PROPOFOL LIPURO 5 mg/ml, émulsion injectable ou pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PROPOFOL LIPURO 5 mg/ml, émulsion injectable ou pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Propofol.....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....5 mg

Pour 1 ml d'émulsion injectable ou pour perfusion.

Une ampoule de 20 ml contient 100 mg de propofol.

Excipients à effet notoire:

1 ml d'émulsion injectable ou pour perfusion contient:

· Huile de soja: 50 mg

· Sodium: 0,03 mg

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Emulsion injectable ou pour perfusion.

Emulsion blanche à aspect laiteux, huile dans l'eau.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

PROPOFOL LIPURO 5 mg/ml est un agent anesthésique intraveineux, d'actionrapide, utilisable pour:

· l'induction de l'anesthésie générale chez l'adulte et l'enfant de plusd'un mois,

· l’induction de la sédation au cours de procédures diagnostiques ouchirurgicales, chez l’adulte et l’enfant de plus de 1 mois,

· la sédation à court terme au cours de procédures diagnostiques ouchirurgicales, seul ou en association à une anesthésie locale ou régionalechez l'adulte uniquement.

4.2. Posologie et mode d'administration

PROPOFOL LIPURO 5 mg/ml doit être uniquement administré au sein d'unétablissement hospitalier ou dans des centres de jour équipés de façonadéquate et par des médecins anesthésistes réanimateurs. Les fonctionscircu­latoire et respiratoire doivent être surveillées de façon constante (parex. ECG, oxymètre de pouls) et tout le matériel nécessaire pour le maintiende la perméabilité des voies respiratoires, pour la ventilation artificielleet les autres équipements de réanimation doivent être aisément accessiblesà tout moment. Lors de la sédation au cours des interventions chirurgicales oude procédures diagnostiques, PROPOFOL LIPURO 5 mg/ml ne doit pas êtreadministré par la personne qui effectue l'acte chirurgical ou diagnostique.

PROPOFOL LIPURO 5 mg/ml peut être utilisé chez l'enfant, l'adolescent etl'adulte, notamment chez les patients sensibles à la douleur, compte tenu d'unemoindre douleur à l'injection comparée à celle causée par les dosagessupérieurs.

D'autres agents analgésiques sont généralement nécessaires en associationau PROPOFOL LIPURO 5 mg/ml.

PROPOFOL LIPURO 5 mg/ml est administré par voie intraveineuse. La posologieadmi­nistrée est ajustée individuellement selon la réponse clinique.

Induction de l'anesthésie:

Pour l'induction de l'anesthésie, la dose de PROPOFOL LIPURO 5 mg/ml doitêtre titrée (20–40 mg de propofol toutes les 10 secondes) en fonction de laréponse du patient jusqu'à l'obtention des signes cliniques de narcose.

La plupart des patients adultes âgés de moins de 55 ans nécessiteront de1,5 à 2,5 mg de propofol par kg de poids corporel. Des injections répétéesde bolus peuvent être administrées selon les besoins cliniques.

Chez les patients de plus de 55 ans, et chez les patients ASA grade III etIV et en particulier ceux atteints d'insuffisance cardiaque, les dosesnécessaires seront moindres et la dose totale pourra être réduite à 1 mg depropofol par kg de poids corporel. Chez ces patients, des vitessesd'admi­nistration plus lentes devront être utilisées (environ 4 ml de PROPOFOLLIPURO 5 mg/ml, c'est-à-dire 20 mg de propofol toutes les 10 secondes).

Pour l'induction de l'anesthésie, la dose de PROPOFOL LIPURO 5 mg/ml doitêtre titrée lentement, en fonction de la réponse du patient jusqu'àl'obtention des signes cliniques de narcose. La posologie doit être ajustée enfonction de l'âge et du poids de l'enfant.

La plupart des patients âgés de plus de 8 ans nécessiteront environ2,5 mg par kg de poids corporel pour l'induction de l'anesthésie. Chez lesenfants plus jeunes, notamment entre l’âge de 1 mois et 3 ans, la dosenécessaire pourra être plus élevée (2,5 – 4 mg de propofol par kg depoids corporel).

L’utilisation de PROPOFOL LIPURO 5 mg/ml est contre-indiquée pourentretenir l’anesthésie (voir également rubrique 4.3).

