PROPOFOL FRESENIUS 10 mg/ml, émulsion injectable ou pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PROPOFOL FRESENIUS 10 mg/ml, émulsion injectable ou pour perfusion.

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

1 ml d’émulsion contient 10 mg de propofol.

Chaque ampoule de 20 ml contient 200 mg de propofol.

Chaque flacon de 50 ml contient 500 mg de propofol.

Chaque flacon de 100 ml contient 1000 mg de propofol.

Excipient à effet notoire:

1 ml d’émulsion contient :

Huile de sojaraffinée.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...100 mg

Sodium.......­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­........max. 0,06 mg

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Emulsion injectable ou pour perfusion.

Emulsion blanche huile-dans-eau.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Propofol FRESENIUS 10 mg/ml est un agent anesthésique intraveineux,d’ac­tion rapide pour :

· l’induction et entretien de l’anesthésie générale chez les adulteset les enfants de plus de 1 mois,

· la sédation au cours de procédures diagnostiques ou chirurgicales, seulou en association à une anesthésie locale ou régionale chez les adultes etles enfants de plus de 1 mois ;

· la sédation des patients ventilés âgés de plus de 16 ans en unité desoins intensifs.

4.2. Posologie et mode d'administration

PROPOFOL FRESENIUS doit être uniquement administré au sein d’unétablissement hospitalier ou dans des centres de jour équipés de façonadéquate, par des médecins anesthésistes-réanimateurs.

Les fonctions circulatoires et respiratoires doivent être surveillées defaçon constante (par exemple : ECG, oxymètre de pouls) et le matérielnécessaire pour le maintien des voies respiratoires, la ventilationar­tificielle, et les autres équipements de réanimation doivent êtreimmédiatement accessibles à tout moment.

Lors de la sédation au cours des interventions chirurgicales ou deprocédures diagnostiques, PROPOFOL FRESENIUS ne doit pas être administré parla personne qui effectue l’acte chirurgical ou diagnostique.

La dose d’émulsion de PROPOFOL FRESENIUS sera ajustée au cas par cas, enfonction de la réponse du patient et des prémédications utilisées.

Des agents analgésiques complémentaires sont généralement nécessaires enassociation au PROPOFOL FRESENIUS.

Induction de l’anesthésie

Pour l’induction de l’anesthésie, il faut ajuster la dose de PROPOFOLFRESENIUS (environ 20–40 mg toutes les 10 secondes) en fonction de laréponse du patient, jusqu’à ce que les signes cliniques montrentl’appa­rition de la narcose.

Chez l’adulte de moins de 55 ans, la dose requise sera généralement de1,5 à 2,5 mg de propofol par kg de poids corporel.

Chez l’adulte de plus de 55 ans et chez les patients ASA de grade III ouIV, en particulier ceux atteints d’insuffisance cardiaque, la dose requisesera généralement moindre et la dose totale de PROPOFOL FRESENIUS pourra êtreréduite à un minimum de 1 mg de propofol par kg de poids corporel. Unevitesse d’administration de PROPOFOL FRESENIUS 10 mg/ml plus lente doit êtreutilisée (environ 2 ml, soit 20 mg de propofol, toutes les 10 secondes).

Entretien de l’anesthésie

L’entretien de l’anesthésie peut se faire soit par perfusion continuesoit par des injections répétées en bolus de PROPOFOL FRESENIUS10 mg/ml.

Pour l’entretien de l’anesthésie, des doses de 4 à 12 mg de propofolpar kg de poids corporel et par heure sont généralement utilisées. Une dosed’entretien réduite, d’environ 4 mg de propofol par kg de poids corporelet par heure peut être suffisante lors d’interventions chirurgicales moinslourdes telles que la chirurgie peu invasive.

Pour les patients âgés, les patients affaiblis, les patients atteintsd’insuf­fisance cardiaque ou les patients hypovolémiques et pour les patientsASA de grade III ou IV, la dose de PROPOFOL FRESENIUS peut être réduiteultéri­eurement selon la sévérité de l’état du patient et de la techniqueanes­thésique utilisée.

Pour l’entretien de l’anesthésie par des injections répétées enbolus, il faudra utiliser des doses de 25 à 50 mg de propofol(c’est-à-dire 2,5 à 5 ml de PROPOFOL FRESENIUS 10 mg/ml) selon lesexigences cliniques.

L’administration en bolus rapide (unique ou répété) ne doit pas êtreutilisée chez le sujet âgé, celle-ci pouvant conduire à une dépressioncardio-respiratoire.

Induction de l’anesthésie

Lors de l’induction de l’anesthésie, il est recommandé d’augmenterlen­tement la dose de PROPOFOL FRESENIUS jusqu’à ce que les signes cliniquesmontrent l’obtention de la narcose.

