduites selon un protocole identique,étaient des études randomisées, en groupes parallèles comparant en doubleaveugle, les effets du propionate de fluticasone/sal­métérol250 microgrammes/50 microgrammes/dose deux fois par jour (dose n’ayant pasété approuvée pour le traitement de la BPCO dans l’Union Européenne) àceux de 50 microgrammes deux fois par jour de salmétérol sur le taux annueld’exacer­bations modérées/sévères chez des patients atteints de BPCOprésentant un VEMS inférieur à 50 % de la valeur prédite et desantécédents d’exacerbations. Les exacerbations modérées/sévères étaientdéfinies comme une aggravation des symptômes nécessitant une corticothérapi­eorale et/ou une antibiothérapie ou une hospitalisation.

Les sujets en état clinique stable après une période de 4 semaines(période de « run-in ») de traitement standard, en ouvert, parl’association PF/salmétérol 250/50, étaient randomisés selon un rapport de1/1 pour recevoir, en aveugle, pendant 52 semaines, le PF/salmétérol 250/50(n total en ITT = 776) ou le salmétérol (n total en ITT = 778). Lestraitements antérieurs de la BPCO, à l’exception des bronchodilatateurs decourte durée d’action étaient interrompus avant la période de run-inpréalable à la randomisation. L’utilisation concomitante desbronchodila­tateurs de longue durée d’action par voie inhalée (β2mimétiques et anticholinergi­ques), des associations de bromured’ipra­tropium/salbu­tamol, des β2 mimétiques oraux et des préparations àbase de théophylline n’était pas autorisée pendant la période detraitement. Les corticoïdes oraux et les antibiotiques étaient autorisés pourle traitement des exacerbations de BPCO, selon des modalités d’utilisation­spécifiques. Pendant les études, les patients utilisaient le salbutamol entraitement bronchodilatateur pris « à la demande ».

Les résultats de ces deux études ont montré un taux annueld’exacer­bations modérées/sévères de BPCO significativement plus bas dansle groupe traité par propionate de fluticasone/sal­métérol 250/50 parrapport au groupe recevant le traitement par salmétérol (étude SCO40043 :respectivement 1,06 et 1,53 exacerbation par sujet et par an ; rapport : 0,70; IC à 95 % : 0,58 à 0,83 ; p < 0,001 et étude SCO100250 :respectivement 1,10 et 1,59 exacerbation par sujet et par an ; rapport : 0,70; IC à 95 % : 0,58 à 0,83 ; p < 0,001). Les résultats sur les critèresd’effi­cacité secondaires (délai avant la survenue de la premièreexacer­bation modérée/sévère, taux annuel d’exacerbations nécessitant unecorticothérapie orale et VEMS matinal avant la prise) étaientsignifi­cativement en faveur du propionate de fluticasone/sal­métérol 250/50microgrammes deux fois par jour par rapport au salmétérol. Les événementsindé­sirables étaient similaires, à l’exception d’une incidence plusélevée des cas de pneumonie et des effets secondaires locaux bien connus(candidose et dysphonie) dans le groupe propionate de fluticasone/sal­métérol250/50 microgrammes deux fois par jour par rapport au salmétérol. Desévénements associés à une pneumonie ont été signalés par 55 (7 %) sujetsdans le groupe propionate de fluticasone/sal­métérol 250/50 microgrammes deuxfois par jour et par 25 sujets (3 %) dans le groupe salmétérol.L’in­cidence accrue de cas de pneumonie signalés avec le propionate defluticasone/sal­métérol 250/50 microgrammes deux fois par jour semble êtredu même ordre de grandeur que celle observée suite au traitement parpropionate de fluticasone/sal­métérol 500/50 microgrammes deux fois par jourdans l’étude TORCH.

Essai multicentrique dans l’asthme avec le salmétérol (« SalmeterolMulti-Center Asthma Research Trial, SMART »)

L’étude SMART (Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial) était uneétude de 28 semaines réalisée aux Etats-Unis chez des patients adultes etadolescents afin d’évaluer la sécurité du salmétérol par rapport auplacebo ajouté au traitement habituel. Bien qu’aucune différencesig­nificative n’ait été observée pour le critère d’évaluationprin­cipal, critère combiné associant le nombre de décès liés à une causerespiratoire et le nombre de détresses respiratoires mettant en jeu lepronostic vital, l’étude a montré une augmentation significative du nombrede décès liés à l’asthme chez les patients recevant du salmétérol(13 décès chez les 13 176 patients traités par salmétérol par rapport à3 décès chez les 13 179 patients recevant le placebo). L’étuden’était pas conçue pour évaluer l’impact des corticoïdes inhalésadministrés en parallèle ; à l’inclusion, l’utilisation de CI n’a étérapportée que chez 47 % des patients.

