PROPOFOL MYLAN 20 mg/ml, émulsion injectable (IV) - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PROPOFOL MYLAN 20 mg/ml, émulsion injectable (IV)

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Propofol.....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­............20,00 mg

Pour 1 ml.

Excipient à effet notoire : huile de soja raffinée, sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Emulsion injectable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

a) ANESTHESIE

· Le propofol est un agent anesthésique intraveineux, d'action rapide,utilisable pour l'induction et l'entretien de l'anesthésie générale.

· Le propofol peut être administré chez l'adulte et chez l'enfant de plusde 3 ans.

b) SEDATION

Le propofol peut être utilisé:

· pour la sédation lors de gestes chirurgicaux ou de procéduresdiag­nostiques, seul ou associé à une anesthésie locale ou régionale chezl'adulte et l'enfant de plus de 3 ans.

· pour la sédation des patients de plus de 16 ans ventilés en unité deréanimation chirurgicale ou médicale.

4.2. Posologie et mode d'administration

Ce produit ne doit être administré que par des médecins spécialisés enanesthésie-réanimation ou en médecine d'urgence et familiarisés avecl'utilisation des anesthésiques, ou sous leur contrôle, et disposant de toutle matériel d'anesthésie-réanimation nécessaire.

Les recommandations des sociétés savantes concernées doivent êtrerespectées, notamment en cas d'utilisation en situation extra-hospitalière(si­tuation d'urgence ou transport médicalisé).

Agiter l'ampoule ou le flacon avant utilisation.

I) ANESTHESIE GENERALE

PROPOFOL MYLAN ne doit être utilisé en perfusion pour induire l'anesthésieque chez les patients qui le recevront pour le maintien de l'anesthésie.

A) Induction

a) Chez l'adulte et le sujet âgé (de plus de 65 ans)

Chez les patients, prémédiqués ou non, il est recommandé d'administrer leproduit en perfusion continue à la vitesse initiale de 1 ou 2 ml toutes les10 secondes jusqu'à l'obtention de la narcose.

La plupart des patients de moins de 55 ans nécessiteront de 1,5 à2,5 mg/kg de propofol. La dose totale nécessaire peut être réduite par undébit d'administration plus faible (20 à 50 mg/min, soit 1200 à3000 mg/h).

Chez le sujet âgé, la dose requise pour l'induction de l'anesthésie doitêtre réduite. Cette dose doit être administrée lentement et titrée enfonction de la réponse.

Il est recommandé de ne pas dépasser 1,5 mg/kg après 75 ans.

b) Chez l'enfant de plus de 3 ans

Pour l'induction de l'anesthésie, la dose de PROPOFOL MYLAN doit êtretitrée jusqu'à l'obtention des signes cliniques de narcose.

La posologie doit être ajustée en fonction du poids et de l'âge del'enfant.

La plupart des patients âgés de plus de 8 ans nécessiteront environ2.5 mg/kg de PROPOFOL MYLAN pour l'induction de l'anesthésie. Pour les enfantsde plus de 3 ans, la dose nécessaire pourra être plus élevée (2,5 à4 mg/kg).

c) Chez les malades dont l'état général est altéré (ASA grade IIIou IV)

Chez les malades dont l'état général est altéré (ASA grade III ou IV),des vitesses d'administration moindres seront utilisées : approximativement1 ml (20 mg) toutes les 10 secondes.

Chez les patients classés ASA IV, la dose d'induction doit être inférieureà 1,5 mg/kg (voir rubrique 4.4).

Une réduction plus importante de la dose et de la vitesse d'administrati­ondevra intervenir chez les patients âgés classés ASA grade III ou IV.

B) ENTRETIEN

Il s'effectuera par l'administration de propofol à la demande, en fonctionde la profondeur d'anesthésie désirée.