La dose doit être ajustée en fonction de l’âge et/ou du poids corporel.La plupart des patients âgés de plus de 8 ans nécessiteront environ 2,5 mgde PROPOFOL FRESENIUS par kg de poids corporel pour l’induction del’anesthésie. Chez les enfants plus jeunes, notamment entre l’âge de1 mois et 3 ans, la dose requise peut être plus élevée (2,5 – 4 mg/kg)de poids corporel).

Entretien de l’anesthésie

L’anesthésie peut être entretenue en administrant PROPOFOL FRESENIUS enperfusion ou en bolus répété, pour maintenir la profondeur d’anesthésiere­quise. Le débit d’administration requis varie considérablement entre lespatients mais des débits de l’ordre de 9 à 15 mg/kg/h donnenthabitu­ellement une anesthésie suffisante. Chez les enfants plus jeunes,notamment entre l’âge de 1 mois et 3 ans, des doses plus élevées peuventêtre nécessaires.

Des doses inférieures sont recommandées pour les patients ASA de grade IIIet IV (voir aussi rubrique 4.4).

Pour obtenir la sédation au cours d'interventions chirurgicales et deprocédures diagnostiques, les doses et la vitesse d'administration doiventêtre adaptées en fonction de la réponse clinique. Chez la plupart despatients la dose de propofol nécessaire pour le début de la sédation est de0,5 à 1 mg/kg de poids corporel pendant 1 à 5 minutes. L'entretien de lasédation peut être obtenu en ajustant la dose de PROPOFOL FRESENIUS perfuséen fonction de la profondeur de sédation souhaitée. Chez la plupart despatients la dose de propofol se situe entre 1,5 à 4,5 mg/kg de poidscorporel/h. Un bolus supplémentaire de 10 à 20 mg (1 à 2 ml de PROPOFOLFRESENIUS 10 mg/ml) pourra être administré s'il est nécessaire d'augmenterra­pidement la profondeur de la sédation.

Chez les patients de plus de 55 ans et chez les patients ASA de grade III etIV, il peut être nécessaire de réduire la dose et la dose de la vitesse deperfusion de PROPOFOL FRESENIUS.

Les doses et vitesses d’administration devront être ajustées selon laprofondeur de sédation requise et de la réponse clinique. La plupart despatients pédiatriques nécessite 1 à 2 mg de propofol par kg de poidscorporel pour la mise en place de la sédation. L’entretien de la sédationpeut être accompli en titrant le PROPOFOL FRESENIUS en perfusion jusqu’auniveau désiré de sédation. La plupart des patients nécessite 1,5 à9 mg/kg/h de propofol. Un bolus supplémentaire d’un maximum de 1 mg/kg depoids corporel pourra être administré s'il est nécessaire d'augmenterra­pidement la profondeur de la sédation.

Pour les patients ASA de grade III ou IV, des doses inférieures peuventêtre nécessaires.

Lors de l’utilisation en sédation chez les patients ventilés nécessitantdes soins intensifs, il est recommandé d’administrer PROPOFOL FRESENIUS enperfusion continue. Il faudra ajuster la dose en fonction de la profondeur de lasédation souhaitée. Pour la plupart des patients une sédation suffisante estobtenue avec des doses allant de 0,3 à 4 mg de propofol par kg de poids etpar heure. Un débit de perfusion supérieur à 4,0 mg de propofol par kg depoids corporel et par heure n’est pas recommandé (voir rubrique 4.4).

L’administration de propofol par un système TCI (Target ControlledInfusion) n’est pas conseillée pour la sédation en unité de soinsintensifs.

Voie intraveineuse.

PROPOFOL FRESENIUS 10 mg/ml peut être utilisé en perfusion, sous forme nondiluée ou diluée dans une solution de glucose à 5% m/v pour perfusionintra­veineuse ou dans une solution de chlorure de sodium à 0,9% m/v pourperfusion intraveineuse uniquement. Utiliser uniquement des flacons de perfusionen verre.

Pour la perfusion de PROPOFOL FRESENIUS 10 mg/ml sous forme non diluée, ilest recommandé de toujours utiliser des dispositifs tels que burettesgraduées, compte-gouttes, pousse-seringue électrique ou pompe volumétriquepour contrôler le débit de perfusion.

Agiter les ampoules/flacons avant l’emploi. N'utiliser que despréparations homogènes et des récipients non endommagés.

Avant l'utilisation, nettoyer le col de l'ampoule ou la membrane encaoutchouc du flacon par pulvérisation d'alcool ou à l'aide d'une compressetrempée dans l'alcool. Après usage, les récipients ouverts doivent êtreéliminés.

