PROPRANOLOL ARROW 40 mg, comprimé pelliculé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PROPRANOLOL ARROW 40 mg, comprimé pelliculé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate depropranolol­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.........40 mg

Pour un comprimé pelliculé sécable.

Excipient à effet notoire :

Chaque comprimé contient 75,00 mg de lactose (sous formemonohydratée).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé sécable.

Comprimé rond (diamètre 8,0 mm), biconvexe, blanc à blanc cassé, gravé« I 40 » sur une face et quadrisécable sur l’autre face.

Le comprimé peut être divisé en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Angine de poitrine ;

· hypertension artérielle ;

· prévention à long terme contre une récidive d’infarctus du myocardeaprès avoir récupéré suite à un infarctus aigu du myocarde ;

· cardiomyopathie obstructive hypertrophique ;

· tremblement essentiel ;

· arythmie cardiaque supraventriculaire ;

· arythmies cardiaques ventriculaires ;

· hyperthyroïdie et thyrotoxicose ;

· phéochromocytome (avec un alpha-bloquant) ;

· migraine ;

· prévention des hémorragies gastro-intestinales hautes chez les patientsprésentant une hypertension portale et des varices œsophagiennes.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes

Hypertension artérielle

Initialement, 40 mg deux ou trois fois par jour, posologie pouvant êtreaugmentée jusqu’à 80 mg par jour à intervalles hebdomadaires en fonctionde la réponse. La plage posologique habituelle est de 160 à 320 mg/jour.L’ad­ministration simultanée de diurétiques ou de vasodilatateur­spériphériques permet d’accentuer la diminution de la pressionartérielle.

Angine de poitrine, migraine et tremblement essentiel

La posologie initiale est de 40 mg deux ou trois fois par jour, augmentéede cette même quantité à intervalles hebdomadaires en fonction de la réponsedu patient. Une réponse au traitement est généralement observée auxposologies de 80 à 160 mg/jour en cas de migraine, et aux posologies de120 à 240 mg/jour en cas de tremblement essentiel.

Arythmies, cardiomyopathie obstructive hypertrophique et thyrotoxicose

La plupart des patients répondent au traitement lorsque celui-ci se situe àl’intérieur de la plage posologique de 10 à 40 mg trois ou quatre foispar jour.

Après un infarctus du myocarde

Le traitement doit être instauré entre 5 et 21 jours après l’infarctusdu myocarde, à l’aide d’une posologie initiale de 40 mg quatre fois parjour pendant deux ou trois jours. Afin d’améliorer l’observance, uneposologie quotidienne totale de 80 mg deux fois par jour peut êtreadministrée par la suite.

Hyperthyroïdie

La posologie est ajustée en fonction de la réponse clinique. La plupart despatients répondent au traitement lorsque celui-ci se situe à l’intérieur dela plage posologique de 10 à 40 mg trois ou quatre fois par jour.

Hypertension portale

La posologie doit être progressivement augmentée en vue d’obtenir unediminution approximative de 25 % du rythme cardiaque au repos. Le traitementdoit être instauré à la dose de 40 mg deux fois par jour, qui sera ensuiteaugmentée jusqu’à 80 mg deux fois par jour en fonction du rythme cardiaque.Si nécessaire, la posologie peut être augmentée progressivement jusqu’à unmaximum de 160 mg deux fois par jour.

Phéochromocytome (utilisé uniquement conjointement à un médicamentinhi­biteur des récepteurs alpha-adrénergiques)

En préopératoire, une posologie de 60 mg par jour pendant trois jours estrecommandée. Dans les cas malins opérables, 30 mg par jour.

Insuffisance hépatique

La biodisponibilité du propranolol peut être augmentée chez les patientsinsuf­fisants hépatiques et il peut être nécessaire d’ajuster la posologieen conséquence. Chez les patients présentant une hépatopathie sévère (parex., une cirrhose) une faible posologie initiale est recommandée (ne dépassantpas 20 mg trois fois par jour) accompagnée d’une surveillance attentive dela réponse au traitement (telle que l’effet sur le rythme cardiaque).