PROPOFOL MYLAN 20 mg/ml n'est pas adapté à l'injection en bolus répété,dans ce cas utiliser du propofol 10 mg/ml.

a) Chez l'adulte et le sujet âgé (de plus de 65 ans)

Chez l'adulte, la posologie moyenne varie d'un patient à l'autre mais estgénéralement de l'ordre de 0,1 à 0,2 mg/kg/min (6 à 12 mg/kg/h).

Chez le sujet de plus de 55 ans la posologie sera généralement moindre.Chez le sujet âgé, la vitesse de perfusion ou la concentration cible devrontégalement être réduites.

L'administration en bolus rapide (simple) ne devra pas être utilisée chezle sujet âgé, celle-ci pouvant conduire à une dépressioncardio-respiratoire.

b) Chez l'enfant de plus de 3 ans

Pour entretenir un niveau d'anesthésie général satisfaisant, PROPOFOLMYLAN doit être administré par perfusion.

La vitesse moyenne de perfusion varie considérablement suivant les enfantsmais est généralement comprise entre 9 et 15 mg/kg/h.

La dose nécessaire pourra être plus élevée chez les plus jeunesenfants.

c) Chez les malades dont l'état général est altéré (ASA grade IIIou IV)

Chez le sujet ASA grade III ou IV, la posologie sera généralementmo­indre.

Une réduction plus importante de la dose et de la vitesse d'administrati­ondevra intervenir chez les patients âgés classés ASA grade III ou IV.

II) SEDATION

Sédation en soins intensifs

L'utilisation de propofol pour la sédation en Unité de Soins Intensifs desenfants de moins de 16 ans est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

L'administration de PROPOFOL MYLAN en injections répétées n'est pasrecommandée.

Lors de l'utilisation en sédation chez les patients nécessitant des soinsintensifs, il est recommandé d'administrer le propofol en perfusioncontinue.

La posologie doit être adaptée en fonction de la profondeur requise pour lasédation. Pour la plupart des patients une sédation suffisante est obtenueavec des doses allant de 1 mg/kg/h à 4 mg/kg/h. (voir rubrique 4.4).

Chez le sujet âgé, la dose et la vitesse de perfusion ou la concentrationcible devront être réduites.

Si le patient reçoit de façon concomitante d'autres lipides intraveineux,une réduction des quantités administrées doit être réalisée afin deprendre en compte les quantités de lipides apportées par PROPOFOL MYLAN :1 ml de PROPOFOL MYLAN 20 mg/ml (20 mg de propofol) contient 0,1 g delipides.

Sédation anesthésique pour les actes de courte durée et en complémentd'a­nesthésie loco-régionale

Chez l'adulte

Lors de l'utilisation en sédation anesthésique pour acte diagnostique et/outhérapeutique, ou en complément d'anesthésie loco-régionale, il estrecommandé d'administrer le propofol en injection lente ou en perfusion pourl'initiation et en perfusion continue pour l'entretien.

Chez les sujets jeunes et en bon état général, la dose initiale sera de0,5 à 1 mg/kg en injection lente ou en perfusion sur une période de 1 à5 minutes. L'entretien se fera par une perfusion à la dose de 1 à4,5 mg/kg/h avec ajustement en fonction de l'effet clinique recherché.

Chez les patients âgés et/ou grade ASA III et ASA IV, la posologie initialene devra pas dépasser 0,5 mg/kg en injection lente ou en perfusion sur unepériode de 1 à 5 minutes suivi de la perfusion de 1,5 mg/kg/h à ajuster enfonction de l'effet clinique recherché.

Chez l'enfant de plus de 3 ans

Les doses et la vitesse d'administration doivent être ajustées en fonctionde la profondeur requise pour la sédation souhaitée et de la réponseclinique. Chez la plupart des patients pédiatriques, la dose nécessaire pourle début de la sédation se situe entre 1 et 2 mg/kg de propofol.

L'entretien de la sédation peut être obtenu par une perfusion titrée dePROPOFOL MYLAN selon le niveau de sédation désiré. La plupart des sujetsnécessitent une dose de 1,5 à 9 mg/kg/h de propofol.

Chez les patients ASA grades III et IV, des doses plus faibles peuvent êtrenécessaires.