Pour les patients ASA grade III ou IV, des doses inférieures sontrecommandées (voir également rubrique 4.4).

Pour obtenir la sédation au cours d'interventions chirurgicales ou deprocédures diagnostiques, les doses et la vitesse d'administration doiventêtre adaptées en fonction de la réponse clinique. Chez la plupart despatients, la dose nécessaire pour le début de la sédation est de 0,5 à1 mg/kg de propofol pendant 1 à 5 minutes. L'entretien de la sédation peutêtre obtenu en ajustant la dose de PROPOFOL LIPURO 5 mg/ml perfusé enfonction de la profondeur de sédation souhaitée, en utilisant par exemple unpousse-seringue. Chez la plupart des patients, la dose se situe entre 1,5 et4,5 mg/kg/h.

Des bolus supplémentaires de 10 à 20 mg (2 à 4 ml de PROPOFOL LIPURO5 mg/ml) pourront être administrés s'il est nécessaire d'augmenterra­pidement la profondeur de la sédation.

Chez les patients de plus de 55 ans et chez les patients ASA grade III etIV, des doses plus faibles de PROPOFOL LIPURO 5 mg/ml et la diminution de lavitesse de perfusion peuvent être nécessaires.

Induction de la sédation chez l’enfant de plus de 1 mois au cours deprocédures diagnostiques ou chirurgicales

Les doses et vitesses d’administration devront être ajustées selon laprofondeur de sédation requise et la réponse clinique. La plupart des patientspédia­triques nécessite 1 à 2 mg/kg de poids corporel de propofol pour lamise en place de la sédation.

Pour les patients ASA grade III ou IV, des doses inférieures peuvent êtrenécessaires.

Mode d'administration

Utilisation intraveineuse.

PROPOFOL LIPURO 5 mg/ml est administré par voie intraveineuse, soit nondilué par injection, soit par perfusion après dilution dans une solution deglucose à 5 % ou de chlorure de sodium à 0,9 %.

Agiter le récipient avant utilisation.

Avant utilisation, le col de l'ampoule doit être nettoyé avec de l'alcoolmédical (vaporisé ou sur compresse). Après usage, les récipients ouvertsdoivent être éliminés.

PROPOFOL LIPURO 5 mg/ml ne contient aucun conservateur antimicrobien et estsusceptible de favoriser la croissance microbienne. Par conséquent, PROPOFOLLIPURO 5 mg/ml doit être prélevé et administré de façon aseptique àl'aide d'une seringue stérile ou d'un dispositif pour perfusion immédiatementaprès avoir ouvert l'ampoule. L'administration doit être effectuéeimmé­diatement. Maintenir des conditions d'asepsie en manipulant PROPOFOL LIPURO5 mg/ml et le matériel à perfusion tout au long de la perfusion.

Le contenu d'une ampoule de PROPOFOL LIPURO 5 mg/ml et toute seringuecontenant du PROPOFOL LIPURO 5 mg/ml sont à usage unique et réservés à unseul patient.

Si des sets pour perfusion avec filtres doivent être utilisés, ils doiventêtre perméables aux lipides.

Administration de PROPOFOL LIPURO 5 mg/ml non dilué

Lorsque le PROPOFOL LIPURO 5 mg/ml est administré en perfusion continue,les vitesses de perfusion doivent toujours être contrôlées par des méthodesadaptées, par exemple un pousse-seringue.

Toute quantité de PROPOFOL LIPURO 5 mg/ml restant après la fin del'administration doit être éliminée.

Perfusion de PROPOFOL LIPURO 5 mg/ml dilué

Pour la perfusion de PROPOFOL LIPURO 5 mg/ml dilué, il faut toujoursutiliser des burettes graduées, compte-gouttes, pousse-seringues ou pompes àperfusion volumétrique pour contrôler les vitesses de perfusion et éviter lesrisques de perfusion incontrôlée accidentelle de volumes importants dePROPOFOL LIPURO 5 mg/ml dilué.

La dilution maximale ne doit pas dépasser un volume de PROPOFOL LIPURO5 mg/ml pour 4 volumes d'une solution de glucose à 5 % ou de chlorure desodium à 0,9 %, (concentration minimale: 1 mg de propofol/ml).

Pour une dilution avec d'autres médicaments, voir la rubrique 6.6.

