PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL MYLAN 500 microgrammes/50 microgrammes/dose, poudre pour inhalation en récipient unidose - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PROPIONATE DE FLUTICASONE/SAL­METEROL MYLAN 500 microgram­mes/50microgram­mes/dose, poudre pour inhalation en récipient unidose

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque inhalation délivre une dose (au niveau de l'embout buccal) de460 microgrammes de propionate de fluticasone et de 47 microgrammes desalmétérol (sous forme de xinafoate de salmétérol) ; ce qui correspond àune dose contenue dans chaque récipient unidose de 500 microgrammes depropionate de fluticasone et de 50 microgrammes de salmétérol (sous forme dexinafoate de salmétérol).

Excipient à effet notoire :

Chaque dose délivrée contient jusqu’à 12,9 mg de lactose(monohy­draté).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour inhalation en récipient unidose.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

PROPIONATE DE FLUTICASONE/SAL­METEROL MYLAN est indiqué en traitementcontinu de l’asthme, dans les situations où l’administration par voieinhalée d’un médicament associant un corticoïde et un bronchodilatateur β2agoniste de longue durée d’action est justifiée :

· chez des patients insuffisamment contrôlés par une corticothérapi­einhalée et la prise d’un bronchodilatateur β2 agoniste de courte duréed’action par voie inhalée “à la demande”

ou

· chez des patients contrôlés par l’administration d’unecorticot­hérapie inhalée associée à un traitement continu par β2 agoniste delongue durée d’action par voie inhalée.

Remarque : le dosage PROPIONATE DE FLUTICASONE/SAL­METEROL MYLAN100 microgrammes/50 microgrammes/dose, poudre pour inhalation en récipientunidose n’est pas adapté au traitement de l’asthme sévère de l’adulteet de l’enfant.

PROPIONATE DE FLUTICASONE/SAL­METEROL MYLAN est indiqué en traitementsym­ptomatique de la BPCO chez les patients dont le VEMS (mesuré avantadministration d’un bronchodilatateur) est inférieur à 60 % de la valeurthéorique, et présentant des antécédents d’exacerbations répétées etdes symptômes significatifs malgré un traitement bronchodilata­teurcontinu.

4.2. Posologie et mode d'administration

Voie inhalée.

Il conviendra d’informer le patient que pour observer un effet optimal dutraitement, PROPIONATE DE FLUTICASONE/SAL­METEROL MYLAN doit être administréquo­tidiennement même lorsque les symptômes sont améliorés.

Le médecin devra vérifier régulièrement que le dosage prescrit dePROPIONATE DE FLUTICASONE/SAL­METEROL MYLAN est bien adapté à l’étatclinique du patient. Il ne sera modifié que sur avis médical. Il convient detoujours rechercher la posologie minimale efficace. Lorsque les symptômes sontcontrôlés par la plus faible posologie recommandée en deux prises par jour,l’adminis­tration d’un corticoïde inhalé seul sera alors envisagée. Ilpourra être également envisagé de réduire la posologie de PROPIONATE DEFLUTICASONE/SAL­METEROL MYLAN à une prise par jour, si le médecin estimenécessaire de maintenir un traitement par β2 mimétique de longue duréed’action pour le contrôle des symptômes. L’horaire de la prise dePROPIONATE DE FLUTICASONE/SAL­METEROL MYLAN sera alors fonction de lafréquence d’apparition des symptômes. Si la prédominance des symptômes estnocturne, PROPIONATE DE FLUTICASONE/SAL­METEROL MYLAN sera administré le soir; si elle est diurne, PROPIONATE DE FLUTICASONE/SAL­METEROL MYLAN seraadministré le matin.

Le dosage de PROPIONATE DE FLUTICASONE/SAL­METEROL MYLAN qui sera prescritau patient devra correspondre à la dose de propionate de fluticasone adaptéeà la sévérité de son asthme. Si les dosages disponibles de cette associationfixe ne répondent pas aux nécessités pour ajuster les posologies en fonctionde l’état du patient, β2 agonistes et/ou corticoïdes devront êtreprescrits individuellement.

Posologie préconisée :

Asthme

Adultes et adolescents de 12 ans et plus :

· une inhalation de 100 microgrammes de propionate de fluticasone et50 microgrammes de salmétérol 2 fois par jour

ou

· une inhalation de 250 microgrammes de propionate de fluticasone et50 microgrammes de salmétérol 2 fois par jour

ou

· une inhalation de 500 microgrammes de propionate de fluticasone et50 microgrammes de salmétérol 2 fois par jour

PROPIONATE DE FLUTICASONE/SAL­METEROL MYLAN peut être envisagé entraitement d’initiation pendant une courte période d’essai chez des adulteset adolescents ayant un asthme persistant modéré (défini par l’existenced’une symptomatologie diurne, l’utilisation quotidienne d’unbronchodi­latateur de courte durée d’action en traitement symptomatique desecours et une obstruction bronchique modérée à sévère) et chez qui ilapparaît essentiel d’obtenir un contrôle rapide de l’asthme. Dans ces cas,la dose initiale recommandée est de 1 inhalation de 50 microgrammes desalmétérol et 100 microgrammes de propionate de fluticasone, deux fois parjour. Lorsque le contrôle de l’asthme est obtenu, le traitement doit êtreréévalué afin d’envisager la réduction du traitement à un corticoïdeinhalé seul. Il est important que les patients soient suivis régulièrementlors de la période de réduction du traitement.

Il n’a pas été établi de bénéfice de PROPIONATE DEFLUTICASONE/SAL­METEROL MYLAN utilisé en traitement d’initiation par rapportà un traitement inhalé par propionate de fluticasone seul, lorsque 1 à2 des critères de sévérité évoqués ci-dessus ne sont pas présents. Dansla majorité des cas, le traitement de première intention demeurel’admi­nistration de corticoïdes inhalés seuls. PROPIONATE DEFLUTICASONE/SAL­METEROL MYLAN n’est pas destiné au traitement de premièreintention de l’asthme léger.

Le dosage PROPIONATE DE FLUTICASONE/SAL­METEROL MYLAN 100 microgram­mes/50microgram­mes/dose ne convient pas aux adultes ou aux enfants présentant unasthme sévère. La dose adaptée de corticoïdes inhalés devra être ajustéeindivi­duellement avant d’instaurer un traitement par une association fixe chezdes patients présentant un asthme sévère.

Population pédiatrique

Enfants de 4 ans et plus :

Une inhalation de 100 microgrammes de propionate de fluticasone et50 microgrammes de salmétérol 2 fois par jour.

Chez l’enfant, la dose maximale de propionate de fluticasone par voieinhalée préconisée est de 100 microgrammes, 2 fois par jour.

Aucune donnée n’est disponible concernant l’utilisation desalmétérol/pro­pionate de fluticasone chez les enfants de moins de4 ans.

Adultes :

· une inhalation de 500 microgrammes de propionate de fluticasone et50 microgrammes de salmétérol 2 fois par jour.

Populations à risque :

Il n’y a pas lieu d’ajuster les doses chez les sujets âgés ouprésentant une insuffisance rénale. Aucune donnée n’est disponiblecon­cernant l’utilisation de PROPIONATE DE FLUTICASONE/SAL­METEROL MYLAN chezles patients présentant une insuffisance hépatique.