PROPOFOL FRESENIUS est une émulsion qui contient des lipides sansconservateur antimicrobien, elle est donc susceptible de favoriser ledéveloppement de micro-organismes.

Il faut prélever l’émulsion en respectant les règles strictesd’asepsie dans une seringue stérile et un système d’administrati­onstérile, immédiatement après l’ouverture de l’ampoule ou du flacon.L’admi­nistration doit commencer sans délai.

Pendant toute la durée de la perfusion, il faut maintenir impérativementles conditions d’asepsie pour PROPOFOL FRESENIUS et le matériel de perfusion.Si on doit administrer en même temps d’autres médicaments ou liquides dansla tubulure de perfusion de PROPOFOL FRESENIUS, il faut les injecter près de lacanule en utilisant un site d’adjonction Y ou une valve à trois voies.

PROPOFOL FRESENIUS ne doit pas être mélangé avec d’autres solutions pourla perfusion ou l’injection. Cependant l’administration de solution deglucose 5% m/v, de chlorure de sodium 0,9% m/v ou de solution de chlorure desodium 0,18% m/v et de glucose 4% m/v est possible par l’intermédiaire deconnecteurs adaptés au niveau de la canule.

Ne jamais administrer PROPOFOL FRESENIUS au travers d’un filtreantimicro­bien.

PROPOFOL FRESENIUS et tout matériel de perfusion en contenant sontréservés à usage unique, pour un seul patient. Après usage, la solutionrestante doit être éliminée.

Perfusion de PROPOFOL FRESENIUS 10 mg/ml non dilué

Comme toujours dans le cas des émulsions lipidiques, une même perfusion depropofol ne doit pas durer plus de 12 heures. Au bout de 12 heures, il fautjeter ou remplacer le matériel de perfusion et le réservoir de propofol.

Lorsque le PROPOFOL FRESENIUS 10 mg/ml est administré dilué, il estrecommandé de toujours utiliser des burettes graduées, des compte-gouttes oudes pompes volumétriques pour contrôler les vitesses de perfusion et éviterle risque de perfusion incontrôlée accidentelle de volumes importants dePROPOFOL FRESENIUS 10 mg/ml dilué. Il faudra tenir compte de ce risque quandon décide de la dilution maximale de propofol dans la burette.

La dilution maximale ne doit pas excéder 1 volume de PROPOFOL FRESENIUS10 mg/ml pour 4 volumes de solution de glucose 5% m/v ou de solution dechlorure de sodium à 0,9% m/v (concentration minimale de 2 mg de propofol parml). Le mélange doit être préparé conformément aux règles de l’asepsie(dument contrôlées et validées) immédiatement avant l’administration etdoit être administré dans les 6 heures suivant la préparation.

Il ne faut pas mélanger PROPOFOL FRESENIUS 10 mg/ml avec d’autressolutions pour perfusion ou injection. Cependant la co-administration d’unesolution de glucose à 5% m/v, de chlorure de sodium à 0,9% m/v ou de chlorurede sodium 0,18% m/v et glucose 4% m/v avec du PROPOFOL FRESENIUS 10 mg/ml estautorisée par l’intermédiaire d’une tubulure en Y située près du sited’injection.

Pour atténuer la douleur au site d’injection, la lidocaïne peut êtreinjectée immédiatement avant l’utilisation de PROPOFOL FRESENIUS 10 mg/ml(voir rubrique 4.4) ou peut être mélangée juste avant l’utilisation avec dela lidocaïne injectable sans conservateur conformément aux règles del’asepsie (à raison de 20 volumes de PROPOFOL FRESENIUS 10 mg/ml avec1 volume de solution injectable de lidocaïne à 1%). Le mélange doit êtreadministré dans les 6 heures suivant la préparation.

Les myorelaxants tels qu’atracurium et mivacurium ne peuvent êtreadministrés qu’après rinçage de la tubulure utilisée pour la perfusion depropofol.

Le propofol peut aussi être administré par un système TCI (TargetControlled Infusion). Compte tenu des différents algorithmes disponibles sur lemarché pour les recommandations de posologie, se référer aux instructionsd’u­tilisation de la notice du fabricant du système.

La durée d’administration ne doit pas dépasser 7 jours.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

PROPOFOL FRESENIUS contient de l’huile de soja et ne doit pas êtreadministré aux patients hypersensibles à l’arachide ou au soja.

Le propofol ne doit pas être utilisé chez les patients âgés de moins de16 ans pour la sédation en soins intensifs (voir rubrique 4.4).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le propofol doit être administré par des personnes formées dans le domainede l’anesthésie (ou, le cas échéant, par des médecins formés aux soinsintensifs).

Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance constante et desinstallations de maintien des voies respiratoires dégagées, de ventilationar­tificielle, d’enrichissement en oxygène et autres installations deréanimation doivent être facilement disponibles en permanence. Le propofol nedoit pas être administré par la personne qui dirige l’intervention­diagnostique ou chirurgicale.