Les douleurs lors de l'injection initiale peuvent être réduites en ajoutantde la lidocaïne à PROPOFOL LIPURO 5 mg/ml. Un volume de solution injectablede lidocaïne à 1 % sans conservateur doit être ajouté à 40 volumes dePROPOFOL LIPURO 5 mg/ml.

Avant d'administrer les myorelaxants atracurium ou mivacurium à la suite dePROPOFOL LIPURO 5 mg/ml par la même ligne de perfusion intraveineuse, il estrecommandé de rincer la ligne au préalable.

Durée d'administration

PROPOFOL LIPURO 5 mg/ml peut être administré pendant une durée maximalede 1 heure.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1, au soja ou à l’arachide.

PROPOFOL LIPURO 5 mg/ml est contre-indiqué :

· pour le maintien de l'anesthésie générale,

· pour le maintien de la sédation au cours de procédures diagnostiques ouchirurgicales, chez l’enfant,

· pour la sédation en soins intensifs.

L’innocuité et l’efficacité n’ont pas été démontrées.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le propofol doit être administré par des personnes formées dans le domainede l’anesthésie (ou, le cas échéant, par des médecins formés aux soinsintensifs).

Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance constante et desinstallations de maintien des voies respiratoires dégagées, de ventilationar­tificielle, d’enrichissement en oxygène et autres installations deréanimation doivent être facilement disponibles en permanence. Le propofol nedoit pas être administré par la personne qui dirige l’intervention­diagnostique ou chirurgicale.

Une utilisation abusive et une dépendance au propofol, surtout par desprofessionnels de la santé, ont été rapportées. Comme pour tous les autresanesthésiques généraux, l’administration de propofol sans prise en chargedes voies respiratoires peut se traduire par des complications respiratoires­fatales.

Lorsque le propofol est administré en vue d’une sédation consciente, pourdes interventions diagnostiques ou chirurgicales, les patients doivent fairel’objet d’une surveillance constante afin de détecter les signes précocesd’hypo­tension, d’obstruction des voies respiratoires et de désaturation enoxygène.

En cas de bolus répétés pour l’induction de l’anesthésie,l’ad­ministration lipidique totale ne doit pas dépasser 150 mg delipides/kg/h ce qui correspond à 1,5 ml/kg/h de PROPOFOL LIPURO 5 mg/ml.

Comme avec les autres agents sédatifs, lorsque le propofol est utilisé pourla sédation pendant des interventions opératoires, des mouvementsinvo­lontaires du patient peuvent se produire. Pendant les interventions quinécessitent l’immobilité, ces mouvements peuvent être dangereux pour lesite opératoire.

Il est nécessaire d’observer une période adéquate avant la sortie dupatient pour s’assurer de sa complète récupération après utilisation depropofol. L’utilisation de propofol a pu être très rarement associée audéveloppement d’une période d’inconscience post-opératoire, qui peutêtre accompagnée d’une augmentation du tonus musculaire. Elle peut être oune pas être précédée d’une période d’éveil. Bien que le réveil soitspontané, un patient inconscient doit faire l’objet de soins appropriés.

L’incapacité induite par le propofol n’est en général plus détectableau-delà de 12 heures. Les effets du propofol, l’intervention, lestraitements médicamenteux concomitants, l’âge et l’état du patientdoivent être pris en considération au moment de conseiller au patientde :

· Se faire accompagner quand il quitte le lieu de l’administration,

· Prévoir un délai avant de reprendre des tâches hautement qualifiées oudangereuses comme la conduite,

· Ne pas utiliser d’autres agents susceptibles d’induire une sédation(par ex. les benzodiazépines, les opiacés, l’alcool).

Comme avec les autres agents intraveineux, une grande prudence s'impose chezles patients souffrant d'insuffisance cardiaque, respiratoire, rénale ouhépatique ou chez les patients hypovolémiques ou affaiblis.

La clairance du propofol dépend du flux sanguin ; par conséquent, unemédication concomitante qui réduit le débit cardiaque réduira également laclairance du propofol.

Le propofol n'a pas d'activité vagolytique et a été associé à des cas debradycardies (parfois profondes) ainsi qu’à des asystolies. L'administrati­onintraveineu­se d'un agent anticholinergique avant l'induction ou durant lemaintien d'une anesthésie devra être envisagée, en particulier dans dessituations lors desquelles le tonus vagal est susceptible de prédominer oulorsque le propofol est utilisé en association avec d'autres agentssusceptibles d'entraîner une bradycardie.