Utilisation de l’inhalateur

Après ouverture du dispositif, pousser le levier pour préparer une dose.L'embout buccal sera ensuite placé entre les lèvres, la dose peut alors êtreinhalée, après quoi le dispositif sera refermé.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Détérioration de la maladie

PROPIONATE DE FLUTICASONE/SAL­METEROL MYLAN n'est pas adapté au traitementdes crises d'asthme et des épisodes de dyspnée paroxystique. Dans cessituations, le patient devra avoir recours à un bronchodilatateur à actionrapide et de courte durée pour traiter les symptômes aigus. Le patient serainformé qu'il doit ainsi avoir en permanence à sa disposition un médicamentbron­chodilatateur à action rapide et de courte durée à utiliser en cas decrise d'asthme.

Le traitement par PROPIONATE DE FLUTICASONE/SAL­METEROL MYLAN ne doit pasêtre initié pendant une phase d’exacerbation, ni en cas d’aggravation­significative ou de détérioration aiguë de l’asthme.

Des évènements indésirables graves liés à l’asthme et desexacerbations peuvent survenir lors du traitement par PROPIONATE DEFLUTICASONE/SAL­METEROL MYLAN. Il convient d’informer les patients que si lessymptômes de l’asthme persistent ou s’aggravent au cours du traitement parPROPIONATE DE FLUTICASONE/SAL­METEROL MYLAN, ils doivent continuer leurtraitement mais prendre avis auprès de leur médecin.

Une augmentation de la consommation de médicaments bronchodilatateurs àaction rapide et de courte durée (dits « médicaments de secours ») ou unediminution de la réponse à ceux-ci est le signe d'une déstabilisation de lamaladie. Dans ce cas, le patient devra consulter son médecin.

Une détérioration plus ou moins rapide du contrôle des symptômes doitfaire craindre une évolution vers un asthme aigu grave pouvant mettre en jeu lepronostic vital et, par conséquent, nécessite une consultation médicaleurgente. Il conviendra alors d'envisager une augmentation de lacorticothérapie.

Dès que les symptômes de l’asthme sont contrôlés, une diminutionpro­gressive de la dose de PROPIONATE DE FLUTICASONE/SAL­METEROL MYLAN doitêtre envisagée. Il est important que les patients soient régulièrementsuivis lors de la période de réduction du traitement. La dose minimaleefficace de PROPIONATE DE FLUTICASONE/SAL­METEROL MYLAN doit être utilisée(voir rubrique 4.2).

Le traitement par corticoïdes systémiques est habituellement indiqué lorsd'une exacerbation de la BPCO. Les patients seront informés qu'ils doiventconsulter un médecin si leurs symptômes s’aggravent pendant leur traitementpar PROPIONATE DE FLUTICASONE/SAL­METEROL MYLAN.

Chez les patients asthmatiques, le traitement par PROPIONATE DEFLUTICASONE/SAL­METEROL MYLAN ne devra pas être interrompu brusquement enraison d'un risque d'exacerbation. Par ailleurs, il conviendra de toujoursrechercher la posologie minimale efficace sous contrôle médical. Chez lespatients présentant une BPCO, l'arrêt du traitement peut aussi entrainer unedécompensation symptomatique et devra donc être effectué sous contrôlemédical.

Comme les autres corticoïdes destinés à être administrés par voieinhalée, PROPIONATE DE FLUTICASONE/SAL­METEROL MYLAN doit être utilisé avecprécaution chez les patients atteints de tuberculose pulmonaire active ouquiescente, d’infections fongiques et virales ou d'autres infections des voiesrespiratoires. Un traitement approprié doit être instauré rapidement sinécessaire.

Effets cardiovasculaires

Rarement, PROPIONATE DE FLUTICASONE/SAL­METEROL MYLAN peut entraîner destroubles du rythme cardiaque tels que tachycardie supraventricu­laire,extrasys­toles et fibrillation auriculaire, ainsi qu’une baisse modérée ettransitoire de la kaliémie à des doses thérapeutiques élevées. PROPIONATEDE FLUTICASONE/SAL­METEROL MYLAN doit être utilisé avec prudence en cas depathologies cardiovasculaires sévères ou de troubles du rythme cardiaque etchez les patients présentant un diabète, une hyperthyroïdie, unehypokaliémie non corrigée ou à risque d’hypokaliémie.

Hyperglycémie

Des augmentations de la glycémie ont été très rarement rapportées (voirrubrique 4.8). Ceci doit être pris en compte lors de la prescription à despatients diabétiques.

Bronchospasme paradoxal

Comme avec d’autres traitements administrés par voie inhalée, unbronchospasme paradoxal peut survenir, se manifestant par une augmentation dessifflements bronchiques et une dyspnée survenant immédiatement aprèsl’adminis­tration. Le bronchospasme paradoxal doit être traité immédiatementavec un bronchodilatateur d’action rapide et de courte durée. Il convientalors de cesser toute administration de PROPIONATE DE FLUTICASONE/SAL­METEROLMYLAN, d'évaluer l'état du patient et si besoin, d’instaurer un traitementalter­natif.

Les effets indésirables pharmacologiques des traitements β2 agonistes, telsque tremblements, palpitations et maux de tête ont été rapportés, mais cesmanifestations sont généralement transitoires et s'atténuent au cours d'untraitement régulier.

Excipients

PROPIONATE DE FLUTICASONE/SAL­METEROL MYLAN contient jusqu'à 12,9 mg delactose monohydraté par dose. Cette faible quantité n'entraîne normalementpas de réaction chez les patients intolérants au lactose. Le lactose présenten tant qu’excipient contient des petites quantités de protéines de lait devache qui peuvent causer des réactions allergiques.

Effets systémiques de la corticothérapie

La corticothérapie inhalée peut entraîner des effets systémiques, enparticulier lors de traitements à fortes doses au long cours. La survenue deces effets reste cependant moins probable qu'au cours d'une corticothérapi­eorale. Il peut être observé un syndrome de Cushing, un tableau cushingoïde,une inhibition de la fonction surrénalienne, une diminution de la densitéminérale osseuse, une cataracte et un glaucome et, plus rarement, divers effetspsycholo­giques ou comportementaux incluant hyperactivité psychomotrice,trou­bles du sommeil, anxiété, dépression ou agressivité (en particulier chezl’enfant) (voir la sous-rubrique Population pédiatrique ci-dessous pour plusd’informations sur les effets systémiques des corticoïdes inhalés chez lesenfants et les adolescents). En conséquence, le patient sera suivirégulièrement et la posologie minimale efficace devra toujours êtrerecherchée.

L’administration prolongée de doses élevées de corticoïdes par voieinhalée peut provoquer une inhibition de la fonction surrénalienne et uneinsuffisance surrénalienne aiguë. Des cas d’inhibition de la fonctionsurré­nalienne et d’insuffisance surrénale aiguë ont également été trèsrarement décrits avec des doses de propionate de fluticasone comprises entre500 et 1 000 microgrammes. Les crises d’insuffisance surrénalienne peuventêtre déclenchées par un traumatisme, une intervention chirurgicale, uneinfection ou toute diminution rapide de la posologie. Le tableau clinique estgénéralement atypique pouvant comprendre anorexie, douleur abdominale, pertede poids, fatigue, maux de tête, nausées, vomissements, hypotension, troublesde la conscience, hypoglycémie et convulsions. En cas de stress ou lorsqu'uneinter­vention chirurgicale est prévue, une corticothérapie de supplémentationpar voie générale peut être nécessaire.