Une utilisation abusive et une dépendance au propofol, surtout par desprofessionnels de la santé, a été rapportée. Comme pour tous les autresanesthésiques généraux, l’administration de propofol sans prise en chargedes voies respiratoires peut donner des complications respiratoires fatales.

Lorsque le propofol est administré en vue d’une sédation consciente, pourdes interventions diagnostiques ou chirurgicales, les patients doivent fairel’objet d’une surveillance constante afin de détecter les signes précocesd’hypo­tension, d’obstruction des voies respiratoires et de désaturation enoxygène.

Comme avec tous les autres agents sédatifs, lorsque le propofol est utilisépour la sédation pendant des interventions opératoires, des mouvementsinvo­lontaires du patient peuvent se produire. Pendant les interventions quinécessitent l’immobilité, ces mouvements peuvent être dangereux pour lesite opératoire.

Il est nécessaire d’observer une période suffisante avant la sortie dupatient pour s’assurer de sa complète récupération après utilisation depropofol. L’utilisation de propofol a pu être très rarement associée audéveloppement d’une période d’inconscience post-opératoire, qui peutêtre accompagnée d’une augmentation du tonus musculaire. Elle peut être oune pas être précédée d’une période d’éveil. Bien que le réveil soitspontané, un patient inconscient doit faire l’objet de soins appropriés.

L’incapacité induite par le propofol n’est en général plus détectableau-delà de 12 heures. Les effets du propofol, l’intervention, lestraitements médicamenteux concomitants, l’âge et l’état du patientdoivent être pris en considération au moment de conseiller au patientde :

· Se faire accompagner quand il quitte le lieu de l’administration ;

· Prévoir un délai avant de reprendre des tâches hautement qualifiées oudangereuses comme la conduite ;

· Ne pas utiliser d’autres agents susceptibles d’induire une sédation(par ex. les benzodiazépines, les opiacés, l’alcool.).

Des crises épileptiformes peuvent survenir même chez les patientsnon-épileptiques, le délai d’apparition de ces crises allant de quelquesheures à plusieurs jours.

Insuffisance cardiaque, circulatoire ou respiratoire et hypovolémie

Comme avec les autres agents anesthésiques intraveineux, une grande prudences'impose chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque, respiratoire,rénale ou hépatique ou chez les patients hypovolémiques ou affaiblis.

La clairance du propofol dépend du flux sanguin ; par conséquent, untraitement concomitant qui réduit le débit cardiaque réduira également laclairance du propofol.

L’insuffisance cardiaque, circulatoire ou respiratoire et l’hypovolémie­doivent être compensées avant l’administration de propofol.

Le propofol ne doit pas être administré aux patients présentant uneinsuffisance cardiaque à un stade avancé ou une autre affection myocardiquesévère, sauf avec une extrême prudence et une surveillance accrue.

Le risque d’effets hémodynamiques sur le système cardiovasculaire doitêtre pris en compte, chez les patients présentant un surpoids sévère enraison de la dose plus élevée nécessaire dans leur cas.

Le propofol n'a pas d'activité vagolytique et a été associé à des cas debradycardies (parfois profondes) ainsi qu’à des asystolies. L'administrati­onintraveineu­se d'un agent anticholinergique avant l'induction ou durant lemaintien d'une anesthésie devra être envisagée, en particulier dans dessituations lors desquelles le tonus vagal est susceptible de prédominer oulorsque le propofol est utilisé en association avec d'autres agentssusceptibles d'entraîner une bradycardie.

Patients épileptiques

Lorsque le propofol est administré à un patient épileptique, il peutexister un risque de convulsions.

Chez le patient épileptique, des crises épileptiformes retardées peuventsurvenir, le délai d’apparition de ces crises allant de quelques heures àplusieurs jours.

Avant l’anesthésie d’un patient épileptique, il faut vérifier qu’ila reçu son traitement antiépileptique. Bien que plusieurs études aientdémontré une efficacité dans le traitement de l’état de mal épileptique,l’ad­ministration de propofol à un patient épileptique peut égalementaugmenter le risque de convulsions.

L’administration de propofol n’est pas recommandée avec un traitementélec­troconvulsif.

Patients présentant des troubles du métabolisme des lipides

Une attention particulière doit être portée aux patients atteints detroubles du métabolisme lipidique ou d’autres maladies pour lesquelles lesémulsions lipidiques doivent être utilisées avec précautions.

Patients présentant une pression intracrânienne élevée

Des précautions particulières doivent être prises chez les patientsprésentant une pression intracrânienne élevée et une pression artériellemoyenne faible, en raison d’un risque de diminution significative de lapression de perfusion cérébrale.