Insuffisance rénale

Les concentrations de propranolol peuvent augmenter chez les patientsprésentant une insuffisance rénale significative et sous hémodialyse. Laprudence s’impose lors de l’instauration du traitement et de la sélectionde la posologie initiale.

Comme avec les autres médicaments bloquant les récepteursbêta-adrénergiques, le traitement ne doit pas être interrompu brutalement. Ildoit être remplacé par un autre médicament bloquant les récepteursbêta-adrénergiques à une posologie équivalente, ou bien l’arrêt dupropranolol doit s’effectuer de manière progressive sur une période de 7 à14 jours. Les patients doivent être surveillés pendant l’arrêt dutraitement, en particulier les patients présentant une cardiopathieis­chémique. Le rapport bénéfice/risque de l’arrêt du traitement doit êtreévalué pour chaque patient.

Personnes âgées

Les données entre la concentration sanguine et l’âge sontcontradic­toires. Le propranolol doit être utilisé avec précaution chez lespatients âgés. Il est recommandé d’initier le traitement à la plus faibledose. La posologie optimale doit être déterminée au cas par cas en fonctionde la réponse clinique.

Population pédiatrique :

Arythmie

La posologie doit être déterminée en fonction du statut cardiaque dupatient et des circonstances nécessitant le traitement. Le dosage doit êtreadapté individuellement et la posologie suivante est seulement à titreindicatif : de 0,25 à 0,50 mg/kg 3 à 4 fois par jour. La posologie doitêtre ajustée en fonction de la réponse clinique.

Migraine

Par voie orale :

Chez les enfants âgés de moins de 12 ans : 20 mg deux ou trois foispar jour.

Chez les enfants âgés de 12 ans et plus : même dose que chezl’adulte.

Voie orale.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientslistés dans la rubrique 6.1 ;

· insuffisance cardiaque non contrôlée par le traitement ;

· maladie du sinus /bloc sino-auriculaire ;

· antécédents de bronchospasme ou d’asthme bronchique,bron­chopneumopathie chronique obstructive ;

· acidose métabolique ;

· blocs auriculoventri­culaires des second et troisième degrés ;

· prédisposition à l'hypoglycémie (comme après un jeûne ou en casd'anomalie de réponse aux hypoglycémies) ;

· choc cardiogénique ;

· phéochromocytome non traité ;

· bradycardie sévère ;

· hypotension artérielle sévère ;

· troubles artériels périphériques sévères ;

· angor de Prinzmetal.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Propranolol, comme pour les autres bêtabloquants :

· bien que contre-indiqué en cas d'insuffisance cardiaque non contrôlée(voir rubrique 4.3), il peut être utilisé chez les patients dont les signesd'insuf­fisance cardiaque ont été contrôlés. La prudence doit être exercéechez les patients dont la réserve cardiaque est diminuée ;

· ne doit pas être utilisé en association avec des inhibiteurs des canauxcalciques à effets inotropes négatifs (ex. vérapamil, diltiazem), car celapeut conduire à une exagération de ses effets particulièrement chez lespatients présentant une insuffisance ventriculaire et / ou des anomalies de laconduction auriculo-ventriculaire ou sino-atriale. Cela peut entraîner unehypotension sévère, une bradycardie et une insuffisance cardiaque. Ni lebétabloquant, ni l’inhibiteur des canaux calciques ne doit être administrépar voie intraveineuse dans les 48 heures suivant l'arrêt de l'autre.