L'administration de propionate de fluticasone par voie inhalée favorise ladiminution du recours aux corticoïdes oraux pour traiter l'asthme, mais elle neprévient pas le risque d'apparition d'une insuffisance surrénalienne lors dusevrage des patients traités au long cours par une corticothérapie orale. Parconséquent, ces patients doivent être traités avec précaution et leurfonction cortico-surrénalienne régulièrement surveillée. Ce risque existeégalement chez les patients ayant reçu de fortes doses de corticoïdes enurgence. Le risque de persistance d'une inhibition des fonctions surrénaliennesdoit rester présent à l'esprit dans les situations d'urgence et/oususceptibles de déclencher un état de stress. Une corticothérapi­esubstitutive adaptée devra être envisagée. Un avis spécialisé peut êtrerequis.

Le ritonavir peut augmenter considérablement les concentrations plasmatiquesde propionate de fluticasone. Par conséquent, à moins que le bénéficeattendu pour le patient ne l’emporte sur le risque d’effets indésirablessys­témiques de la corticothérapie, il convient d’éviter de les administrerde façon concomitante. Le risque d’effets systémiques de la corticothérapieest également augmenté en cas d’administration concomitante de propionate defluticasone avec d’autres inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4 (voirrubrique 4.5).

Pneumonie chez les patients présentant une BPCO

Une augmentation de l’incidence des cas de pneumonie, ayant ou nonnécessité une hospitalisation, a été observée chez les patients présentantune BPCO et recevant une corticothérapie inhalée. Bien que cela ne soit pasformellement démontré dans toutes les études cliniques disponibles, ce risquesemble augmenter avec la dose de corticoïde administré.

Les données disponibles ne permettent pas de considérer que le niveau durisque de survenue de pneumonie varie en fonction du corticostéroïde inhaléutilisé.

Il convient de rester vigilant chez les patients présentant une BPCO, lessymptômes de pneumonie pouvant s'apparenter aux manifestations cliniques d'uneexacerbation de BPCO.

Le tabagisme, un âge avancé, un faible indice de masse corporelle (IMC)ainsi que la sévérité de la BPCO sont des facteurs de risques de survenue depneumonie.

Interactions avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4

L’administration concomitante de kétoconazole par voie systémiqueaugmente de manière significative l’exposition systémique au salmétérolpouvant entraîner une augmentation du risque de survenue d’effetssystémiques (par exemple : prolongation de l’intervalle QTc et palpitations).Par conséquent, il convient d’éviter l’administration concomitante dekétoconazole ou d’autres inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4 sauf siles bénéfices attendus l’emportent sur le risque potentiel de survenued’effets systémiques du salmétérol (voir rubrique 4.5).

L’attention des sportifs sera attirée sur le fait que cette spécialitécontient deux principes actifs pouvant induire une réaction positive des testspratiqués lors des contrôles antidopage.

Troubles visuels

Des troubles visuels peuvent apparaitre lors d'une corticothérapie par voiesystémique ou locale. En cas de vision floue ou d'apparition de tout autresymptôme visuel apparaissant au cours d'une corticothérapie, un examenophtalmo­logique est requis à la recherche notamment d'une cataracte, d'unglaucome, ou d'une lésion plus rare telle qu'une choriorétinopathie séreusecentrale, décrits avec l'administration de corticostéroïdes par voiesystémique ou locale.

Les enfants et les adolescents de moins de 16 ans recevant de fortes dosesde propionate de fluticasone (généralement ≥ 1 000 microgrammes par jour)sont particulièrement à risque. Des effets systémiques peuvent survenir, enparticulier lors de traitements à fortes doses au long cours. Il peut êtreobservé un syndrome de Cushing, un tableau cushingoïde, une inhibition de lafonction surrénalienne, une insuffisance surrénalienne aiguë et un retard decroissance chez l'enfant et l'adolescent et, plus rarement, divers effetspsycholo­giques ou comportementaux incluant hyperactivité psychomotrice,trou­bles du sommeil, anxiété, dépression ou agressivité. Il convient alorsd’adresser l'enfant ou l'adolescent à un pédiatre spécialisé enpneumologie.

La croissance des enfants recevant une corticothérapie inhalée à longterme devra être régulièrement surveillée. La corticothérapie inhaléedevra être réduite à la plus faible dose assurant un contrôle efficace del’asthme.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les β-bloquants adrénergiques peuvent diminuer ou antagoniser l'effet dusalmétérol. Les β-bloquants, sélectifs ou non, doivent être évités chezles patients asthmatiques sauf nécessité absolue. Une hypokaliémiepo­tentiellement grave peut survenir suite à un traitement par agoniste β2. Uneattention particulière est recommandée en cas d’asthme aigu sévère enraison du risque d’aggravation de cette hypokaliémie par l’administrati­ond’un traitement concomitant à base de dérivés de la xanthine, destéroïdes et de diurétiques.

L’administration concomitante d’autres β-adrénergiques peutpotentialiser les effets β2-mimétiques.

Dans les conditions normales d’emploi, les concentrations plasmatiques depropionate de fluticasone atteintes après administration par voie inhalée sontfaibles du fait d’un effet de premier passage présystémique important(hépatique et intestinal) et d’une forte clairance plasmatique liée à uneimportante métabolisation médiée par le cytochrome P450 3A4. Par conséquent,le risque d’interactions cliniquement significatives avec le propionate defluticasone semble faible.

Néanmoins, une étude d’interaction chez des volontaires sains recevant dupropionate de fluticasone par voie nasale a montré que le ritonavir (uninhibiteur très puissant du cytochrome P450 3A4) à la dose de 100 mg deuxfois par jour augmentait de plusieurs centaines de fois les concentration­splasmatiques de propionate de fluticasone, entraînant une diminution marquéedes concentrations en cortisol plasmatique. Il n’y a pas de donnéedocumentant l’interaction avec le propionate de fluticasone administré parvoie inhalée, mais une augmentation importante des concentrations plasmatiquesest attendue. Des cas de syndrome de Cushing et d’inhibition de la fonctionsurré­nalienne ont été rapportés. Il convient donc d’éviterl’admi­nistration concomitante de propionate de fluticasone et de ritonavir, àmoins que le bénéfice ne l’emporte sur le risque accru d’effetssystémiques de la corticothérapie.

Une étude de faible effectif menée chez des volontaires sains a montré quele kétoconazole, inhibiteur un peu moins puissant du cytochrome P450 3A4augmentait de 150 % l’exposition systémique d’une dose de propionate defluticasone par voie inhalée. La réduction du cortisol plasmatique était plusimportante que celle observée après l’administration de propionate defluticasone seul. Une augmentation de l’exposition systémique et du risqued’effets indésirables systémiques est attendue en cas d’administrati­onconcomitante d’autres inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4 (ex :itraconazole et médicaments contenant du cobicistat) et d’inhibiteursmo­dérés du CYP3A (ex : érythromycine). L'administration concomitante doitêtre évitée sauf si les bénéfices attendus sont supérieurs au risque accrud'effets secondaires systémiques des corticostéroïdes. Dans ce cas, lespatients doivent être surveillés en vue de détecter les éventuels effetssecondaires systémiques des corticostéroïdes.

· Inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4

L’administration concomitante de kétoconazole (400 mg par voie orale unefois par jour) et de salmétérol (50 microgrammes par voie inhalée deux foispar jour) chez 15 volontaires sains pendant 7 jours a entraîné uneaugmentation significative des concentrations plasmatiques de salmétérol(Con­centration maximale (Cmax) augmentée d’un facteur 1,4 et aire sous lacourbe (ASC) augmentée d’un facteur 15). Cette observation suggère donc uneaugmentation du risque de survenue des effets systémiques du salmétérol, telsque prolongation de l’intervalle QT et palpitations, par rapport àl’administration de salmétérol ou de kétoconazole seuls (voirrubrique 4.4).

Il n’a pas été observé d’effet cliniquement significatif sur lapression artérielle, la fréquence cardiaque, la glycémie et la kaliémie.L’ad­ministration concomitante de kétoconazole n’a pas entraîné deprolongation de la demi-vie d’élimination du salmétérol ni son accumulationaprès administrations répétées.

Il convient d’éviter l’association de kétoconazole avec un traitementpar salmétérol sauf si les bénéfices attendus l’emportent sur le risquepotentiel de survenue d’effets systémiques du salmétérol. Un risqued’interaction du même ordre est attendu avec d’autres inhibiteurs puissantsdu cytochrome P450 3A4 (par exemple avec l’itraconazole, la télithromycine,le ritonavir).

· Inhibiteurs modérés du cytochrome P450 3A4

L’administration concomitante d’érythromycine (500 mg par voie oraletrois fois par jour) et de salmétérol (50 microgrammes par voie inhalée deuxfois par jour) chez 15 volontaires sains pendant 6 jours a entraîné unelégère augmentation, mais non statistiquement significative, desconcentrations plasmatiques du salmétérol (Cmax augmentée d’un facteur1,4 et ASC augmentée d’un facteur 1,2). Aucun effet indésirable grave n’aété associé à l’administration concomitante avec l’érythromycine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’existe pas de donnée chez l’Homme. Cependant, les études menéeschez l’animal n’ont montré aucun effet du salmétérol ou du propionate defluticasone sur la fécondité.

Une quantité importante de données obtenues chez la femme enceinte (plus de1 000 cas de grossesses documentées) ne rapportent pas de toxicitémalfor­mative ou fœto-néonale en relation avec l’association­salmétérol/pro­pionate de fluticasone. Les études menées chez l’animalsur les fonctions de reproduction ont mis en évidence une toxicité des β2mimétiques et des glucocorticoïdes (voir rubrique 5.3).

L’utilisation de PROPIONATE DE FLUTICASONE/SAL­METEROL MYLAN au cours dela grossesse ne devra être envisagée que si le bénéfice attendu pour lamère l’emporte sur tout risque éventuel pour le fœtus.

Chez la femme enceinte, il conviendra de toujours rechercher la dose minimaleefficace de propionate de fluticasone assurant un contrôle satisfaisant dessymptômes de l’asthme.

Le passage dans le lait maternel du salmétérol et du propionate defluticasone et de leurs métabolites n’est pas connu.

Des études ont mis en évidence l'excrétion du salmétérol et dupropionate de fluticasone, et leurs métabolites dans le lait des ratesallaitantes.

Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons allaités ne peut être exclu. Ladécision d’interruption de l'allaitement ou du traitement par PROPIONATE DEFLUTICASONE/SAL­METEROL MYLAN sera établie en fonction du bénéfice attendude l'allaitement maternel pour l'enfant face à celui du traitement pour lafemme qui allaite.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

PROPIONATE DE FLUTICASONE/SAL­METEROL MYLAN n’a aucun effet ou qu’uneffet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliserdes machines.

4.8. Effets indésirables

PROPIONATE DE FLUTICASONE/SAL­METEROL MYLAN contient du salmétérol et dupropionate de fluticasone, dont les effets indésirables sont connus. Aucuneffet indésirable nouveau n’est apparu lors de l’administration conjointedes deux principes actifs dans la même formulation.

Les effets secondaires associés au salmétérol et au propionate defluticasone sont cités ci-dessous, listés par classe de système d’organe etpar fréquence. Les fréquences sont définies en : très fréquent (≥ 1/10),fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100),rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) et fréquence indéterminée (ne peutêtre estimée sur la base des données disponibles). Les fréquences ont étédéfinies sur la base des essais cliniques. L’incidence correspondante dans lebras placebo n’a pas été prise en considération.

1. Rapportés fréquemment dans les groupes placebo.

2. Rapportés très fréquemment dans les groupes placebo.

3. Rapportés sur une période de 3 ans dans une étude dans la BPCO.

4. Voir rubrique 4.4.

5. Voir rubrique 5.1.

Description de certains effets indésirables

Des effets secondaires liés aux propriétés pharmacologiques β2mimétiques du salmétérol, tels que tremblements, palpitations et maux detête, ont été rapportés. Ils sont le plus souvent transitoires et diminuentavec la poursuite du traitement.

Comme avec d’autres traitements administrés par voie inhalée, unbronchospasme paradoxal peut survenir, caractérisé par une augmentation dessifflements bronchiques et un essoufflement survenant immédiatement aprèsl’adminis­tration. Le bronchospasme paradoxal doit être traité immédiatementavec un bronchodilatateur d’action rapide et de courte durée. Il convientalors de cesser toute administration de PROPIONATE DE FLUTICASONE/SAL­METEROLMYLAN, d'évaluer l'état du patient et si besoin, d’instaurer un traitementalter­natif.

Des effets indésirables associés au propionate de fluticasone tels qu'uneraucité de la voix et une candidose (muguet) buccale et pharyngée, et rarementœsopha­gienne, peuvent survenir chez certains patients. Les candidoses buccaleset pharyngées peuvent être réduites par le rinçage de la bouche à l’eauet/ou le brossage des dents après utilisation de PROPIONATE DEFLUTICASONE/SAL­METEROL MYLAN. Les candidoses buccales et pharyngéessym­ptomatiques peuvent être traitées par des antifongiques locaux tout encontinuant le traitement par PROPIONATE DE FLUTICASONE/SAL­METEROL MYLAN.

Les effets systémiques tels que Syndrome de Cushing, tableau cushingoïde,in­hibition de la fonction surrénalienne et ralentissement de la croissance chezl’enfant et chez l’adolescent, sont possibles (voir rubrique 4.4).Anxiété, troubles du sommeil et modifications du comportement, incluanthyperac­tivité et irritabilité, peuvent également survenir chez lesenfants.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet :<ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Aucun surdosage n’a été décrit dans les essais cliniques menés avecl’association salmétérol/pro­pionate de fluticasone.

Néanmoins, les signes de surdosage sont connus pour chacun des principesactifs.

Les symptômes d’un surdosage en salmétérol sont des vertiges, uneaugmentation de la pression artérielle systolique, des tremblements, descéphalées et une tachycardie. Si le traitement par PROPIONATE DEFLUTICASONE/SAL­METEROL MYLAN doit être interrompu en raison d’uneexposition excessive aux β2 mimétiques, il sera remplacé par un corticoïdeseul. Si une hypokaliémie apparaît, elle devra être corrigée par un apportadapté de potassium et la kaliémie devra être surveillée.

Surdosage aigu : l'administration de propionate de fluticasone à des dosessupérieures à celles recommandées par voie inhalée peut entraîner uneinhibition temporaire de la fonction surrénalienne. Il n’y a pas lieud’adopter une mesure d’urgence car la fonction surrénalienne se rétabliten quelques jours comme en témoignent les mesures du cortisol plasmatique.