L’utilisation de propofol n’est pas recommandée chez les nouveau-néscar cette population de patients n’a pas été totalement étudiée. Lesdonnées pharmacocinétiques (voir rubrique 5.2) montrent que la clairance estconsidérablement réduite chez les nouveau-nés avec une très grandevariabilité inter-individuelle. Un surdosage relatif pourrait survenir enadministrant des doses recommandées aux enfants plus âgés entraînant unedépression cardio-vasculaire grave.

PROPOFOL FRESENIUS 10 mg/ml n’est pas recommandé pour une anesthésiegénérale chez les enfants âgés de moins de 1 mois.

Le propofol ne doit pas être administré aux patients âgés de 16 ans oumoins pour une sédation en soins intensifs, car la sécurité d’emploi etl’efficacité du propofol pour une sédation dans ce groupe d’âge n’ontpas été démontrées (voir rubrique 4.3).

L’administration de perfusions d’émulsion de propofol pour l’obtentiond’une sédation en USI a été associée à divers troubles métaboliques etdéfaillances viscérales, dont certains ont été fatals. Des rapportsdécrivant des associations des troubles suivants ont été recensés : acidosemétabolique, rhabdomyolyse, hyperkaliémie, hépatomégalie, insuffisancerénale, hyperlipidémie, arythmies cardiaques, ECG de type Brugada(sus-décalage du segment ST avec aspect en dôme et onde T négative) etinsuffisance cardiaque rapidement progressive ne répondant généralement pasà un traitement inotrope de soutien. Les combinaisons de ces événements sontappelées syndrome de perfusion du propofol. Ces événements sont le plussouvent survenus chez des patients atteints de lésions crâniennes graves etchez des enfants présentant une infection respiratoire qui avaient reçu desdoses excédant celles recommandées chez les adultes pour l’obtention d’unesédation en unité de soins intensifs.

Les principaux facteurs de risque de développement de ces évènements sont: apport réduit en oxygène vers les tissus, lésions neurologiques graveset/ou septicémie, fortes doses d’un ou plusieurs des agents pharmacologiqu­essuivants – vasoconstricteurs, stéroïdes, inotropes et/ou propofol (engénéral à des doses supérieures à 4 mg/kg/h sur plus de 48 heures).

Les prescripteurs doivent être attentifs à ces évènements chez lespatients présentant les facteurs de risque ci-dessus et doivent immédiatementa­rrêter le propofol au premier signe d’apparition de ces symptômes. Tous lessédatifs et les agents thérapeutiques utilisés dans les unités de soinsintensifs (USI), doivent être titrés afin de maintenir un apport optimal enoxygène et les paramètres hémodynamiques. Les patients à pressionintra­crânienne élevée devront recevoir un traitement approprié pourmaintenir la pression d’irrigation cérébrale lors de ces modifications detraitement.

Il est rappelé aux médecins prescripteurs de ne pas dépasser la dose de4 mg/kg/h.

Des précautions appropriées doivent être prises chez les patientsprésentant des troubles du métabolisme des lipides et dans toute autresituation où les émulsions lipidiques doivent être utilisées avecprudence.

Il est recommandé de contrôler les taux sanguins de lipides si le propofolest administré à des patients considérés à risque particulier de surchargelipidique. L’administration de propofol doit être ajustée de manièreappropriée si le monitorage indique que les lipides ne sont pas correctementé­liminés par l’organisme. Si le patient reçoit d’autres traitementsli­pidiques concomitants par voie intraveineuse, la quantité doit être réduiteafin de prendre en compte les lipides infusés faisant part de la formulation depropofol ; 1,0 mL de PROPOFOL FRESENIUS contient 0,1 g de lipide.

Les patients présentant une maladie mitochondriale doivent être traitésavec prudence. Les troubles de ces patients peuvent s’aggraver au coursd’une anesthésie, d’une intervention chirurgicale et d’un séjour en USI.Un maintien en normothermie, un apport de glucides et une hydratation adéquatesont recommandés chez ces patients. Les premières manifestations d’unepoussée de maladie mitochondriale et du « syndrome de perfusion du propofol »peuvent être similaires.

PROPOFOL FRESENIUS ne contient aucun conservateur antimicrobien et peutdonner lieu à une croissance de micro-organismes.

Lorsque le propofol doit être aspiré, il doit être prélevé aseptiquementdans une seringue stérile et un set d’administration immédiatement aprèsouverture de l’ampoule ou rupture du joint d’étanchéité du flacon.L’admi­nistration doit commencer sans délai. L’asepsie doit être maintenueà la fois pour le propofol et le dispositif de perfusion tout au long de lapériode de perfusion. Tous les liquides de perfusion ajoutés à la ligne dupropofol doivent être administrés à proximité du site de la canule. Lepropofol ne doit pas être administré via un filtre microbiologique.