III) RECOMMANDATIONS GENERALES

Induction

Le propofol peut être administré dans la partie terminale de la tubulured'une perfusion de glucosé isotonique 5 %, de sérum physiologique 0,9 % oud'un mélange glucosé 4 % et salé 0,18 % (voir rubrique 6.2).

Administration prolongée (entretien de l'anesthésie générale et/ousédation).

Des analgésiques sont généralement nécessaires en association avec cemédicament.

Ce produit a été utilisé en association avec des anesthésies spinales etépidurales de même qu'avec la plupart des produits utilisés en anesthésie :prémédications, myorelaxants, anesthésiques par inhalation et analgésiques.Aucune incompatibilité pharmacologique n'a été rencontrée. Dans cesconditions, des posologies plus faibles de propofol sont nécessaires.

Si PROPOFOL MYLAN est administré pur, un pousse seringue électrique ou unepompe volumétrique à débit contrôlé doit être utilisé.

PROPOFOL MYLAN ne doit pas être dilué.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité connue à la substance active ou à l’un desexcipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· En raison de la présence d’huile de soja, ce médicament estcontre-indiqué en cas d’allergie à l’arachide ou au soja.

· Le propofol est contre-indiqué chez les patients de moins de 16 ans pourla sédation en Unité de Soins Intensifs (voir rubrique 4.4).

· L'utilisation de propofol chez la femme qui allaite n'est pasrecommandée.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le propofol ne doit être administré que par des personnes qualifiées enanesthésie (ou, le cas échéant, par des médecins habitués aux soins deréanimation).

Les patients doivent être surveillés en permanence et le matérielnécessaire au maintien de la perméabilité des voies aériennes, à laventilation assistée, à l’enrichissement en oxygène et à toute manœuvrede réanimation doit être toujours immédiatement accessible.

Le propofol ne doit pas être administré par la personne exécutant laprocédure diagnostique ou chirurgicale.

Des cas d’abus et de pharmacodépendance au propofol ont été rapportésnotamment chez les professionnels de santé.

Comme pour d’autres anesthésiques généraux, l’administration depropofol sans contrôle des voies aériennes peut entraîner des complicationsres­piratoires fatales.

En cas d’administration de propofol en vue d’obtenir une sédationconsciente, pour une intervention chirurgicale ou diagnostique, les patientsdoivent être surveillés en permanence à la recherche de signes précocesd’hypo­tension artérielle, d’obstruction des voies respiratoires et dedésaturation en oxygène

Comme avec d’autres agents sédatifs, lorsque le propofol est utilisé àtitre sédatif au cours d’une intervention chirurgicale, des mouvementsinvo­lontaires du patient sont possibles.

Lors des interventions exigeant l’immobilité du patient, de telsmouvements peuvent représenter un risque pour le processus opératoire.

Un délai suffisant est nécessaire avant de laisser rentrer le patient àson domicile afin d’être sûr que ce dernier ait complètement récupéré del’administration du propofol.

Très rarement, l'utilisation de PROPOFOL MYLAN peut s'accompagner enpost-opératoire d'un retard de réveil ou d'une phase de ré-endormissemen­tpouvant elle-même s'accompagner d'une élévation du tonus musculaire. Celle-cipeut ou pas être précédée d’une phase d’éveil.

Bien que la récupération soit spontanée, une surveillance et une prise encharge adéquates de ces patients devront être mises en œuvre pour permettreune récupération complète après l’utilisation de propofol. Les effets dupropofol disparaissent généralement au bout de 12 heures.

Il est nécessaire de prendre en compte la nature du geste réalisé, lestraitements concomitants, l’âge et l’état du patient dans le cadre derecommandations concernant :

· la nécessité de se faire accompagner lors du départ du lieu oùl’administration du propofol a été réalisée ;

· le délai nécessaire avant la reprise d’activités spécialisées ou àrisque telle que la conduite de véhicule ;

· l’utilisation d’autres agents pouvant entraîner une sédation (ex.benzodiazé­pines, opiacés, alcool).