Surdosage chronique en propionate de fluticasone inhalé : la fonctionsurré­nalienne doit être surveillée et un traitement à base de corticoïdesys­témique peut alors être nécessaire. Une fois stabilisé, le traitementdoit être poursuivi avec un corticoïde inhalé à la dose recommandée. Sereporter à la rubrique 4.4, Risque d’inhibition surrénalienne.

En cas de surdosage aigu ou chronique en propionate de fluticasone, letraitement par PROPIONATE DE FLUTICASONE/SAL­METEROL MYLAN doit être poursuivien ajustant la posologie aux doses suffisantes pour un contrôle optimal dessymptômes de l’asthme.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Adrénergiques en association avec descorticoïdes ou d’autres médicaments, à l’exclusion desanticholiner­giques, code ATC : R03AK06.

PROPIONATE DE FLUTICASONE/SAL­METEROL MYLAN contient du salmétérol et dupropionate de fluticasone qui ont des modes d'action différents.

Les mécanismes d'action respectifs de ces 2 principes actifs sontprésentés ci-après.

Salmétérol

Le salmétérol est un agoniste sélectif de longue durée d'action(12 heures) des récepteurs β2 adrénergiques. Il possède une longue chaînelatérale qui le lie à l'exo-site du récepteur.

Le salmétérol produit une bronchodilatation qui persiste pendant environ12 heures. Cette durée est supérieure à celle observée généralement avecles β2 mimétiques de courte durée d'action administrés aux posologiesusuelles.

Propionate de fluticasone

Le propionate de fluticasone administré par voie inhalée aux dosespréconisées exerce une activité glucocorticoïde entraînant un effetanti-inflammatoire local au niveau de la muqueuse bronchique. En conséquence,les symptômes et les exacerbations d'asthme sont diminués alors que les effetssystémiques sont limités comparativement à l'administration de corticoïdespar voie générale.

Etudes cliniques conduites avec l’association salmétérol/pro­pionate defluticasone dans l’asthme

Une étude de 12 mois (Gaining Optimal Asthma controL, GOAL) réalisée chez3 416 patients adultes et adolescents présentant un asthme persistant, acomparé la tolérance et l’efficacité de l’association­salmétérol/pro­pionate de fluticasone à une corticothérapie inhalée seule(propionate de fluticasone) afin d’évaluer la possibilité d’atteindre lesobjectifs de la prise en charge de l’asthme. La posologie du traitement étaitaugmentée toutes les 12 semaines jusqu’à ce que le contrôle total** aitété obtenu ou que la posologie la plus forte de l’étude ait été atteinte.GOAL a montré qu’il y avait plus de patients qui atteignaient le contrôle del’asthme lorsqu’ils étaient traités par l’association­salmétérol/pro­pionate de fluticasone que lors d’un traitement parcorticoïdes inhalés seuls, ce contrôle étant obtenu avec une moindre dose decorticoïdes.

Un bon contrôle* de l’asthme a été obtenu plus rapidement chez lespatients traités par l’association salmétérol/pro­pionate de fluticasoneque chez les patients traités par un corticoïde inhalé seul. Le tempsnécessaire pour que 50 % des sujets inclus dans l’étude atteignent leurpremière semaine de bon contrôle* a été de 16 jours pour les sujetstraités par l’association salmétérol/pro­pionate de fluticasone, et de37 jours pour ceux traités par corticostéroïdes inhalés (CSI). Dans lesous-groupe des patients asthmatiques non traités préalablement par descorticoïdes inhalés, ce temps était respectivement de 16 jours (associationsal­métérol/propi­onate de fluticasone) et de 23 jours (CSI).

Les résultats globaux de l’étude étaient les suivants :

1 CSI : corticostéroïdes par voie inhalée

2 ß2 CDA : Bêta-2 agoniste de courte durée d’action

3 BDP : Dipropionate de béclométasone

4 FP : Propionate de fluticasone

* Bon contrôle de l’asthme : 2 jours par semaine maximum avec un scoredes symptômes supérieur à 1 (un score des symptômes de 1 est défini comme« présence de symptômes pendant une courte période pendant la journée»),uti­lisation d’un bronchodilatateur bêta-2 agoniste de courte duréed’action : 2 jours maximum par semaine et 4 fois maximum par semaine, valeurdu débit expiratoire de pointe mesuré le matin ≥ 80 % de la valeurthéorique, pas de réveil nocturne, ni exacerbation, ni effet indésirableen­traînant une modification de traitement.

** Contrôle total de l’asthme : pas de symptômes, pas d’utilisationd’un bronchodilatateur bêta-2 agoniste de courte durée d’action, valeurdu débit expiratoire de pointe mesuré le matin supérieure ou égale à 80 %de la valeur théorique, pas de réveil nocturne, ni exacerbation, ni effetindésirable entraînant une modification de traitement.

Les résultats de cette étude suggèrent que propionate de fluticasone /salmétérol 100/50 microgrammes/dose, deux fois par jour, peut être envisagéen initiation d’un traitement de fond chez des patients ayant un asthmepersistant modéré chez qui il apparaît essentiel d’obtenir un contrôlerapide de l’asthme (voir rubrique 4.2).

Une étude en double aveugle, randomisée en groupes parallèles, conduitechez 318 patients d’au moins 18 ans, présentant un asthme persistant, aévalué la sécurité et la tolérance de l’administration de deuxinhalations deux fois par jour (double dose) de salmétérol/pro­pionate defluticasone pendant deux semaines. Cette étude a montré que le doublement dela dose de salmétérol/pro­pionate de fluticasone (quel que soit le dosage),sur une durée allant jusqu’à 14 jours, entraîne par rapport àl’administration d’une inhalation deux fois par jour, une légèreaugmentation des effets indésirables liés à l’activité β2 mimétique(trem­blements : 1 patient [1 %] vs 0, palpitations : 6 [3 %] vs 1 [< 1 %],crampes musculaires : 6 [3 %] vs 1 [< 1 %]) et une incidence similaire deseffets indésirables liés au corticoïde inhalé (candidose orale : 6 [6 %] vs16 [8 %], raucité de la voix : 2 [2 %] vs 4 [2 %]). La faible augmentation deseffets indésirables liés à l’activité bêta‑mimétique doit être priseen considération, s’il est envisagé de doubler la dose prescrite desalmétérol/pro­pionate de fluticasone chez des patients adultes quinécessiteraient une augmentation de la corticothérapie inhalée pendant unecourte période (jusqu’à 14 jours).

Etudes cliniques menées avec l’association salmétérol/pro­pionate defluticasone dans la BPCO

TORCH est une étude qui avait pour objectif la comparaison du taux demortalité globale sur 3 ans de traitement par propionate de fluticasone /salmétérol 500/50 microgrammes/dose 2 fois par jour, par salmétérol50 microgrammes /dose 2 fois par jour, par propionate de fluticasone (FP)500 microgrammes /dose 2 fois par jour ou par placebo chez des patientsprésentant une BPCO. Les patients présentant à l’inclusion, un VEMS(pré-bronchodilatateur) < 60 % de la valeur théorique ont étérandomisés pour recevoir les traitements médicamenteux en double aveugle.

Pendant l’étude, les patients pouvaient utiliser leur traitement habituelde la BPCO à l’exception des autres corticoïdes inhalés, desbronchodila­tateurs de longue durée d’action et des corticoïdes par voiesystémique au long cours. La survie à 3 ans a été déterminée pourl’ensemble des patients y compris ceux ayant arrêté le traitement en coursd’étude. Le critère de jugement principal était la réduction de lamortalité globale à 3 ans avec l’association salmétérol/pro­pionate defluticasone par rapport au placebo.