· bien que contre-indiqué dans les troubles circulatoires artérielspérip­hériques sévères (voir rubrique 4.3), peut également aggraver lestroubles circulatoires artériels périphériques moins sévères ;

· en raison de son effet négatif sur le temps de conduction, il faut fairepreuve de prudence s'il est administré à des patients atteints d'un blocauriculoven­triculaire de premier degré ;

· peut masquer/modifier les signes annonciateurs d’une hypoglycémie (enparticulier, la tachycardie). Le propranolol peut occasionnellement entraînerune hypoglycémie, y compris chez les patients non diabétiques, tels que lesnouveau-nés, les bébés, les enfants, les personnes âgées, les patients soushémodialyse, les patients souffrant d’une hépatopathie chronique. Deshypoglycémies sévères associées à la prise de propranolol ont rarementconduit à des crises convulsives et/ou un coma. La prudence est recommandéechez les patients diabétiques qui reçoivent un traitement hypoglycémian­tconcomitant. Le propranolol peut prolonger la réponse hypoglycémique àl’insuline (voir rubrique 4.3) ;

· peut masquer les signes d’une thyrotoxicose ;

· ne doit pas être utilisé en cas de phéochromocytome non traité. Enrevanche, chez les patients présentant un phéochromocytome, un alpha-bloquantpeut être administré simultanément ;

· va ralentir le rythme cardiaque de par son action pharmacologique. Dansles rares cas où un patient traité développe des symptômes qui peuvent êtreattribuables à une fréquence cardiaque lente, la dose peut êtreréduite ;

· peut entraîner une réaction plus sévère à une diversitéd’aller­gènes, lorsqu’ils sont administrés à des patients ayant desantécédents de réaction anaphylactique à ces allergènes. Ces patientspeuvent ne pas répondre aux doses habituelles d’adrénaline utilisées pourtraiter les réactions allergiques.

L'arrêt brutal des bêtabloquants doit être évité. La posologie doitêtre diminuée progressivement sur une période de 7 à 14 jours. Lespatients doivent être suivis pendant l’arrêt du traitement, en particulierceux qui souffrent de cardiopathie ischémique.

Lorsqu’un traitement par bétabloquant est arrêté en vue d’uneintervention chirurgicale, ce traitement doit être interrompu au moins48 heures avant la chirurgie. Le rapport bénéfice/risque lié à l’arrêtdu traitement par bêtabloquant doit être évalué pour chaque patient.

Compte tenu que la demi-vie du propranolol peut être augmentée chez lespatients présentant une insuffisance hépatique ou rénale significative, laprudence s’impose lors de l’instauration du traitement et de la sélectionde la posologie initiale.

Le propranolol doit être utilisé avec prudence chez les patientsprésentant une cirrhose décompensée (voir rubrique 4.2). La fonctionhépatique se détériore chez les patients présentant une hypertension portaleet une encéphalopathie hépatique peut apparaître. Certains cas ont étérapportés, suggérant que le traitement par le propranolol peut accroître lerisque d’apparition d’une encéphalopathie hépatique (voirrubrique 4.2).

Chez les patients souffrant de bronchopneumopathie chronique obstructive, lesbêtabloquants non sélectifs tels que le propranolol peuvent aggraver lapathologie obstructive. Le propranolol ne doit donc pas être utilisé danscette pathologie (voir rubrique 4.3).

Les bronchospasmes peuvent généralement être résolus par la prise debronchodila­tateurs de type bêta2 agonistes tels que le salbutamol. De fortesdoses de bronchodilatateurs bêta peuvent être nécessaires pour surmonter leblocus bêta induit par le propranolol et les doses doivent être ajustées enfonction de la réponse clinique; les administrations par voie intraveineuse oupar inhalation doivent être envisagées. L'utilisation de l'aminophylline parvoie intraveineuse et / ou l'utilisation d'ipratropium (par nébulisation)pe­uvent également être envisagées. Il a également été rapporté que leglucagon (1 à 2 mg par voie intraveineuse) produit un effet bronchodilata­teurchez des patients asthmatiques. L’oxygène ou la respiration artificielle peutêtre nécessaire dans les cas graves.