Lorsque le propofol est administré à un patient épileptique, il peutexister un risque de convulsions.

Des soins appropriés doivent être appliqués aux patients atteints detroubles du métabolisme lipidique ou d’autres maladies pour lesquelles lesémulsions lipidiques doivent être utilisées avec précautions.

L’utilisation de PROPOFOL LIPURO 5 mg/ml n’est pas recommandée chez lesnouveau-nés du fait que cette population de patients n’a pas été totalementétudiée. Les données pharmacocinétiques (voir rubrique 5.2) indiquent que laclairance est considérablement réduite chez les nouveau-nés avec une trèsgrande variabilité interindividuelle. Un surdosage relatif pourrait survenir enadministrant des doses recommandées aux enfants plus âgés entraînant unedépression cardiovascula­ire grave.

Le propofol ne doit pas être utilisé pour la sédation en unité de soinsintensifs chez les enfants âgés de moins de 16 ans car l’innocuité etl’efficacité pour ces groupes d’âge n’ont pas été démontrées (voirla rubrique 4.3).

Recommandations concernant la prise en charge en unité de soinsintensifs

L’utilisation pour la sédation en unité de soins intensifs de propofol aété associée à de nombreuses perturbations métaboliques et à desdéfaillances de plusieurs organes pouvant entraîner la mort. Les combinaisonsd’évène­ments suivantes : acidose métabolique, rhabdomyolyse,hy­perkaliémie, hépatomégalie, insuffisance rénale, hyperlipidémie, arythmiecardiaque, ECG de type Brugada (sus-décalage du segment ST avec aspect en dômeet onde T négative) et insuffisance cardiaque d’évolution rapide nerépondant pas, en général, aux traitements inotropes ont été rapportéeschez les adultes. Les combinaisons de ces évènements sont appelées syndromede perfusion du propofol. Ces évènements ont principalement été rapportéschez des patients ayant de graves blessures à la tête et des enfants atteintsd’infec­tions des voies respiratoires, ayant reçu des doses supérieures àcelles conseillées chez l’adulte pour la sédation en unité de soinsintensifs.

Les principaux facteurs de risque de développement de ces événements sont:apport réduit en oxygène vers les tissus, lésions neurologiques graves et/ousepticémie, fortes doses d’un ou plusieurs des agents pharmacologiqu­essuivants – vasoconstricteurs, stéroïdes, inotropes et/ou propofol (engénéral à des doses supérieures à 4 mg/kg/h pendant plus de48 heures).

Les prescripteurs doivent être attentifs à ces événements indésirableschez les patients ayant les facteurs de risque décrits ci-dessus et doiventarrêter immédiatement l’utilisation du propofol dès l’apparition dessignes décrits précédemment. Tous les sédatifs et les agents thérapeutique­sutilisés dans les unités de soins intensifs, doivent être titrés afin demaintenir un apport optimal en oxygène et les paramètres hémodynamiques. Lespatients à pression intracrânienne élevée devront recevoir un traitementapproprié pour maintenir la pression d'irrigation cérébrale lors de cesmodifications de traitement. Il est rappelé aux médecins prescripteurs de nepas dépasser la dose de 4 mg/kg/h.

Des soins appropriés doivent être appliqués aux patients atteints detroubles du métabolisme lipidique ou d’autres maladies pour lesquelles lesémulsions lipidiques doivent être utilisées avec précaution.

Il est recommandé de contrôler les taux sanguins de lipides si le propofolest administré à des patients considérés à risque particulier de surchargelipidique. L’administration de propofol doit être ajustée de manièreappropriée si le monitorage indique que les lipides ne sont pas correctementé­liminés par l’organisme. Si le patient reçoit d’autres traitementsli­pidiques concomitants par voie intraveineuse, la quantité doit être réduiteafin de prendre en compte la quantité de lipides perfusés faisant part de laformulation de propofol ; 1,0 ml de PROPOFOL LIPURO 5 mg/ml contient 0,1 g delipides.

Il convient d’être prudent lors du traitement des patients atteints demaladie mitochondriale. Les troubles de ces patients peuvent être exacerbés encours d’anesthésie, de chirurgie ou en unité de soins intensifs. Le maintiende la normothermie, un apport en glucides et une bonne hydratation sontrecommandés chez ces patients. Les signes précoces d’aggravation de lamaladie mitochondriale et le syndrome de perfusion du propofol peuvent êtresimilaires.