Il a été observé une tendance à une amélioration de la survie à 3 ansavec l’association salmétérol/pro­pionate de fluticasone par rapport auplacebo mais le seuil de significativité statistique (p ≤ 0,05) n’a pasété atteint.

Le pourcentage de patients décédés d’une cause liée à leur BPCO durantles 3 ans était de 6,0 % pour le placebo ; 6,1 % pour le salmétérol ;6,9 % pour le propionate de fluticasone (FP) et 4,7 % pour l’association­salmétérol/pro­pionate de fluticasone.

Le taux annuel moyen d’exacerbations modérées à sévères étaitsignifica­tivement diminué dans le groupe des sujets traités parl’association salmétérol/pro­pionate de fluticasone comparé aux groupesdes sujets traités par salmétérol, par propionate de fluticasone (FP) et ceuxrecevant un placebo (taux moyen dans le groupe salmétérol/pro­pionate defluticasone : 0,85 par rapport à 0,97 dans le groupe salmétérol ;0,93 dans le groupe FP et 1,13 dans le groupe placebo). La réduction des tauxobservés d’exacerbations modérées à sévères était de 25 % (IC 95 %[19 à 31 %], p< 0,001) par rapport au placebo, de 12 % par rapport ausalmétérol (IC 95 % [5 à 19 %], p = 0,002) et de 9 % par rapport aupropionate de fluticasone (FP) (IC 95 % [1 à 16 %], p = 0,024). Le tauxd’exacerbations avec le salmétérol et le propionate de fluticasone étaitsignifica­tivement diminué par rapport au placebo, respectivement de 15 % (IC95 % [7 à 22 %], p< 0,001) et de 18 % (IC 95 % [11 % à 24 %], p<0,001).

La qualité de vie, mesurée à l’aide du Questionnaire Respiratoire del’Hôpital St George (SGRQ), a été améliorée dans chacun des groupes destraitements actifs comparativement au placebo. Dans le groupe de patientstraités par l’association salmétérol/pro­pionate de fluticasone,l’a­mélioration moyenne sur 3 ans était de –3,1 unités (IC 95 %[-4,1 à –2,1], p< 0,001) par rapport au placebo, de –2,2 unités(p< 0,001) par rapport au salmétérol et de –1,2 unités par rapport àFP (p = 0,017). Une diminution de 4 unités est considérée comme cliniquementper­tinente.

La probabilité estimée dans l’étude sur 3 ans, de la survenue d’unepneumonie rapportée en tant qu’évènement indésirable était de 12,3 %pour le placebo ; 13,3 % pour le salmétérol ; 18,3 % pour le propionate defluticasone et 19,6 % pour l’association salmétérol/pro­pionate defluticasone (Risque relatif pour l’association salmétérol/pro­pionate defluticasone vs placebo : 1,64 (IC 95 % [1,33 à 2,01], p< 0,001)). Il n’apas été mis en évidence d’augmentation de la mortalité en relation avec lasurvenue de pneumonies. Le nombre de cas où la cause principale du décès aété attribuée à la survenue d’une pneumonie était de 7 pour le placebo,9 pour le salmétérol, 13 pour le propionate de fluticasone et 8 pourl’association salmétérol/pro­pionate de fluticasone. Aucune différencesig­nificative n’a été mise en évidence concernant le pourcentaged’ap­parition de fracture osseuse (placebo : 5,1 % ; salmétérol : 5,1 % ;FP : 5,4 % et l’association salmétérol/pro­pionate de fluticasone :6,3 % – Risque relatif pour l’association salmétérol/pro­pionate defluticasone vs placebo : 1,22 (IC 95 % [0,87 à 1,72], p = 0,248)).

Les études cliniques contrôlées contre placebo, d'une durée de 6 ou12 mois, ont montré qu'une prise régulière de propionate de fluticasone /salmétérol 500 microgrammes/50 microgrammes/dose améliore la fonctionrespi­ratoire et réduit la dyspnée et la consommation des médicamentsdestinés au traitement des symptômes aigus.

Les études SCO40043 et SCO100250 conduites selon un protocole identique,étaient des études randomisées, en groupes parallèles comparant en doubleaveugle, les effets de propionate de fluticasone / salmétérol250 microgrammes/50 microgrammes/dose deux fois par jour (dose n’ayant pasété approuvée pour le traitement de la BPCO dans l’Union Européenne) àceux de 50 microgrammes deux fois par jour de salmétérol sur le taux annueld’exacer­bations modérées/sévères chez des patients atteints de BPCOprésentant un VEMS inférieur à 50 % de la valeur prédite et desantécédents d’exacerbations. Les exacerbations modérées/sévères étaientdéfinies comme une aggravation des symptômes nécessitant une corticothérapi­eorale et/ou une antibiothérapie ou une hospitalisation.

Les sujets dont l'état clinique était stable après une période de4 semaines (période de « run-in ») de traitement standard, en ouvert, parl’association FP/salmétérol 250/50, étaient randomisés selon un ratio 1 :1pour recevoir en aveugle pendant 52 semaines, FP/salmétérol 250/50 (n totalen ITT = 776) ou salmétérol (n total en ITT = 778). Les traitementsan­térieurs de la BPCO, à l’exception des bronchodilatateurs de courte duréed’action étaient interrompus avant la période de run-in préalable à larandomisation. L’utilisation concomitante des bronchodilatateurs de longuedurée d’action par voie inhalée (β2 mimétiques et anticholinergi­ques),des associations d’ipratropium/sal­butamol, des β2 mimétiques oraux et despréparations à base de théophylline n’était pas autorisée pendant lapériode de traitement. Les corticoïdes oraux et les antibiotiques étaientautorisés pour le traitement des exacerbations de BPCO, selon des modalitésd’uti­lisations spécifiques. Pendant les études, les patients utilisaient lesalbutamol en traitement bronchodilatateur pris « à la demande ».

Les résultats de ces deux études ont montré un taux annueld’exacer­bations modérées/sévères de BPCO significativement plus bas dansle groupe traité par l’association propionate de fluticasone / salmétérol250/50 par rapport au groupe recevant le traitement par salmétérol (étudeSCO40043 : respectivement 1,06 et 1,53 exacerbation par sujet et par an ;rapport : 0,70 ; IC à 95 % : 0,58 à 0,83 ; p< 0,001 et étude SCO100250: respectivement 1,10 et 1,59 exacerbation par sujet et par an ; rapport :0,70 ; IC à 95 % : 0,58 à 0,83 ; p< 0,001). Les résultats sur lescritères d’efficacité secondaires (délai avant la survenue de la premièreexacer­bation modérée/sévère, taux annuel d’exacerbations nécessitant unecorticothérapie orale et VEMS matinal avant la prise) étaientsignifi­cativement en faveur de l’association propionate de fluticasone /salmétérol 250 microgrammes/50 microgrammes/dose deux fois par jour parrapport au salmétérol. Les événements indésirables étaient similaires, àl’exception d’une incidence plus élevée des cas de pneumonie et des effetssecondaires locaux bien connus (candidose et dysphonie) dans le groupepropionate de fluticasone / salmétérol 250 microgrammes/50 microgrammes/do­sedeux fois par jour par rapport au salmétérol. Des événements associés àune pneumonie ont été signalés par 55 (7 %) sujets dans le groupe propionatede fluticasone / salmétérol 250 microgrammes/50 microgrammes/dose deux foispar jour et par 25 sujets (3 %) dans le groupe salmétérol. L’incidenceaccrue de cas de pneumonie signalés avec propionate de fluticasone /salmétérol 250 microgrammes/50 microgrammes/dose deux fois par jour sembleêtre du même ordre de grandeur que celle observée suite au traitement parpropionate de fluticasone / salmétérol 500 microgrammes/50 microgrammes/do­sedeux fois par jour dans l’étude TORCH.