Des cas isolés d’un syndrome similaire à la myasthénie grave ou d’uneexacerbation de myasthénie grave ont été rapportés chez des patients ayantreçu du propranolol.

Le propranolol semble interférer avec l’estimation de la bilirubinesérique par la méthode diazo et avec la détermination des catécholamines pardes méthodes utilisant la fluorescence.

Ce médicament contient du lactose.

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladieshéré­ditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose de40 mg, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les bêtabloquants et les antagonistes calciques ayant des effets inotropesnégatifs (par exemple verapamil, diltiazem) ont des effets additifs sur laconduction auriculoventri­culaire et le nœud sinusal, en particulier chez lespatients présentant une fonction ventriculaire altérée et / ou des anomaliesde conduction SA ou AV. Cela peut provoquer une hypotension grave et unebradycardie. Il convient d’éviter l’association avec le propranolol, enparticulier chez les patients qui présentent une insuffisance cardiaque.

L'utilisation concomitante d'agents sympathomimétiques, par exemplel'adré­naline, peut contrecarrer l'effet des bêta-bloquants. Des précautionsdoivent être prises lors de l'administration par voie parentérale depréparations contenant de l'adrénaline à des patients prenant desbêtabloquants car, dans de rares cas, une vasoconstriction, une hypertension etune bradycardie peuvent en résulter.

+ Bronchodilatateurs bêta-agonistes

Les bêtabloquants non cardiosélectifs s’opposant aux effetsbroncho­dilatateurs des bronchodilatateurs bêta-agonistes, le propranolol estcontre-indiqué chez les patients asthmatiques (voir rubrique 4.3).

+ Fingolimod

Potentialisation des effets bradycardisants avec possibilité d’issuefatale. Le traitement par fingolimod ne doit pas être instauré chez lespatients recevant des bêtabloquants. En cas d’association, il est recommandéde procéder à une surveillance appropriée pendant l’instauration dutraitement, au moins jusqu’au lendemain.

+ Barbituriques

Les barbituriques diminuent les concentrations plasmatiques et les effets desbêtabloquants. Les barbituriques sont des inducteurs puissants des enzymeshépatiques, ce qui peut augmenter le métabolisme du propranolol.

+ Propafénone

La propafénone peut augmenter jusqu’à 100 % les concentration­splasmatiques de propranolol. Cet effet est probablement dû au fait que lepropranolol est partiellement métabolisé par la même enzyme que lapropafénone (CYP2D6). De plus, cette association n’est pas non plusrecommandée en raison des effets inotropes négatifs de la propafénone.

+ Warfarine

Le propranolol peut diminuer la clairance et augmenter les concentration­splasmatiques de la warfarine.

+ Inhibiteurs de la MAO

L’utilisation concomitante des inhibiteurs de la MAO (à l’exception desinhibiteurs de la MAO-B) et des médicaments antihypertenseurs peut diminuerl’effet antihypertenseur et entraîner des réactions hypertensives.

+ Glycosides

Les digitaliques, en association avec les bêtabloquants, peuvent augmenterle temps de conduction auriculo-ventriculaire.

+ Amiodarone

Quelques cas ont été rapportés, suggérant que les patients traités parl’amiodarone peuvent présenter une bradycardie sinusale sévère lorsqu’ilsreçoivent un traitement concomitant par le propranolol. L’amiodarone a unedemi-vie extrêmement longue (50 jours environ), ce qui signifie que lesinteractions peuvent se produire très longtemps après l’arrêt dutraitement.

+ Médicaments antiarythmiques de Classe I (disopyramide, quinidine)

Les médicaments antiarythmiques de Classe I et les bêtabloquants ont deseffets inotropes négatifs additifs qui peuvent provoquer une hypotension et deseffets indésirables hémodynamiques graves chez les patients présentant uneinsuffisance de la fonction ventriculaire gauche.

+ Médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

Les médicaments anti-inflammatoires de type AINS s’opposent à l’effetantihy­pertenseur des bêtabloquants. Cet effet a été principalement étudiéavec l’indométacine. Lors d’une étude portant sur le diclofénac, aucuneinteraction de ce type n’a été observée. Il n’y a pas de données pourles inhibiteurs de COX-2.

+ Cimétidine

La cimétidine augmente les concentrations plasmatiques du propranolol,pro­bablement en inhibant son métabolisme de premier passage. L’administrati­onorale peut comporter un risque de bradycardie.

+ Alcool

L’utilisation concomitante d’alcool peut augmenter les taux plasmatiquesde propranolol.

+ Anesthésiques

L’utilisation concomitante des antagonistes bêta-adrénergiques et desanesthésiques peut atténuer la tachycardie réflexe et augmenter le risqued’hypotension (voir rubrique 4.4). En règle générale, il convientd’éviter l’arrêt brutal du traitement par bétabloquant. L’anesthésistedoit être informé lorsque le patient reçoit des antagonistesbêta-adrénergiques. Les agents anesthésiques provoquant une diminution dutonus cardiaque sont à éviter.

+ Adrénaline

Un certain nombre de cas d’hypertension et de bradycardie sévères ontété rapportés chez des patients traités par du propranolol et del’adrénaline. Ces observations cliniques ont été confirmées par desétudes menées chez des volontaires sains. Il a également été suggéré quel’administration intravasculaire d’adrénaline peut déclencher cesréactions.

+ Fluvoxamine

La fluvoxamine inhibe le métabolisme oxydatif et augmente les concentration­splasmatiques de propranolol. Ceci peut entraîner une bradycardie sévère.

+ Antihypertenseurs d’action centrale (clonidine, moxonidine,mét­hyldopa)

L’utilisation concomitante de médicaments antihypertenseurs d’actioncentrale peut aggraver l’insuffisance cardiaque en raison d’une diminutiondu tonus sympathique central (ralentissement du rythme cardiaque et diminutiondu débit cardiaque, vasodilatation). L’arrêt brutal du traitement, enparticulier s’il survient avant l’interruption des bêtabloquants, peutaccroître le risque d’« hypertension de rebond ».

Si les deux traitements sont administrés de façon concomitante, lebétabloquant doit être arrêté plusieurs jours avant l’arrêt de laclonidine. Dans le cas où la clonidine est remplacée par un traitementbéta­bloquant, l’administration du bétabloquant doit intervenir plusieursjours après l’arrêt de la clonidine.

+ Rifampicine

Le métabolisme du propranolol peut être augmenté par la rifampicine, unpuissant inducteur des + enzymes hépatiques.

+ Alpha-bloquants

L’utilisation concomitante avec les alpha-bloquants augmente le risqued’hypoten­sion, en particulier d’hypotension orthostatique, et de tachycardieet de palpitations.

+ Antagonistes calciques de type dihydropyridine (nifédipine)

L’utilisation concomitante peut accroître le risque d’hypotension etd’insuffisance cardiaque en cas d’insuffisance cardiaque latente.

+ Chlorpromazine

L’utilisation simultanée de chlorpromazine et de propranolol peutentraîner une augmentation significative des concentrations plasmatiques de cesdeux médicaments, et par conséquent potentialiser leurs effets sur le rythmecardiaque et la pression artérielle ainsi qu’accroitre l’effetantipsycho­tique de la chlorpromazine et l’effet antihypertenseur dupropranolol.

+ Lidocaïne

L’administration de propranolol pendant une perfusion de lidocaïne peutaugmenter la concentration plasmatique de lidocaïne d’environ 30 %. Lespatients qui reçoivent déjà du propranolol ont tendance à avoir desconcentrations de lidocaïne plus élevées que les témoins. Cette associationdoit donc être évitée.