Sécurité et efficacité de l’association PF/salmétérol versus PF enmonothérapie dans l’asthme

Deux études multicentriques de 26 semaines ont été réalisées afin decomparer la sécurité et l’efficacité de l’association PF/salmétérolversus PF en monothérapie : l’une chez des patients adultes et adolescents(étude AUSTRI) et l’autre chez des patients pédiatriques âgés de 4 à11 ans (étude VESTRI). Pour les deux études, les patients inclusprésentaient un asthme persistant modéré à sévère, associé à desantécédents d’hospitalisations liées à l’asthme ou à des épisodesd’exa­cerbation au cours de l’année précédente. L’objectif principal dechaque étude consistait à déterminer si l’ajout de LABA au traitement parCI (PF/salmétérol) était non-inférieur au CI (PF) administré seul en termesde risque d’événements indésirables graves liés à l’asthme(hospi­talisation due à l’asthme, intubation endotrachéale et décès).L’objectif d’efficacité secondaire de ces études consistait à évaluer sil’association CI/LABA (PF/salmétérol) était supérieure au traitement parCI seuls (PF) en termes d’exacerbation sévère de l’asthme (définie commeune détérioration de l’asthme nécessitant l’utilisation de corticoïdespar voie systémique pendant au moins 3 jours ou bien une hospitalisation ouune consultation dans un service d’urgences pour un asthme qui requiertl’uti­lisation de corticoïdes par voie systémique).

Un total de respectivement 11 679 et 6 208 patients ont été randomisésafin de recevoir le traitement défini dans le cadre des études AUSTRI etVESTRI. En ce qui concerne le critère principal d’évaluation, unenon-infériorité a été démontrée dans les deux études (voir tableauci-dessous).

a L’obtention d’une estimation supérieure de l’IC à 95 % du risquerelatif inférieure à 2,0 a permis de conclure à une non-infériorité.

b L’obtention d’une estimation supérieure de l’IC à 95 % du risquerelatif inférieure à 2,675 a permis de conclure à une non-infériorité.

Pour le critère d’évaluation secondaire, une réduction du délai desurvenue de la première exacerbation de l’asthme avec l’association­PF/salmétérol par rapport au PF seul a été observée dans les deux études,cependant cette réduction n’a été statistiquement significative que dansl’étude AUSTRI.

PROPIONATE DE FLUTICASONE/SAL­METEROL BIOGARAN AIRMASTER n’est pasindiqué chez les enfants de moins de 12 ans (voir rubrique 4.2). Les étudesdécrites ci-dessous se rapportent à une dose plus faible du produit combinéà doses fixes et ont été réalisées avec un produit préalablement autorisé; les études décrites n’ont pas été réalisées avec PROPIONATE DEFLUTICASONE/SAL­METEROL BIOGARAN AIRMASTER.

Dans l'étude SAM101667, conduite chez 158 enfants âgés de 6 à 16 ansprésentant un asthme symptomatique, l’association propionateflu­ticasone/salmé­térol était aussi efficace qu’une double dose depropionate de fluticasone sur le contrôle des symptômes et sur la fonctionpulmonaire. Cette étude n'était pas conçue pour l’étude de l'effet sur lesexacerbations.

Dans une étude de 12 semaines conduite chez des enfants âgés de 4 à11 ans [n = 257] traités par l’association propionate defluticasone/sal­métérol 100/50 microgrammes 2 fois par jour ou parsalmétérol 50 microgrammes et propionate de fluticasone 100 microgrammes2 fois par jour, une augmentation moyenne de 14 % du débit expiratoire depointe (DEP ou Peak expiratory flow rate) ainsi qu’une amélioration desscores de sévérité des symptômes et une diminution de la consommation detraitement dit « de secours » (salbutamol) ont été observées dans les2 groupes comparés. Aucune différence n’a été observée entre les deuxgroupes de traitement. De même, aucune différence n’a été démontréeentre les 2 groupes de traitement en termes de tolérance.

Une étude de 12 semaines, randomisée, en 2 groupes parallèles, dontl’objectif principal était d’évaluer la tolérance, a été menée chezdes enfants âgés de 4 à 11 ans [n = 203] présentant un asthme persistantet qui restaient symptomatiques malgré un traitement par corticoïde inhalé.Les enfants ont reçu soit l’association propionate defluticasone/sal­métérol (100/50 microgrammes) soit du propionate defluticasone (100 microgrammes) seul, à raison de deux prises par jour. Deuxenfants du groupe propionate de fluticasone/sal­métérol et 5 enfants dugroupe propionate de fluticasone seul ont interrompu l’étude en raison del'aggravation de leur asthme. Après 12 semaines, aucun des enfants des deuxgroupes de traitement n’avait de taux anormaux d’excrétion du cortisolurinaire sur 24 heures. Il n'y avait pas de différence de profil de toléranceentre les deux groupes de traitement.