Essai multicentrique dans l’asthme avec le salmétérol (« SalmeterolMulti-Center Asthma Research Trial, SMART »)

L’étude SMART (Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial) était uneétude de 28 semaines réalisée aux Etats-Unis chez des patients adultes etadolescents afin d’évaluer la sécurité du salmétérol comparé au placeboajouté au traitement habituel. Bien qu’aucune différence significativen’ait été observée pour le critère principal d’évaluation, critèrecombiné associant le nombre de décès liés à une cause respiratoire et lenombre de détresses respiratoires mettant en jeu le pronostic vital, l’étudea montré une augmentation significative du nombre de décès liés àl’asthme chez les patients recevant du salmétérol (13 décès chez les13 176 patients traités par salmétérol comparé à 3 décès chez les13 179 patients recevant le placebo). L’étude n’était pas conçue pourévaluer l’impact des corticostéroïdes inhalés administrés en parallèle.A l’in­clusion, l’utilisation de CSI n’a été rapportée que chez 47 %des patients.

Sécurité et efficacité de l’association propionate defluticasone/sal­métérol versus propionate de fluticasone en monothérapiedans l’asthme

Deux études multi-centriques de 26 semaines ont été réalisées afin decomparer la sécurité et l’efficacité de l’association propionate defluticasone/sal­métérol versus propionate de fluticasone en monothérapie :une chez des patients adultes et adolescents (étude AUSTRI) et l’autre chezdes patients pédiatriques âgés de 4 à 11 ans (étude VESTRI). Pour lesdeux études, les patients inclus présentaient un asthme persistant modéré àsévère, associé à des antécédents d’hospitalisations liées àl’asthme ou à des épisodes d’exacerbation au cours de l’annéeprécédente. Le critère principal d’évaluation de chaque étude consistaità déterminer si l’ajout de LABA au traitement par CSI (propionate defluticasone/sal­métérol) était non-inférieur au CSI administré seul entermes de risque d’évènements indésirables graves liés à l’asthme(hospi­talisation due à l’asthme, intubation endotrachéale et décès).L’objectif secondaire de ces études consistait à évaluer si l’association­CSI/LABA (propionate de fluticasone/sal­métérol) était supérieure autraitement par CSI seuls (propionate de fluticasone) en termes d’exacerbation­sévère de l’asthme (définie comme une détérioration de l’asthmenécessitant l’utilisation de corticostéroïdes par voie systémique pendantau moins 3 jours ou bien une hospitalisation ou une consultation dans unservice d’urgences pour un asthme qui requière l’utilisation decorticostéroïdes par voie systémique).

Un total de respectivement 11 679 et 6 208 patients ont été randomisésafin de recevoir le traitement défini dans le cadre des études AUSTRI etVESTRI. En ce qui concerne le critère principal d’évaluation, unenon-infériorité a été démontrée dans les deux études (voir tableauci-dessous).

a L’obtention d’une estimation supérieure de l’IC 95 % du risquerelatif inférieure à 2,0 a permis de conclure à une non-infériorité.

b L’obtention d’une estimation supérieure de l’IC 95 % du risquerelatif inférieure à 2,675 a permis de conclure à une non-infériorité.

Pour le critère d’évaluation secondaire, une réduction du délai desurvenue de la première exacerbation de l’asthme avec l’associationPF-salmétérol par rapport au PF seul a été observée dans les deux études,cependant cette réduction n’a été statistiquement significative que dansl’étude AUSTRI.

Dans l'étude SAM101667, conduite chez 158 enfants âgés de 6 à 16 ansprésentant un asthme symptomatique, l’association propionateflu­ticasone/salmé­térol était aussi efficace qu’une double dose depropionate de fluticasone sur le contrôle des symptômes et sur la fonctionpulmonaire. Cette étude n'était pas conçue pour l’étude de l'effet sur lesexacerbations.

Dans une étude de 12 semaines conduite chez des enfants âgés de 4 à11 ans [n = 257] traités par l’association propionate defluticasone/sal­métérol 100/50 microgrammes 2 fois par jour ou parsalmétérol 50 microgrammes et propionate de fluticasone 100 microgrammes2 fois par jour, une augmentation moyenne de 14 % du débit expiratoire depointe (DEP ou Peak Expiratory flow) ainsi qu’une amélioration des scores desévérité des symptômes et une diminution de la consommation de traitementdit « de secours » (salbutamol) a été observés dans les 2 groupescomparés. Aucune différence n’a été observée entre les deux groupes detraitement. De même, il n’a pas été montré de différence entre les2 groupes de traitement en termes de tolérance.

Une étude de 12 semaines, randomisée, en 2 groupes parallèles dontl’objectif principal était d’évaluer la tolérance a été menée chez desenfants âgés de 4 à 11 ans [n = 203] présentant un asthme persistant etqui restaient symptomatiques malgré un traitement par corticostéroïde­inhalé. Les enfants ont reçu soit l’association propionate defluticasone/sal­métérol (100/50 microgrammes) soit du propionate defluticasone (100 microgrammes) seul à raison de deux prises par jour. Deuxenfants du groupe propionate de fluticasone/sal­métérol et 5 enfants dugroupe propionate de fluticasone seul ont interrompu l’étude en raison del'aggravation de leur asthme. Après 12 semaines, aucun des enfants des deuxgroupes de traitement n’avait de taux anormaux d’excrétion du cortisolurinaire sur 24 heures. Il n'y avait pas de différence de profil de toléranceentre les deux groupes de traitement.

Médicaments anti-asthmatiques contenant du propionate de fluticasoneutilisés pendant la grossesse

Une étude épidémiologique rétrospective observationnelle de cohorte aété réalisée sur la base de dossiers médicaux électroniques émanant duRoyaume-Uni afin d’évaluer le risque de MCM (Malformations congénitalesma­jeures) suite à l’exposition au propionate de fluticasone inhalé seul età l’association PF/salmétérol comparativement à un traitement parcorticostéroïdes inhalés (CSI) ne contenant pas de propionate de fluticasone,pendant le premier trimestre de la grossesse. Aucun comparateur par placebon’a été inclus dans cette étude.

Dans la cohorte « asthme » de 5362 grossesses exposées aux CSI au coursdu premier trimestre, 131 MCM diagnostiquées ont été identifiées ; 1612(30 %) grossesses ont été exposées au propionate de fluticasone ou àl’association propionate de fluticasone/sal­métérol, parmi lesquelles42 MCM diagnostiquées ont été identifiées. Les « odds ratio » ajustéspour les MCMs diagnostiquées en un an étaient de 1,1 (IC 95 % ; 0,5 – 2,3)pour les femmes présentant un asthme modéré et exposées au propionate defluticasone par rapport à un traitement par CSI sans propionate de fluticasoneet de 1,2 (IC 95 % ; 0,7– 2,0) pour les femmes présentant un asthmeimportant à sévère. Aucune différence dans le risque de MCM n’a étéidentifiée suite à l’exposition au propionate de fluticasone enmonothérapie pendant le premier trimestre de la grossesse par rapport àl’association salmétérol/pro­pionate de fluticasone. Les risques absolus deMCM quel que soit le degré de sévérité de l’asthme se situaient entre2,0 et 2,9 pour 100 grossesses exposées au propionate de fluticasone, ce quiest comparable aux résultats d’une étude portant sur 15 840 grossesses nonexposées à un traitement de l’asthme d’après la « General PracticeResearch Database » (2,8 MCMs pour 100 grossesses).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La pharmacocinétique de chaque constituant peut être considéréesépa­rément.