+ Médicaments antimigraineux

Lors d’un traitement concomitant avec le propranolol, celui-ci a inhibé lemétabolisme de premier passage du rizatriptan, dont l’ASC augmente de 70 à80 %. Une dose de 5 mg de rizatriptan est recommandée en cas d’associationde ces deux traitements. L’administration simultanée d’ergotamine et depropranolol a entraîné des cas de réactions vasospastiques chez certainspatients.

+ Théophylline

Le propranolol diminue la clairance métabolique de la théophyllined’en­viron 30 % à la posologie de 120 mg / jour, et de 50 % à des doses de720 mg / jour.

+ Insuline et autres médicaments antidiabétiques oraux

L’utilisation concomitante peut dissimuler certains symptômesd’hy­poglycémie (palpitations, tachycardie). Le propranolol peut prolonger laréponse hypoglycémique à l’insuline.

+ Tabac

La consommation de tabac peut diminuer les effets bénéfiques desbêtabloquants sur le rythme cardiaque et la pression artérielle.

+ Dosages biochimiques

Interférence avec les analyses biochimiques – Le propranolol sembleinterférer avec l’estimation de la bilirubine sérique par la méthode diazoet avec la détermination des catécholamines par des méthodes utilisant lafluorescence.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Comme pour tous les médicaments, PROPRANOLOL ARROW ne doit pas êtreutilisé pendant la grossesse sauf si son utilisation s’avère indispensable.Il n’y a pas de preuve d’un effet tératogène lié à l’utilisation dupropranolol. Néanmoins, les bêtabloquants diminuent le débit sanguinplacentaire pouvant entraîner la mort intra-utérine du fœtus et desaccouchements prématurés. En outre, des effets indésirables (en particulierune hypoglycémie et une bradycardie chez le nouveau-né et une bradycardie chezle fœtus) peuvent survenir. Il existe un risque accru de complicationscar­diaques et pulmonaires du nouveau-né pendant la période post-natale.

La plupart des médicaments antagonistes des récepteursbêta-adrénergiques, en particulier les composés lipophiles, passent, demanière variable, dans le lait maternel. L’allaitement n’est donc pasrecommandé après l’administration de ces composés.

Bien que certains effets réversibles sur la fertilité chez les mâles etles femelles aient été rapportés chez des rats adultes recevant de fortesdoses de propranolol, l’étude chez les animaux juvéniles n’a montré aucuneffet sur la fertilité (voir section 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le propranolol n'a pas ou peu d’effet sur l'aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines. Il est à noter qu’une sensationverti­gineuse ou une fatigue occasionnelle peuvent survenir.

4.8. Effets indésirables

Le propranolol est habituellement bien toléré. Dans les études cliniques,les effets indésirables signalés sont généralement attribuables aux actionspharma­cologiques du propranolol.

Les effets indésirables liés au propranolol sont énumérés ci-dessous parclasse de système d’organe et par fréquence. Les fréquences sont définiesde la manière suivante :

Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peufréquent (≥ 1/1000 à <1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à <1/1000) ;très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut pas êtreestimée sur la base des données disponibles).

On devra envisager d’interrompre le traitement en fonction de l’étatclinique, si le bien-être du patient est affecté de façon défavorable parl’une des réactions ci-dessus. L’arrêt du traitement par un bétabloquantdoit se faire progressivement (voir rubrique 4.4). Dans les cas rares d’uneintolérance se manifestant par une bradycardie et une hypotension, lemédicament doit être interrompu et on devra si nécessaire instaurer untraitement pour un surdosage (voir rubrique 4.9).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

La réponse varie considérablement d’un patient à l’autre,l’ingestion d’environ 2 g chez l’adulte ayant entraîné le décès, etchez l’enfant, l’ingestion de doses supérieures à 40 mg peut entraînerdes problèmes graves.