PROPOFOL LIPURO 5 mg/ml ne contient aucun conservateur antimicrobien et peutdonner lieu à la croissance de micro-organismes.

Lorsque le propofol doit être aspiré, il doit être prélevé aseptiquementdans une seringue stérile ou un set d’administration immédiatement aprèsouverture de l’ampoule. L’administration doit commencer sans délai.L’asepsie doit être maintenue pour le propofol et le dispositif de perfusiontout au long de la période de perfusion. Tous les liquides de perfusionajoutés à la ligne du propofol doivent être administrés à proximité dusite de la canule. Si des lignes de perfusion avec filtres sont utilisées, cesfiltres doivent être perméables aux lipides.

Le propofol et toute seringue contenant du propofol sont à usage unique pourun patient individuel. Conformément aux directives établies pour les autresémulsions lipidiques, une perfusion de propofol ne doit pas dépasser12 heures. A la fin de la procédure ou après 12 heures, selon ce qui seproduit en premier lieu, le réservoir de propofol et la ligne de perfusiondoivent être jetés et remplacés comme il convient.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium dans 20 ml, ilest donc essentiellement « sans sodium».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le propofol a été utilisé en association avec des anesthésiesrachi­diennes épidurales et avec les prémédications communément utilisées,les agents bloquants neuromusculaires, les anesthésiques par inhalation et lesanalgésiques ; aucune incompatibilité pharmacologique n’a été rencontrée.Des doses plus faibles de propofol peuvent être nécessaires lorsqu’uneanes­thésie générale ou une sédation est utilisée en tant qu’adjuvant àdes techniques anesthésiques régionales. Une hypotension profonde a étérapportée suite à l’induction de l’anesthésie au propofol chez lespatients traités par la rifampicine.

La nécessité d'administrer des doses de propofol plus faibles a étéconstatée chez des patients prenant du valproate. En cas d'administrati­onconcomitante, une réduction des doses de propofol peut être envisagée.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L'innocuité du propofol pendant la grossesse n'a pas été établie.

Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicitésur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Le propofol ne doit pas être administré aux femmes enceintes sauf en cas denécessité absolue. Le propofol franchit la barrière placentaire et peutprovoquer une dépression néonatale. Le propofol peut cependant être utilisélors d’une interruption de grossesse.

Les études menées chez la femme allaitant montrent que le propofol estexcrété en faibles quantités dans le lait maternel. Par conséquent, pendantles 24 heures suivant l'administration de propofol, les mères doiventinterrompre l’allaitement Le lait produit pendant cette période doitêtre jeté.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

PROPOFOL LIPURO 5 mg/ml a une influence majeure sur la capacité à conduiredes véhicules et à utiliser des machines.

Après administration de PROPOFOL LIPURO 5 mg/ml, une période adéquate desurveillance est indiquée après le réveil du patient pour garantir unrétablissement complet. Le patient doit être informé de ne pas conduire,utiliser des machines ni exercer une activité potentiellement dangereuse.

4.8. Effets indésirables

L’induction et le maintien de l’anesthésie ou de la sédation avec lepropofol sont en général aisés avec des signes minimes d’excitation. Leseffets indésirables les plus fréquemment rapportés pour le propofol sont leseffets indésirables pharmacologiquement prévisibles pour un agentanesthési­que/sédatif, comme l’hypotension. La nature, la gravité etl’incidence des événements indésirables observés chez les patientsrecevant du propofol peuvent être liées à l’état des patients et auxprocédures opératoires ou thérapeutiques mises en œuvre :

Tableau des réactions médicamenteuses indésirables

(1) Les bradycardies graves sont rares. Il a été reçu des cas isolésd’évolution vers une asystolie.

(2) L’hypotension peut occasionnellement nécessiter l’emploi de liquidesintra­veineux et la réduction de la vitesse d’administration du propofol.

(3) De très rares cas de rhabdomyolyse ont été rapportés lorsque lepropofol a été administré à des doses supérieures à 4 mg/kg/h pour unesédation en unité de soins intensifs.