On observe lors de l'induction une chute de la pression artérielle qui peutêtre plus marquée qu'avec les anesthésiques usuels notamment chez les sujetsde plus de 60 ans. Cette chute de la pression artérielle est d'autant plusmarquée dans le cas d'une association avec des morphiniques intraveineux.

On observe fréquemment une apnée transitoire.

Comme avec d'autres anesthésiques intraveineux, il y aura lieu d'êtreprudent chez les patients présentant une défaillance cardiaque, respiratoire,rénale ou hépatique, ainsi qu'en cas d'hypovolémie ou d'altération sévèrede l'état général.

La clairance du propofol est dépendante du débit sanguin ; en conséquence,l'ad­ministration concomitante de médicaments ralentissant le débit cardiaquediminuera également la clairance du propofol.

L'utilisation du propofol est déconseillée chez les patients classés ASAIV compte tenu des effets dépresseurs cardio-vasculaires.

Le propofol est dépourvu d’activité vagolytique et des cas de bradycardie(parfois importante) ainsi que d’asystolie ont été rapportés.

L’administration d'atropine doit être envisagée avant l’induction oupendant l’entretien de l’anesthésie, notamment dans les situations où letonus vagal est prédominant ou lorsque le propofol est associé à desmédicaments susceptibles d'induire une bradycardie.

Epilepsie : s'assurer qu'avant l'anesthésie, tout patient épileptique abien reçu son traitement anti comitial habituel.

L'administration de propofol à des patients épileptiques connus peutaugmenter le risque de survenue de crises convulsives.

L'utilisation de PROPOFOL MYLAN n'est pas recommandée chez les nouveaux nésen induction ou en entretien de l'anesthésie car cette population n'a pas étécomplètement étudiée.

Les données pharmacocinétiques (voir rubrique 5.2 du RCP) indiquent que laclairance est considérablement réduite chez les nouveaux nés avec unevariabilité inter-individuelle très élevée.

Un surdosage relatif pourrait survenir lors de l'administration des dosesrecommandées pour les enfants plus âgés et provoquer une dépressioncar­diovasculaire sévère.

L’utilisation du propofol 2 % n’est pas recommandée chez les enfants demoins de 3 ans en raison de la difficulté à ajuster de faibles volumes.

Le propofol est contre indiqué chez les patients de moins de 16 ans pour lasédation en Unité de Soins Intensifs car l’efficacité et la sécurité dupropofol dans cette indication et dans cette tranche d’âge n’ont pas étédémontrées (voir rubrique 4.3.).

Conseils pour l’administration en unité de soins intensifs

L’utilisation de propofol en émulsion injectable pour la sédation enUnité de Soins Intensifs a été associée à un ensemble de troublesmétabo­liques et de défaillances organiques pouvant entraîner la mort.

Chez certains patients, les événements suivants, dont l’association estcaractéristique du syndrome de perfusion du propofol, ont été rapportés:acidose métabolique, rhabdomyolyse, hyperkaliémie, hépatomégalie,in­suffisance rénale, hyperlipidémie, arythmie cardiaque, syndrome de Brugada(ECG de type sus-décalage du segment ST avec aspect en dôme), insuffisancecar­diaque d’évolution rapide ne répondant généralement pas à untraitement par un agent inotrope.

L’association de ces événements a été décrite sous le terme deSyndrome de perfusion du propofol.

Ces effets ont été le plus souvent observés chez des patients présentantde graves lésions à la tête et chez des enfants atteint d‘infections desvoies respiratoires ayant reçu des doses supérieures à celles conseilléeschez les adultes pour la sédation en Unité de Soins Intensifs.

Les facteurs de risques qui paraissent les plus importants dans la survenuede ces événements sont les suivants : diminution de l’apport tissulaire enoxygène, lésion neurologique grave et/ou sepsis, fortes doses d’un ou deplusieurs des agents pharmacologiques suivants – vasoconstricte­urs,stéroïdes, inotropes et/ou propofol (généralement à des doses supérieuresà 4 mg/kg/h pendant plus de 48h).