Le propofol et toute seringue contenant du propofol sont à usage unique pourun patient individuel. Conformément aux directives établies pour les autresémulsions lipidiques, une perfusion unique de propofol ne doit pas dépasser12 heures. À la fin de la procédure ou après 12 heures, selon ce qui seproduit en premier lieu, le réservoir de propofol et la ligne de perfusiondoivent être jetés et remplacés comme il convient.

Pour atténuer la douleur au site d’injection pendant l'induction del'anesthésie par PROPOFOL FRESENIUS, on peut administrer une solution delidocaïne avant l'émulsion de propofol (voir rubrique 4.2).

La lidocaïne ne doit pas être utilisée chez les patients atteints deporphyrie aiguë héréditaire.

Ce médicament contenant moins d’1 mmol (23 mg) de sodium pour 100 ml, ilest donc essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le propofol a été utilisé en association avec des anesthésiesrachi­diennes épidurales et avec les prémédications communément utilisées,les agents bloquants neuromusculaires, les anesthésiques par inhalation et lesanalgésiques ; aucune incompatibilité pharmacologique n’a été rencontrée.Des doses plus faibles de propofol peuvent être nécessaires lorsqu’uneanes­thésie générale ou une sédation est utilisée en tant qu’adjuvant àdes techniques anesthésiques régionales.

Une hypotension sévère a été rapportée suite à l’induction d’uneanesthésie profonde avec le propofol chez les patients prenant de larifampicine.

L’administration concomitante de benzodiazépines, deparasympatho­lytiques ou d’anesthésiques volatils allonge la durée del’anesthésie et diminue la fréquence respiratoire.

Après une prémédication supplémentaire par des opiacés, les effetssédatifs du propofol peuvent être majorés et prolongés, l’incidence et ladurée des apnées peuvent également être augmentées.

Il faut prendre en considération le fait que l’utilisation concomitante depropofol et de médicaments de prémédication, d’anesthésiques volatils oud’analgésiques peut potentialiser l’anesthésie et les effets indésirablescar­diovasculaires. L’utilisation concomitante de médicaments dépresseurs dusystème nerveux central (par exemple alcool, anesthésiques généraux,anal­gésiques narcotiques) peut provoquer une majoration de leurs effetssédatifs. L’administration concomitante de PROPOFOL FRESENIUS et demédicaments dépresseurs du système nerveux central utilisés par voieparentérale peut provoquer une dépression respiratoire oucardiovascu­laire grave.

Après administration de fentanyl, les taux plasmatiques de propofol peuventaugmenter de façon temporaire avec une augmentation de la fréquence desapnées.

La survenue d’une bradycardie et d’un arrêt cardiaque est possibleaprès traitement par le suxaméthonium ou la néostigmine.

Chez des patients traités par de la ciclosporine, une leuco-encéphalopathiea été rapportée après administration d’émulsions lipidiques telles quecelles utilisées dans PROPOFOL FRESENIUS.

La nécessité d'administrer des doses de propofol plus faibles a étéconstatée chez des patients prenant du valproate. En cas d'administrati­onconcomitante, une réduction des doses de propofol peut être envisagée.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L’innocuité du propofol pendant la grossesse n’a pas été établie. Sonutilisation n’est pas recommandée pendant la grossesse, sauf en cas denécessité clairement établie.

Le propofol franchit la barrière placentaire et peut provoquer unedépression néonatale. Le propofol peut cependant être utilisé lors d’unavortement provoqué.

Des doses élevées (supérieures à 2,5 mg de propofol par kg de poidscorporel en induction ou supérieures à 6 mg de propofol par kg de poidscorporel et par heure pour l’entretien de l’anesthésie) sont àéviter.

Les études chez la femme allaitant ont montré que le propofol est excrétéen faibles quantités dans le lait. Par conséquent, pendant les 24 heuressuivant l’administration de propofol, les mères doivent interromprel’a­llaitement. Le lait produit pendant cette période doit être jeté.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les patients doivent être informés que les performances lors de tâchesqualifiées, comme la conduite d’un véhicule ou d’une machine, peuventêtre altérées pendant un certain temps après l’utilisation depropofol.

Après administration de PROPOFOL FRESENIUS, il faudra garder le patient enobservation pendant une durée de temps suffisante. Il faudra lui dire de ne pasconduire, utiliser des machines ou de travailler dans des situationspoten­tiellement dangereuses. Le patient devra quitter l’hôpital accompagnéet la consommation d’alcool sera déconseillée.

Le trouble induit par le propofol n’est en général pas détectableau-delà de 12 heures (voir la rubrique 4.4).