Salmétérol

Le salmétérol agissant localement au niveau pulmonaire, les tauxplasmatiques ne sont pas corrélés à l’effet thérapeutique. De plus, peu dedonnées sont disponibles sur la pharmacocinétique du salmétérol aprèsadministration par voie inhalée car les concentrations plasmatiques observéesaux doses thérapeutiques sont très faibles (au maximum 200 picogrammes/mL),et difficilement mesurables.

Propionate de fluticasone

La biodisponibilité absolue après administration d’une dose unique depropionate de fluticasone inhalé chez les volontaires sains varieapproxima­tivement de 5 à 11 % de la dose nominale selon le dispositifd’in­halation utilisé. Une moindre exposition systémique au propionate defluticasone a été observée chez les patients asthmatiques ou présentantune BPCO.

L’absorption est essentiellement pulmonaire. Elle est rapide dans unpremier temps puis se poursuit plus lentement. Le reste de la dose peut êtredégluti mais ne contribue qu’en faible partie à l’exposition systémiquedu fait d’une faible solubilité aqueuse et d’un important métabolisme depremier passage. La biodisponibilité orale est ainsi inférieure à 1 %.L’exposition systémique augmente de façon linéaire avec l’augmentation dela dose inhalée.

L’élimination du propionate de fluticasone est caractérisée par uneforte clairance plasmatique (1150 mL/min), un important volume de distributionà l’état d’équilibre (environ 300 litres) et une demi-vie terminaled’environ 8 heures.

La liaison aux protéines plasmatiques est de 91 %.

Le propionate de fluticasone est éliminé très rapidement de la circulationsys­témique. Le produit est essentiellement métabolisé en un dérivé acidecarboxylique inactif, par l’isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450. D’autresmétabolites non identifiés sont également retrouvés dans les fécès.

La clairance rénale du propionate de fluticasone est négligeable. Moins de5 % de la dose est excrétée dans les urines, principalement sous forme demétabolites. La majorité de la dose est éliminée dans les fécès sous formede métabolites et sous forme inchangée.

Dans une analyse pharmacocinétique de population regroupant les données de9 études cliniques contrôlées conduites avec différents dispositifsd’in­halation (flacon pressurisé) et incluant 350 patients asthmatiquesâgés de 4 à 77 ans (dont 174 patients âgés de 4 à 11 ans),l'expo­sition systémique au propionate de fluticasone après traitement parpropionate de fluticasone / salmétérol 100/50 était plus élevée par rapportau propionate de fluticasone 100.

Tableau : Rapport de la moyenne géométrique [IC 90 %] de l’ASC et de laCmax pour le propionate de fluticasone/sal­métérol par rapport au propionatede fluticasone. Comparaison dans la population enfant par rapport à lapopulation adulte/adolescent.

L'effet de 21 jours de traitement par propionate de fluticasone /salmétérol suspension pour inhalation en flacon pressurisé 50/25microgram­mes/dose (2 inhalations deux fois par jour avec ou sans chambred’inha­lation) ou par propionate de fluticasone / salmétérol 100/50microgram­mes/dose (1 inhalation deux fois par jour) a été évalué chez31 enfants âgés de 4 à 11 ans ayant un asthme léger. L'expositionsys­témique au salmétérol était similaire pour propionate de fluticasone /salmétérol suspension pour inhalation en flacon pressurisé(126 pi­cogrammes/h/mL [95 % IC : 70 ; 225]), propionate de fluticasone /salmétérol suspension pour inhalation en flacon pressurisé avec chambred’inhalation (103 picogram­mes/h/mL [95 % IC : 54 ; 200]) et propionate defluticasone / salmétérol (110 picogram­mes/h/mL [95 % IC : 55 ; 219]).L'exposition systémique au propionate de fluticasone était similaire pourpropionate de fluticasone / salmétérol suspension pour inhalation en flaconpressurisé avec chambre d’inhalation (107 picogrammes /h/mL [95 % IC : 45,7; 252,2]) et pour propionate de fluticasone / salmétérol(138 pi­cogrammes/h/mL [95 % IC : 69,3 ; 273,2]) mais plus faible pourpropionate de fluticasone / salmétérol suspension pour inhalation en flaconpressurisé (24 picogrammes/h/mL [IC 95 % : 9,6 ; 60,2]).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les résultats des études de sécurité menées chez l’animal avec chacundes principes actifs ont révélé des effets en relation avec une exacerbationde l’activité pharmacodynamique de chacun des produits

Au cours des études de reproduction menées chez l’animal, desmalformations ont été observées après administration de glucocorticoïdes(fen­tes palatines, malformations osseuses). Cependant, ces résultatsexpé­rimentaux observés chez l’animal, ne semblent pas prédictifs d’uneffet malformatif chez l’homme aux doses recommandées. Les études menéeschez l’animal avec le salmétérol ont montré une toxicité embryofoetale­seulement après exposition à de fortes doses.

Après administration concomitante des deux principes actifs, il a étéobservé chez des rats recevant des doses de glucocorticoïdes connues pourinduire des anomalies, une augmentation de la fréquence d’apparition detransposition de l’artère ombilicale et d’ossifications incomplètes auniveau de l’occipital. Ni le xinafoate de salmétérol ni le propionate defluticasone n’ont montré d’effet potentiel en termes de toxicitégénétique.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté (contenant des protéines de lait de vache).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

À conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

L’inhalateur est un dispositif (distributeur) en plastique de couleurcrème et gris, contenant un film thermosoudé (Aluminium/Alu­minium).

Chaque film thermosoudé contient 28 ou 60 récipients unidoses,régu­lièrement espacés.

Chaque récipient unidose contient une dose unique de principes actifs.

Boîte de 1 dispositif contenant 28 récipients unidoses.

Boîtes de 1, 2, 3 ou 10 dispositifs contenant 60 récipientsu­nidoses.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

L’inhalateur libère une poudre qui est inhalée dans le poumon.

Sur l’inhalateur, un compteur de doses indique le nombre de prisesrestantes.

Pour des informations détaillées, consulter la notice patient.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN SAS

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 762 8 3 : 28 récipients unidoses sous film thermosoudé(A­luminium/Alumi­nium) en distributeur ; boîte de 1.

· 34009 301 762 9 0 : 60 récipients unidoses sous film thermosoudé(A­luminium/Alumi­nium) en distributeur ; boîte de 1.

· 34009 301 763 0 6 : 60 récipients unidoses sous film thermosoudé(A­luminium/Alumi­nium) en distributeur ; boîte de 2.

· 34009 301 763 1 3 : 60 récipients unidoses sous film thermosoudé(A­luminium/Alumi­nium) en distributeur ; boîte de 3.

· 34009 550 637 5 9 : 60 récipients unidoses sous film thermosoudé(A­luminium/Alumi­nium) en distributeur ; boîte de 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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