Les prescripteurs doivent être attentifs à ces événements indésirablesé­ventuels chez les patients ayant les facteurs de risques décrits ci-dessus etdoivent immédiatement arrêter le propofol dès l’apparition des signesdécrits précédemment.

Tous les agents sédatifs et agents thérapeutiques utilisés en Unité deSoins Intensifs, doivent être titrés pour assurer une délivrance optimale del’oxygène et le maintien des paramètres hémodynamiques.

Les patients présentant une pression intracrânienne élevée devrontrecevoir un traitement approprié pour assurer le maintien de la pression deperfusion cérébrale lors des modifications du traitement.

Dans la mesure du possible, il est rappelé aux prescripteurs de ne pasdépasser la dose de 4 mg/kg/h.

Etant donné la nature lipidique de l'émulsion de ce produit, il seranécessaire d'en tenir compte chez les patients hyperlipidémiques et chez ceuxpour lesquels ces émulsions doivent être administrées avec précaution.

Il est recommandé de surveiller le taux sanguin de lipides lorsque lepropofol est administré à des patients considérés comme étant à risque desurcharge lipidique.

Si le suivi indique que les lipides sont insuffisamment éliminés del’organisme, l’administration de propofol devra être ajustée de façonappropriée. Si le patient reçoit de façon concomitante d’autres lipidesintrave­ineux, une réduction des quantités administrées doit être réaliséeafin de prendre en compte les quantités de lipides apportées par 1,0 ml dePROPOFOL MYLAN contenant environ 0,1 g de lipides.

Précautions supplémentaires

Des précautions particulières doivent être prises lors du traitement depatients atteints de maladie mitochondriale.

Ces patients peuvent être sujets à des exacerbations de leur maladie lorsde l’anesthésie, de la chirurgie ou des soins en unité de Soins intensifs.Le maintien de la normothermie, l’apport de glucides et une bonne hydratationsont recommandés pour ces patients. L’apparition rapide d’exacerbation dela maladie mitochondriale et du “syndrome de perfusion du propofol“ peuventêtre similaires.

PROPOFOL MYLAN ne possède pas de conservateur antimicrobien et estvéhiculé dans une émulsion lipidique susceptible de favoriser la croissancemicro­bienne en cas de non-respect strict des règles d'asepsie. Lorsque lepropofol doit être aspiré, il doit être prélevé aseptiquement dans uneseringue stérile ou injecté dans la tubulure de perfusion immédiatementaprès l’ouverture de l’ampoule ou la rupture de la capsule de sécurité duflacon.

PROPOFOL MYLAN doit être administré immédiatement après ouverture durécipient.

Les règles d'asepsie s'appliquent pendant toute la durée d'utilisation,aussi bien à PROPOFOL MYLAN (mode de prélèvement et d'administration), qu'aumatériel de perfusion (seringue et ligne de perfusion stériles).

PROPOFOL MYLAN et tout soluté administré sur la ligne de perfusion doitêtre injecté le plus près possible de la veine.

PROPOFOL MYLAN ne doit pas être administré au travers d'un filtreantimicro­bien.

PROPOFOL MYLAN et tout matériel de perfusion ou contenant le médicamentsont à usage unique et réservés à un seul patient.

En accord avec les règles établies d'utilisation des émulsions lipidiques,une même perfusion de PROPOFOL MYLAN ne devra pas dépasser 12 heures.

A la fin de toute perfusion ou au plus tard après 12 heuresd’uti­lisation, le réservoir contenant PROPOFOL MYLAN et la tubulure deperfusion doivent être jetés et remplacés chaque fois que nécessaire.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon,c'est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Ce médicament contient de l'huile de soja et peut provoquer des réactionsd'hy­persensibilité (urticaire, choc anaphylactique).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le propofol a été utilisé en association avec la rachianesthésie etl’anesthésie péridurale, ainsi qu’avec des prémédications habituelles,blo­queurs neuromusculaires, agents inhalés et analgésiques; aucuneincompa­tibilité pharmacologique n’a été constatée.