4.8. Effets indésirables

L’induction et l’entretien de l’anesthésie ou de la sédation avec lepropofol sont en général aisés avec des signes minimes d’excitation. Leseffets indésirables les plus fréquemment rapportés sont les effetsindésirables pharmacologiquement prévisibles pour un agentanesthési­que/sédatif, comme l’hypotension. La nature, la gravité etl’incidence des événements indésirables observés chez les patientsrecevant du propofol peuvent être liées à l’état des patients et auxprocédures opératoires ou thérapeutiques mises en œuvre :

(1) Les bradycardies graves sont rares. Il a été rapporté des cas isolésd’évolution vers une asystolie.

(2) L’hypotension peut occasionnellement nécessiter l’emploi desolutions intraveineuses et la réduction de la vitesse d’administration dupropofol.

(3) De très rares cas de rhabdomyolyse ont été rapportés lorsque lepropofol a été administré à des doses supérieures à 4 mg/kg/h pour unesédation en unités de soins intensifs.

(4) Peut être minimisée en utilisant de plus grosses veines del’avant-bras et de la fosse antécubitale. Avec le propofol 10 mg/ml, ladouleur locale peut aussi être minimisée par la co-administration delidocaïne.

(5) Des combinaisons de ces événements, appelées « syndrome de laperfusion du propofol », peuvent être observées chez les patients gravementmalades qui présentent souvent des facteurs de risque multiples pour ledéveloppement d’événements, voir rubrique 4.4.

(6) ECG de type Brugada – sus-décalage du segment ST avec aspect en dômeet onde T négative à l’ECG.

(7) Insuffisance cardiaque rapidement évolutive (avec une issue fatale danscertains cas) chez les adultes. Dans de tels cas, l’insuffisance cardiaque nerépond en général pas au traitement inotrope de soutien.

(8) Abus médicamenteux et dépendance au propofol, le plus souvent par desprofessionnels de la santé.

(9) Fréquence indéterminée car ne peut être estimée sur la base desdonnées disponibles.

(10) Des cas de nécrose ont été rapportés à la suite d’une altérationde la viabilité des tissus.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet :<ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Un surdosage accidentel est susceptible de provoquer une dépressioncar­diorespiratoi­re.

La dépression respiratoire doit être traitée par ventilation artificielleavec de l’oxygène. La dépression cardiovasculaire sera traitée par mise enposition déclive et, si sévère, par remplissage vasculaire et agentsvasopres­seurs.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Autres anesthésiques généraux, code ATC: N01AX10.

Le propofol (2,6-diisopropylphénol) est un anesthésique générald’action rapide. En fonction de la vitesse d'injection, le temps nécessairepour l'induction de l'anesthésie est compris entre 30 et 40 secondes. Ladurée d'action après administration d'un bolus unique est courte et dure 4 à6 minutes en fonction du métabolisme et de l’élimination.

Avec le schéma posologique recommandé pour l’entretien, aucuneaccumulation cliniquement significative de propofol après injectionsrépétées de bolus ou après perfusion n’a été observée. La reprise de laconscience est rapide.

La bradycardie et l’hypotension signalées pendant l’induction del’anesthésie peuvent être dues à un effet vagotonique cérébral ou à uneinhibition de l’activité sympathique. Cependant, les paramètreshémo­dynamiques reviennent généralement à la normale pendant l’entretien del’anesthésie.

Des études limitées sur la durée de l’anesthésie basée sur le propofolchez l’enfant indiquent que la sécurité et l’efficacité sont inchangéesjusqu’à une durée de 4 heures. La littérature indique que l’utilisationchez l’enfant pour des procédures prolongées est sans changement dans lasécurité ou l’efficacité.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le taux de liaison du propofol aux protéines plasmatiques est de 98%. Aprèsadministration intraveineuse, la pharmacocinétique du propofol peut êtredécrite par un modèle à trois compartiments.

Le propofol est activement distribué puis est rapidement éliminé du corps(clairance totale corporelle : 1,5 à 2 l/min). La clairance s'effectue parmétabolisme, principalement dans le foie où elle dépend du débit sanguin, etaboutit à la formation de conjugués inactifs et en quinols correspondants, quisont excrétés dans l’urine.

Après une dose unique de 3 mg/kg par voie intraveineuse, la clairance parkg de poids corporel du propofol a augmenté avec l’âge comme suit : laclairance moyenne était considérablement plus faible chez les nouveau-nésâgés < 1 mois (n=25) (20 ml/kg/min) comparé à des enfants plus âgés(n=36, tranche d’âge 4 mois à 7 ans).

De plus, la variabilité inter-individuelle était considérable chez lesnouveau-nés (valeurs de 3,7 à 78 ml/kg/min). A cause de ces donnéeslimitées d’essai qui indiquent une variabilité large, aucune recommandation­posologique ne peut être donnée pour ce groupe d’âge.