Médicaments anti-asthmatiques contenant du propionate de fluticasoneutilisés pendant la grossesse

Une étude de cohorte épidémiologique rétrospective observationnelle aété réalisée sur la base de dossiers médicaux électroniques émanant duRoyaume-Uni afin d’évaluer le risque de MCM (malformations congénitalesma­jeures) suite à l’exposition au PF inhalé seul et à l’association­PF/salmétérol comparativement à un traitement par CI ne contenant pas de PF,pendant le premier trimestre de la grossesse. Aucun comparateur par placebon’a été inclus dans cette étude.

Au sein de la cohorte « asthme » de 5 362 grossesses exposées aux CI aucours du premier trimestre, 131 MCM diagnostiquées ont été identifiées ;1 612 (30 %) grossesses ont été exposées au PF ou à l’association­PF/salmétérol, parmi lesquelles 42 MCM diagnostiquées ont étéidentifiées. Les « odds ratio » ajustés pour les MCM diagnostiquées en unan étaient de 1,1 (IC à 95 % ; 0,5 – 2,3) pour les femmes présentant unasthme modéré et exposées au PF par rapport à un traitement par CI sans PFet de 1,2 (IC à 95 % ; 0,7 – 2,0) pour les femmes présentant un asthmeimportant à sévère. Aucune différence dans le risque de MCM n’a étéidentifiée suite à l’exposition au PF en monothérapie pendant le premiertrimestre de la grossesse par rapport à l’association PF/salmétérol. Lesrisques absolus de MCM, quel que soit le degré de sévérité de l’asthme, sesituaient entre 2,0 et 2,9 pour 100 grossesses exposées au PF, ce qui estcomparable aux résultats d’une étude portant sur 15 840 grossesses nonexposées à un traitement de l’asthme d’après la « General PracticeResearch Database » (2,8 MCM pour 100 grossesses).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La pharmacocinétique de chaque composant peut être considéréesépa­rément.

Salmétérol

Le salmétérol agissant localement au niveau pulmonaire, les tauxplasmatiques ne sont pas corrélés aux effets thérapeutiques. De plus, peu dedonnées sont disponibles sur la pharmacocinétique du salmétérol, aprèsadministration par voie inhalée, car les concentrations plasmatiques observéesaux doses thérapeutiques sont faibles (au maximum 200 picogrammes/mL), etdifficilement mesurables.

Propionate de fluticasone

La biodisponibilité absolue après administration d’une dose unique depropionate de fluticasone inhalé chez les volontaires sains varieapproxima­tivement de 5 à 11 % de la dose nominale selon le dispositifd’in­halation utilisé.

Une moindre exposition systémique au propionate de fluticasone a étéobservée chez les patients asthmatiques ou atteints de BPCO.

L’absorption est essentiellement pulmonaire. Elle est rapide dans unpremier temps puis se poursuit plus lentement. Le reste de la dose peut êtredégluti mais ne contribue qu’en faible partie à l’exposition systémiquedu fait d’une faible solubilité aqueuse et d’un important métabolisme depremier passage. La biodisponibilité orale est ainsi inférieure à 1 %.L’exposition systémique augmente de façon linéaire avec l’augmentation dela dose inhalée.

L’élimination du propionate de fluticasone se caractérise par une forteclairance plasmatique (1 150 mL/min), un important volume de distribution àl’état d’équilibre (environ 300 L) et une demi-vie terminale d’environ8 heures. La liaison aux protéines plasmatiques est de 91 %.

Le propionate de fluticasone est éliminé très rapidement de la circulationsys­témique. Le produit est essentiellement métabolisé en un dérivé acidecarboxylique inactif, par l’isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450. D’autresmétabolites non identifiés sont également retrouvés dans les fèces.

La clairance rénale du propionate de fluticasone est négligeable. Moins de5 % de la dose est excrétée dans les urines, principalement sous forme demétabolites. La majorité de la dose est éliminée dans les fèces, sous formede métabolites et sous forme inchangée.

Population pédiatrique

PROPIONATE DE FLUTICASONE/SAL­METEROL BIOGARAN AIRMASTER n’est pasindiqué chez les enfants de moins de 12 ans. Les études décrites ci-dessousse rapportent à une dose plus faible du produit combiné à doses fixes et ontété réalisées avec un produit préalablement autorisé ; les étudesdécrites n’ont pas été réalisées avec PROPIONATE DEFLUTICASONE/SAL­METEROL BIOGARAN AIRMASTER.

Dans une analyse pharmacocinétique de population regroupant les données de9 études cliniques contrôlées, conduites avec différents dispositifsd’in­halation (inhalateur à poudre sèche, inhalateur doseur) et incluant350 patients atteints d'asthme âgés de 4 à 77 ans (dont 174 patientsâgés de 4 à 11 ans), l'exposition systémique au propionate de fluticasoneaprès traitement par fluticasone/ salmétérol 100/50 était plus élevée parrapport à l’inhalateur à poudre sèche de propionate defluticasone 100.