Quand une anesthésie générale ou une sédation sont associées à uneanesthésie régionale, les doses de propofol requises peuvent être plusbasses.

L'alfentanil potentialise très fortement l'effet hypnotique du propofol. Lesdoses d'induction et d'entretien doivent donc être diminuées enconséquence.

La nécessité d'administrer des doses de propofol plus faibles a étéconstatée chez des patients prenant du valproate. En cas d'administrati­onconcomitante, une réduction des doses de propofol peut être envisagée.

Des hypotensions profondes ont été rapportées suite à l’administrationde propofol lors de l’induction de l’anesthésie chez des patients traitéspar rifampicine.

Une diminution des doses de propofol s’est avérée nécessaire chez lespatients sous midazolam. L’administration concomitante de propofol et demidazolam peut augmenter la sédation et la dépression respiratoire. En casd’utilisation concomitante, une diminution de la dose de propofol doit êtreenvisagée.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Des études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur lareproduction (voir rubrique 5.3).

Par conséquent, son utilisation n'est donc pas recommandée pendant lagrossesse, sauf en cas de nécessité absolue.

Le propofol franchit la barrière placentaire et peut provoquer unedépression respiratoire néonatale.

Le propofol peut cependant être utilisé en cas d’interruption degrossesse.

Les études menées chez des mères qui allaitaient ont révélé que depetites quantités de propofol sont excrétées dans le lait maternel. Lesfemmes doivent donc cesser d’allaiter pendant les 24 heures qui suiventl’admi­nistration de propofol. Le lait produit pendant cette période doitêtre jeté.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les patients doivent être avertis que leur capacité à conduire unvéhicule ou à utiliser des machines peut être diminuée après administrationde propofol.

Les troubles induits par le propofol ne sont généralement plus détectablesaprès 12 heures (voir rubrique 4.4).

Si d'autres médicaments ont été associés, la conduite peut êtredéconseillée durant une période plus longue.

4.8. Effets indésirables

L’induction et l’entretien de l’anesthésie ou de la sédation avec lepropofol se font généralement sans à-coups, avec peu de signesd’excita­bilité.

Les réactions les plus fréquemment rapportées sont les effetspharmaco­logiquement prévisibles d’un agent anesthésique/sé­datif, commeune hypotension artérielle par exemple.

La nature, la sévérité et la fréquence des effets indésirables observéschez les patients recevant du propofol peuvent être liées à l’étatgénéral du patient et aux procédures opératoires ou thérapeutiques­concomitantes.

Les événements indésirables imputables au propofol sont présentésci-après par classe organe et par fréquence.

Les fréquences sont définies telles que : très rare (≤ 1/10 000), rare(≥ 1/10 000, ≤ 1/1 000), fréquent (≥ 1/100, ≤ 1/10), très fréquent(≥ 1/10), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base desdonnées disponibles).

Tableau des effets indésirables

1) La douleur peut être largement atténuée en utilisant les grosses veinesde l'avant-bras et du pli du coude. Chez l'enfant, la douleur est encore plusfréquente que chez l'adulte surtout lorsque l'injection est faite dans unepetite veine de la main ou du poignet, elle est moindre dans une veine du pli ducoude ou de l'avant-bras.

(2) (Voir rubrique 4.4).

(3) En administration réitérée, imputée au vecteur lipidique.

(4) Les complications veineuses locales à l'injection sont exceptionnelles.Les extravasations accidentelles observées, de même que les études animales,n'ont montré qu'une réaction tissulaire minime. L'injection intra-artériellechez l'animal n'a pas entraîné de complications tissulaires, localement eten aval.

(5) Quelques cas de bradycardies, parfois sévères et d'asystolie ont étérapportés.

(6) Lors de l'administration de propofol pour la sédation en unités desoins intensifs à des doses supérieures à 4 mg/kg/h.