La clairance médiane du propofol chez les patients plus âgés après unbolus unique de 3 mg/kg était de 37,5 ml/min/kg (4 à 24 mois) (n=8),38,7 ml­/min/kg (11 à 43 mois) (n=6), 48 ml/min/kg (1 à 3 ans) (n=12),28,2 m­l/min/kg (4 à 7 ans) (n=10) par rapport à 23,6 ml/min/kg chezl’adulte (n=6).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques basées sur des études classiques de toxicité àdoses répétées et de génotoxicité ne révèlent aucun risque particulierpour l’homme. Il n’a pas été mené d’études de carcinogénicité. Aucuneffet tératogène n’a été observé. Dans les études de tolérance locale,une injection intramusculaire a provoqué des atteintes tissulaires autour dusite d’injection ; une injection paraveineuse ou sous-cutanée a induit desréactions histologiques caractérisées par une infiltration inflammatoire etune fibrose locale.

Des études publiées chez l'animal (y compris chez les primates) ont mis enévidence que l'utilisation d'agents anesthésiques, à des doses entraînantune anesthésie légère à modérée, pendant la période de croissancecérébrale rapide ou de synaptogenèse, entraîne une perte de cellules dans lecerveau en développement pouvant être associée à des déficiences cognitivespro­longées.

La pertinence de ces observations non-cliniques pour une utilisation chezl'homme n'est pas connue.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Huile de soja raffinée, lécithine d’œuf purifée, glycérol, acideoléique, hydroxyde de sodium, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

Le produit se conserve 3 ans dans son conditionnement d’origine.

Les systèmes d’administration de PROPOFOL FRESENIUS non dilué doiventêtre remplacés après douze heures.

Les dilutions de PROPOFOL FRESENIUS avec une solution de glucose à 5%m/v ou une solution de chlorure de sodium à 0,9% m/v, ou une solution delidocaïne à 1% sans conservateurs (au moins 2 mg/ml de propofol), doiventêtre réalisées dans des conditions d’asepsie (dument contrôlées etvalidées) immédiatement avant l’administration et il faut administrer leproduit dans les 6 heures suivant la dilution.

Le produit doit être utilisé immédiatement après ouverture.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Ne pas congeler.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution,di­lution, première ouverture, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

20 ml en ampoule (verre incolore de type I), boîte de 5 ou de 10.

50 ml en flacon (verre incolore de type II) avec bouchon (bromobutyle),boîte de 1, 10 ou 15.

100 ml en flacon (verre incolore de type II) avec bouchon (bromobutyle),boîte de 1, 10 ou 15.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

PROPOFOL FRESENIUS 10 mg/ml ne doit pas être mélangé avant administrationavec des solutions injectables ou pour perfusion autres que du glucose 5% m/v,du chlorure de sodium 0,9% m/v ou avec une solution de lidocaïne 1% sansconservateurs (Voir rubrique 4.2). La concentration finale de propofol ne doitpas être inférieure à 2 mg/ml.

Usage unique uniquement. Toute émulsion non utilisée doit êtreéliminée.

Agiter l’ampoule ou le flacon avant l’emploi.

Si l’on observe deux couches après agitation, ne pas utiliser leproduit.

N’utiliser que des préparations bien homogènes et des récipients nonendommagés.

Avant emploi, nettoyer le col de l’ampoule ou la membrane en caoutchoucavec un spray alcoolisé ou un tampon alcoolisé. Après usage, les récipientsouverts doivent être éliminés.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Fresenius Kabi France

5 place du Marivel

92316 Sèvres Cedex

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 560 999 3 1 : 20 ml en ampoule (verre type I), boîte de 5.

· 34009 550 281 8 5: 20 ml en ampoule (verre type I), boîte de 10.

· 34009 561 002 2 4 : 50 ml en flacon (verre type II), boîte de 1.

· 34009 561 001 6 3 : 50 ml en flacon (verre type II), boîte de 10.

· 34009 565 313 2 5 : 50 ml en flacon (verre type II), boîte de 15.

· 34009 561 003 9 2 : 100 ml en flacon (verre type II), boîte de 1.

· 34009 561 004 5 3 : 100 ml en flacon (verre type II), boîtede 10.

· 34009 565 314 9 3 : 100 ml en flacon (verre type II), boîtede 15.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le siteInternet de l’ANSM.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

Médicament pouvant être administré par tout médecin spécialisé enanesthésie-réanimation ou en médecine d’urgence dans les cas où ilintervient en situation d’urgence ou dans le cadre d’une structured’as­sistance médicale mobile ou de rapatriement sanitaire (article R.5121–96 du code de la santé publique).

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