Rapport de la moyenne géométrique [IC à 90 %] pour l’inhalateur àpoudre sèche de propionate de fluticasone/sal­métérol par rapport aupropionate de fluticasone. Comparaison dans la population enfant par rapport àla population adulte/adolescent.

L'effet de 21 jours de traitement par inhalateur defluticasone/sal­métérol 50/25 microgrammes (2 inhalations deux fois par jouravec ou sans chambre d’inhalation) ou par inhalateur à poudre sèche defluticasone/sal­métérol 100/50 microgrammes (1 inhalation deux fois parjour) a été évalué chez 31 enfants âgés de 4 à 11 ans présentant unasthme léger. L’exposition systémique au salmétérol était similaire pourl’inhalateur de fluticasone/sal­métérol (126 picogram­mes/h/mL [IC à95 % : 70 ; 225]), l’inhalateur sans chambre d’inhalation defluticasone/sal­métérol (103 picogram­mes/h/mL [IC à 95 % : 54 ; 200]) etl’inhalateur à poudre sèche de fluticasone/sal­métérol(110 pi­cogrammes/h/mL [IC à 95 % : 55 ; 219]). L'exposition systémique aupropionate de fluticasone était similaire pour l’inhalateur sans chambred’inhalation de fluticasone/sal­métérol (107 picogrammes /h/mL [IC à95 % : 45,7 ; 252,2]) et pour l’inhalateur à poudre sèche defluticasone/sal­métérol (138 picogram­mes/h/mL [IC à 95 % : 69,3 ;273,2]) mais plus faible pour l’inhalateur de fluticasone/sal­métérol(24 pi­cogrammes/h/mL [IC à 95 % : 9,6 ; 60,2]).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les effets observés dans les études menées chez l’animal sont en rapportavec des effets pharmacologiques exacerbés du propionate de fluticasone et dusalmétérol administrés séparément lors de l’utilisation chezl’Homme.

Au cours des études de reproduction menées chez l’animal, desmalformations ont été observées après administration de glucocorticoïdes(fen­tes palatines, malformations osseuses). Cependant, ces résultatsexpé­rimentaux observés chez l’animal, ne semblent pas prédictifs d’uneffet malformatif chez l’Homme, aux doses recommandées. Les études menéeschez l’animal avec le salmétérol ont montré une toxicité embryofœtalese­ulement après exposition à de fortes doses. Après administration­concomitante des deux substances actives, il a été observé chez des ratsrecevant des doses de glucocorticoïdes connues pour induire des anomalies, uneaugmentation de la fréquence d’apparition de transposition de l’artèreombilicale et d’ossifications incomplètes au niveau de l’occipital. Ni lepropionate de fluticasone ni le xinafoate de salmétérol n’ont montréd’effet potentiel en termes de toxicité génétique.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté (contenant des protéines de lait).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

A conserver dans l’emballage d'origine, à l’abri de l’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

La poudre pour inhalation est contenue dans des blisters formés dans unruban d’aluminium/OPA/PVC recouvert d’une feuille en film PETP/papier/PVCdé­collable. Ce ruban est contenu dans un dispositif en plastique moulé blancavec le couvercle de l’embout buccal coulissant mauve, avec un bouton desécurité rouge.

L’inhalateur est conditionné dans un sachet en aluminium laminé à troiscouches composé d’un film depolyester/AD­H/aluminium/AD­H/polyéthylène.

Les dispositifs en plastique se présentent dans des boîtes en cartoncontenant :

1 × 60 doses de PROPIONATE DE FLUTICASONE/SAL­METEROL BIOGARANAIRMASTER

ou 2 × 60 doses de PROPIONATE DE FLUTICASONE/SAL­METEROL BIOGARANAIRMASTER

ou 3 × 60 doses de PROPIONATE DE FLUTICASONE/SAL­METEROL BIOGARANAIRMASTER

ou 10 × 60 doses de PROPIONATE DE FLUTICASONE/SAL­METEROL BIOGARANAIRMASTER

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

FLUTICASONE/SAL­METEROL BIOGARAN AIRMASTER délivre une poudre qui estinhalée dans les poumons. Un indicateur de dose sur FLUTICASONE/SAL­METEROLBIOGARAN AIRMASTER indique le nombre de doses restantes. Pour des informationsdé­taillées concernant l’utilisation, consulter la notice patient.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BIOGARAN

15 BOULEVARD CHARLES DE GAULLE

92700 COLOMBES

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 302 310 5 0 : Dispositif en plastique contenant 60 récipientsu­nidoses (aluminium/OPA/ PVC). Boîte de 1 × 60 doses.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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