(4) La douleur locale peut être minimisée en utilisant de plus grossesveines de l’avant-bras et de la fosse antécubitale. Avec PROPOFOL LIPURO5 mg/ml la douleur locale peut aussi être minimisée par la co-administrationde lidocaïne.

(5) Des combinaisons de ces événements, appelées « syndrome de laperfusion du propofol », peuvent être observées chez les patients gravementmalades qui présentent souvent des facteurs de risque multiples pour ledéveloppement d’événements, voir rubrique 4.4.

(6) ECG de type Brugada – sus-décalage du segment ST avec aspect en dômeet onde T négative à l’ECG.

(7) Insuffisance cardiaque rapidement évolutive (avec une issue fatale danscertains cas) chez les adultes. Dans de tels cas, l’insuffisance cardiaque nerépond en général pas au traitement inotrope de soutien.

(8) Abus médicamenteux et dépendance médicamenteuse au propofol, le plussouvent par des professionnels de la santé.

(9) Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base desdonnées disponibles).

(10) Une nécrose a été rapportée lorsque les tissus ont étéendommagés.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Un surdosage accidentel est susceptible de provoquer une dépressioncar­diorespiratoi­re.

La dépression respiratoire doit être traitée par ventilation artificielleavec de l’oxygène. La dépression cardiovasculaire sera traitée par mise enposition déclive et en cas de gravité par remplissage vasculaire et agentsvasopres­seurs.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : autres anesthésiques généraux, code ATC: N01AX10.

Après injection intraveineuse de PROPOFOL LIPURO 5 mg/ml, l'apparition del'effet hypnotique est rapide. En fonction de la vitesse d'injection, le tempsnécessaire pour l'induction de l'anesthésie est compris entre 30 et40 secondes. La durée d'action après administration d'un bolus unique estcourte en raison d’un métabolisme et d’une excrétion rapides (4 à6 minutes).

Avec le schéma posologique recommandé, aucune accumulation cliniquementsig­nificative de propofol après injections répétées de bolus ou aprèsperfusion n'a été observée.

La reprise de la conscience est rapide.

Une bradycardie et une hypotension peuvent être observées occasionnelle­mentpendant l'induction de l'anesthésie, probablement en raison du manqued'activité vagolytique. L'état cardio-circulatoire se normalise généralementpendant le maintien de l'anesthésie.

Le PROPOFOL LIPURO 5 mg/ml a été développé dans le but de réduire ladouleur à l'injection; cela a été clairement démontré dans deux étudescliniques, l’une chez l'enfant et l’autre chez l’adulte.

La formulation de propofol dans une émulsion mixte de triglycérides àchaîne moyenne et de triglycérides à chaîne longue permet de diminuer lateneur en propofol libre en phase aqueuse par rapport aux émulsions contenantuniquement des triglycérides à chaîne longue. Cette différence pourraitexpliquer la réduction de l'intensité et de la fréquence de la douleurobservée avec les formules de PROPOFOL LIPURO dans les études comparatives,par­ticulièrement avec le PROPOFOL LIPURO 5 mg/ml étant donné la très faibleconcentration en propofol libre.

Des études limitées sur la durée de l’anesthésie basée sur le propofolchez l’enfant indiquent que la sécurité et l’efficacité sont inchangéesjusqu’à une durée de 4 heures. Des preuves littéraires de l’utilisationchez l’enfant documentent l’utilisation pour des procédures prolongéessans changement dans la sécurité ou l’efficacité.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration intraveineuse, le propofol est lié pour environ 98 %aux protéines plasmatiques.

Après administration par bolus intraveineux, la concentration sanguineinitiale de propofol décroît rapidement en raison de sa rapide distributiondans les différents compartiments (phase-α). La demi-vie de distribution aété calculée à 2 – 4 minutes.

Pendant l'élimination, la diminution des concentrations sanguines est pluslente. La demi-vie d'élimination durant la phase-ß est comprise entre 30 et60 minutes. Par la suite, un troisième compartiment profond apparaît,repré­sentant la redistribution du propofol à partir de tissus faiblementvas­cularisés.

Le volume central de distribution est compris entre 0,2 – 0,79 l/kg depoids corporel et le volume de distribution à l'état d'équilibre est comprisentre 1,8 – 5,3 l/kg de poids corporel.

Le propofol est principalement métabolisé dans le foie pour former desglucuronides de propofol et des glucuronoconjugués et sulfoconjugués et leursquinols correspondants. Tous les métabolites sont inactifs.