Cardiaques – Le patient peut présenter une bradycardie, une hypotension,un œdème pulmonaire, une syncope et un bloc cardiogénique. Des anomalies dela conduction telles qu’un bloc auriculoventri­culaire du premier ou seconddegré peuvent se produire. Des arythmies se produisent dans de rares cas.L’apparition de complications cardiovasculaires est plus probable sid’autres médicaments cardioactifs, en particulier des antagonistes calciques,des antidépresseurs cycliques de type digoxine ou des neuroleptiques ontégalement été ingérés. Les personnes âgées et celles qui souffrentd’une cardiopathie ischémique présentent un risque de développer destroubles cardiovasculaires graves.

SNC – Une somnolence, une confusion, des convulsions, des hallucinations,une dilatation des pupilles, et dans les cas les plus graves, un coma peuvent seproduire. Les signes neurologiques tels que le coma ou l’absence deréactivité des pupilles constituent des indicateurs de pronostic peu fiablesdurant la réanimation.

Autres caractéristiques – un bronchospasme, des vomissements etoccasionnelle­ment, une dépression respiratoire médiée par le SNC, peuvent seproduire. Le concept de cardiosélectivité ne s’applique guère plus dans lasituation d’un surdosage, et les effets systémiques des bêtabloquantsin­cluent le bronchospasme et la cyanose. Ceci est particulièrement le cas chezles patients souffrant d’une pathologie respiratoire préexistante. De rarescas d’hypoglycémie et d’hypocalcémie ont été notés et un spasmegénéralisé peut aussi être occasionnellement présent.

En cas de surdosage ou de chutes extrêmes du rythme cardiaque ou de lapression artérielle, le traitement par le propranolol doit être interrompu.Outre les mesures principales de traitement du surdosage, les paramètres vitauxdoivent être surveillés et corrigés en conséquence dans l’unité de soinsintensifs. En cas d’arrêt cardiaque, il est indiqué de procéder à uneréanimation sur plusieurs heures.

Cette réanimation consistera en des mesures symptomatiques générales,notamment le dégagement des voies aériennes et la surveillance des signesvitaux jusqu’à leur stabilisation. Il convient d’envisager l’utilisationde charbon actif (50 g chez l’adulte, 1 g/kg chez l’enfant) si un adultese présente dans l’heure ayant suivi l’ingestion d’une dose supérieureà la dose thérapeutique, ou pour un enfant ayant ingéré une dose inconnue.Si nécessaire, l’atropine doit être administrée avant un lavage gastrique,en raison du risque de stimulation vagale. À défaut, envisager un lavagegastrique chez l’adulte dans l’heure suivant un surdosage mettantpotenti­ellement en danger le pronostic vital.

Une bradycardie excessive peut répondre à des doses importantesd’a­tropine (3 mg en intraveineuse pour un adulte et 0,04 mg/kg pour unenfant) et/ou à un pacemaker cardiaque.

En cas d’hypertension sévère, d’insuffisance cardiaque ou de choccardiogénique chez l’adulte, un bolus IV de 5 à 10 mg de glucagon (50 à150 microgrammes/kg chez l’enfant) doit être administré sur une période de10 minutes de manière à réduire la probabilité de survenue de vomissements,suivi d’une perfusion de 1 à 5 mg/heure (50 microgram­mes/kg/heure),ti­trée en fonction de la réponse clinique. S’il n’y a pas de glucagon ouen cas de bradycardie sévère et d’hypotension qui ne sont pas amélioréespar le glucagon, l’effet bétabloquant peut être neutralisé parl’administration intraveineuse lente de chlorhydrate d’isoprénaline, dedopamine ou de noradrénaline.

En cas d’hypotension sévère, un soutien inotrope supplémentaire par unbêta-agoniste tel que la dobutamine à 2,5 – 40 microgrammes/kg/min(a­dultes et enfants) peut s’avérer nécessaire. Il est probable que ces dosessoient insuffisantes pour inverser les effets des bêtabloquants sur le cœurdans le cas où le surdosage est important. Si nécessaire la dose de dobutaminedoit donc être augmentée pour obtenir la réponse requise en fonction del’état clinique du patient.