(7) En raison de la présence d'huile de soja raffinée, risque de survenuede réaction d'hypersensibilité.

(8) Effets associés caractérisant le syndrome de perfusion du propofolpouvant survenir chez des patients gravement malades ayant des facteurs derisques multiples d’apparition de ces événements (voir rubrique 4.4).

(9) Abus de propofol notamment chez les professionnels de santé.

(10) Insuffisance cardiaque d’évolution rapide chez les adultes (danscertains cas avec issue fatale). Dans ces cas, l’insuffisance cardiaque nerépondait généralement pas au traitement par un agent inotrope.

(11) Syndrome de Brugada (ECG de type sus-décalage du segment ST avec aspecten dôme).

(12) Fréquence indéterminée car ne pouvant être estimée sur la base desdonnées disponibles.

13) Des nécroses ont été rapportées lorsque la viabilité des tissusétait altérée.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Un surdosage accidentel provoquerait vraisemblablement une dépressionres­piratoire et cardiovasculaire.

La dépression respiratoire sera traitée par assistance respiratoire etoxygène.

La dépression cardiovasculaire peut nécessiter la mise en position décliveet, si elle est accentuée, un remplissage vasculaire et l’administrati­ond’analeptiqu­es cardiovasculaires.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : AUTRES ANESTHESIQUES GENERAUX, code ATC :N01AX10.

a) Le propofol (2, 6 diisopropyl­phénol) est un anesthésique générald'action rapide (délai d'environ 30 secondes), de courte durée et permettantun contrôle facile du niveau d'anesthésie et un réveil généralement rapide.Son mécanisme d'action est mal connu.

Toutefois, le propofol semble provoquer des effets sédatifs/anes­thésiquespar la modulation positive de la fonction inhibitrice du neurotransmetteur GABAactivé par la fixation du récepteur GABAA.

Une chute de la pression artérielle systolique et moyenne et de légèresvariations du rythme cardiaque sont généralement observées lors del'administration de propofol pour l'induction et l'entretien de l'anesthésie.Né­anmoins, la fréquence de variations hémodynamiques indésirables au coursde l'entretien est faible.

Le propofol réduit le débit sanguin cérébral, la pression intracrânienneet le métabolisme cérébral. Cette réduction de la pression intracrânienneest plus importante chez les patients ayant une pression intracrânienne­initialement élevée.

Le réveil suivant l'anesthésie est généralement rapide sans queued'anesthésie.

Aux concentrations habituellement rencontrées au plan clinique, le propofoln'inhibe pas la synthèse des hormones corticosurréna­liennes.

Des études limitées sur la durée d'anesthésie induite par le propofolchez l'enfant ont montré un maintien de la sécurité d'emploi et del'efficacité pendant une durée pouvant atteindre 4 heures. Les donnéesissues de la littérature sur son utilisation chez l'enfant décrivent uneutilisation de ce médicament lors d'interventions prolongées avec un maintiende la sécurité d'emploi et de l'efficacité.

b) Agent de sédation. Le propofol possède un effet hypnotique et peut êtreadministré en association avec divers analgésiques et myorelaxants.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La décroissance plasmatique du propofol se fait en 3 phases, ce quicorrespond en fait, à 3 demi-vies :

· chez l'adulte (valeurs moyennes) avec une posologie de propofol =3,0 mg/kg

· chez l'enfant (valeurs moyennes) avec une posologie de propofol =2,5 mg/kg

· chez le nourrisson (valeurs moyennes) avec une posologie de propofol =4,0 mg/kg

PRINCIPALES CARACTERISTIQUES PHARMACOCINETIQUES

Le propofol se distribue largement dans l'organisme et s'élimine rapidement(cla­irance totale : 1,5 à 2 litres/min). L'élimination s'effectue parmétabolisme essentiellement au niveau du foie où elle est dépendante dudébit sanguin hépatique. Le propofol est transformé en conjugués inactifs eten dérivés quinoliniques correspondants qui sont excrétés dans l'urine.