Le propofol est rapidement éliminé du corps (clairance totale d'environ2 l/min). La clairance s'effectue par métabolisme, principalement dans le foieoù elle dépend du débit sanguin. La clairance est supérieure chez l’enfanten comparaison à chez l’adulte. Environ 88 % d'une dose administrée sontexcrétés sous la forme de métabolites dans les urines. Seuls 0,3 % sontexcrétés sous forme inchangée dans les urines.

Après une dose unique de 3 mg/kg par voie intraveineuse, la clairance parkg de poids corporel du propofol a augmenté avec l’âge comme suit : laclairance moyenne était considérablement plus faible chez les nouveau-nésâgés de moins de 1 mois (n= 25) (20 ml/kg/min) comparé à des enfants plusâgés (n =36, tranche d’âge 4 mois à 7 ans).

De plus, la variabilité interindividuelle était considérable chez lesnouveau-nés (valeurs de 3.7 – 78 ml/kg/min). A cause de ces donnéeslimitées d’essai qui indiquent une variabilité large, aucune recommandation­posologique ne peut être donnée pour ce groupe d’âge.

La clairance médiane du propofol chez les patients plus âgés après unbolus unique de 3 mg/kg était de 37.5 ml/min/kg (4 à 24 mois) (n=8),38.7 ml/min/kg (11 à 43 mois) (n=6), 48 ml/min/kg (1 à 3 ans) (n=12),28.2 ml/min/kg (4 à 7 ans) (n=10) par rapport à 23.6 ml/min/kg chezl’adulte (n=6).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques basées sur des études classiques de toxicité àdoses répétées et de génotoxicité, ne révèlent aucun risque particulierpour l'Homme. Il n'a pas été mené d'études de carcinogénicité.

Les études publiées qui ont été effectuées chez l’animal (y comprisles primates) à des doses entraînant une anesthésie légère à modéréeindiquent que l’utilisation d’agents anesthésiques pendant la période decroissance rapide du cerveau ou pendant la synaptogenèse donne lieu à uneperte cellulaire dans le cerveau en développement, laquelle peut êtreassociée à des troubles cognitifs durables. La signification clinique de cesrésultats d’études précliniques n’est pas connue.

Aucun effet tératogène n'a été observé.

Dans les études de tolérance locale, une injection intramusculaire aprovoqué des atteintes tissulaires autour du site d'injection.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Glycérol, triglycérides à chaîne moyenne, lécithine d'œuf, oléate desodium, huile de soja, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Après première ouverture: à utiliser immédiatement

Après dilution selon les recommandations: l'administration de la solutiondiluée doit débuter immédiatement après la préparation.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Ne pas congeler.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

20 ml en ampoule (verre de type I). Boîte de 5.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

Agiter le récipient avant utilisation.

Pour usage unique chez un seul patient : Toute portion du contenu restantaprès usage doit être éliminée.

Si deux couches sont visibles après agitation, le produit ne doit pas êtreutilisé.

PROPOFOL LIPURO 5 mg/ml ne doit être mélangé qu'avec les produitssuivants: solution de glucose 50 mg/ml (glucose à 5 %) ou de chlorure desodium 9 mg/ml (chlorure de sodium à 0,9 %) et une injection de lidocaïne10 mg/ml (lidocaïne à 1 %) sans conservateur (voir rubrique 4.2,sous-rubrique « Perfusion de PROPOFOL LIPURO 5 mg/ml dilué »).

L'administration de PROPOFOL LIPURO 5 mg/ml en même temps qu'une solutionde glucose 50 mg/ml (glucose à 5 %) ou de chlorure de sodium 9 mg/ml(chlorure de sodium à 0,9 %) est possible par l'intermédiaire d'une tubulureen Y située près du site d'injection.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

B BRAUN MELSUNGEN AG

CARL-BRAUN STRASSE 1

34212 MELSUNGEN

ALLEMAGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 573 862 1 4: 20 ml en ampoule (verre). Boîte de 5.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

Médicament pouvant être administré par tout médecin spécialisé enanesthésie-réanimation ou en médecine d'urgence dans les cas où ilintervient en situation d'urgence ou dans le cadre d'une structure d'assistancemé­dicale mobile ou de rapatriement sanitaire (article R. 5121–96 du Code dela Santé Publique).

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