Après une dose unique intraveineuse de 3 mg/kg, la clairance du propofol/kgde poids corporel augmente avec l'âge comme suit : la clairance médiane aété considérablement diminuée chez le nouveau-né âgé de moins de 1 mois(n=25) (20 ml/kg/min) comparativement à des enfants plus âgés (n = 36,fourchette d'âge 4 mois –7 ans). De plus, la variabilitéinter-individuelle est considérable chez les nouveaux-nés (3,7 –7,8 ml/kg/min). Les données limitées de cet essai clinique montrant unegrande variabilité interindividuelle, aucune recommandation de dose ne peutêtre donnée dans cette catégorie d'âge.

La clairance médiane du propofol chez les enfants plus âgés après unedose unique de 3 mg/kg en bolus a été de :

· 37,5 ml/min/kg (4 – 24 mois) (n = 8),

· 38,7 ml/min/kg (11 – 43 mois) (n = 6),

· 48 ml/min/kg (1 – 3 ans) (n = 12),

· 28,2 ml/min/kg (4 – 7 ans) (n = 10),

comparativement à celle des adultes qui est de 23,6 ml/min/kg (n = 6).

Pour les interventions d'une durée supérieure à 1 heure, il peutapparaître un risque d'accumulation, avec prolongation des effets sédatif etanesthésique.

Les taux sanguins de propofol peuvent être plus élevés en présence defentanyl.

5.3. Données de sécurité préclinique

Des études publiées chez l'animal (y compris chez les primates) ont mis enévidence que l'utilisation d'agents anesthésiques, à des doses entraînantune anesthésie légère à modérée, pendant la période de croissancecérébrale rapide ou de synaptogenèse, entraîne une perte de cellules dans lecerveau en développement pouvant être associée à des déficiences cognitivespro­longées. La pertinence de ces observations non cliniques pour uneutilisation chez l'homme n'est pas connue.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Huile de soja raffinée, lécithine d'œuf, glycérol, acide oléique,hydroxyde de sodium, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

L'atracurium et le mivacurium ne doivent pas être administrés sur la mêmeligne de perfusion que le propofol sans nettoyage et rinçage de celle-ci aupréalable.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Ne pas congeler.

A conserver dans le conditionnement primaire d'origine, à l'abri de lalumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

20 ml en ampoule (verre incolore type I). Boîte de 1, 5 ou10 ampoules.

50 ml en flacon (verre incolore type II). Boîte de 1, 5 ou10 flacons.

100 ml en flacon (verre incolore type II). Boîte de 1, 5 ou10 flacons.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Agiter le flacon ou l'ampoule avant utilisation.

PROPOFOL MYLAN peut être perfusé non dilué à partir de seringues en verreou en plastique.

Toute fraction de flacon ou d'ampoule restant après usage devraêtre jetée.

Les flacons et ampoules gelés ne doivent pas être utilisés.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN SAS

117, ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· CIP 564 320–5: 20 ml en ampoule (verre). Boîte de 1.

· CIP 564 321–1: 20 ml en ampoule (verre). Boîte de 5.

· CIP 564 322–8: 20 ml en ampoule (verre). Boîte de 10.

· CIP 564 106–3: 50 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

· CIP 564 323–4: 50 ml en flacon (verre). Boîte de 5.

· CIP 564 324–0: 50 ml en flacon (verre). Boîte de 10.

· CIP 564 325–7: 100 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

· CIP 564 326–3: 100 ml en flacon (verre). Boîte de 5.

· CIP 564 328–6: 100 ml en flacon (verre). Boîte de 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

A compléter ultérieurement par le titulaire

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

A compléter ultérieurement par le titulaire

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

Médicament pouvant être administré par tout médecin spécialisé enanesthésie-réanimation ou en médecine d'urgence dans les cas où ilintervient en situation d'urgence ou dans le cadre d'une structure d'assistancemé­dicale mobile ou de rapatriement sanitaire (article R. 5121–96 du code dela santé publique).

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