Il faut administrer du salbutamol nébulisé à 2,5 – 5 mg pour lebronchospasme. Dans les cas graves, l’administration intraveineused’a­minophylline peut s’avérer bénéfique (5 mg/kg sur une période de30 minutes, suivie d’une perfusion de 0,5 – 1 mg/kg/heure). Il ne fautpas administrer la dose de charge initiale de 5 mg/kg si le patient prend de lathéophylline ou de l’aminophylline par voie orale.

La stimulation cardiaque peut aussi être efficace pour augmenter le rythmecardiaque, mais elle ne corrige pas toujours l’hypotension secondaire à ladiminution du tonus cardiaque.

Dans les cas de spasme généralisé, une dose intraveineuse lente dediazépam peut être utilisée (0,1 – 0,3 mg/kg de poids corporel).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : bêtabloquants, non-sélectifs, Code ATC :C07AA05.

Le propranolol est un antagoniste compétitif des récepteurs adrénergiquesbeta1 et beta2. Il n'a pas d'activité agoniste sur les récepteursadré­nergiques bêta, mais possède une activité stabilisatrice de la membraneà des concentrations supérieures à 1 à 3 mg/litre, bien que de tellesconcentra­tions soient rarement atteintes pendant le traitement parvoie orale.

Un blocage bêta compétitif a été démontré chez l'homme par undéplacement parallèle vers la droite dans la courbe « dose-fréquencecardiaque » de réponse aux bêta-agonistes tels que l'isoprénaline.

Le propranolol, comme les autres bêtabloquants, a des effets inotropesnégatifs et est donc contre-indiqué en cas d'insuffisance cardiaque noncontrôlée.

Le propranolol est un mélange racémique et la forme active du propranololest l'isomère S (-). À l'exception de l'inhibition de la conversion de lathyroxine en triiodothyronine, il est peu probable que les propriétésauxi­liaires additionnelles du propranolol R (+), par rapport au mélangeracémique, donnent lieu à des effets thérapeutiques différents.

Le propranolol est efficace et bien toléré dans la plupart des populationset­hniques, bien que la réponse puisse être moindre chez lespatients noirs.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après l'administration intraveineuse, la demi-vie plasmatique du propranololest d'environ 2 heures et le rapport des métabolites au médicament mère dansle sang est inférieur à celui administré par voie orale. En particulier, le4-hydroxypropranolol n'est pas présent après l'administrati­onintraveineu­se.

Le propranolol est complètement absorbé après administration orale et lesconcentrations plasmatiques maximales se produisent 1 à 2 heures aprèsl'adminis­tration chez les patients à jeun.

Le propranolol est largement et rapidement distribué dans tout le corps, lesconcentrations les plus élevées se retrouvant dans les poumons, le foie, lesreins, le cerveau et le cœur. Le propranolol est fortement lié aux protéines(80 à 95%­).

Le foie élimine jusqu'à 90% d'une dose orale avec une demi-vied'élimination de 3 à 6 heures.

5.3. Données de sécurité préclinique

Chez l'animal, après administration aiguë, le propranolol est considérécomme modérément toxique, avec une DL50 orale d'environ 600 mg/kg. Lesprincipaux effets rapportés après administration répétée de propranololchez des rats adultes et des rats jeunes ont été une diminution transitoire dupoids corporel et du gain pondéral associée à une diminution transitoire dupoids des organes. Ces effets ont été complètement réversibles aprèsl'arrêt du traitement.

Les études d'administration avec l'alimentation, dans lesquelles des souriset des rats ont été traités par le chlorhydrate de propranolol jusqu'à18 mois à des doses allant jusqu'à 150 mg/kg/jour, n'ont mis en évidenceaucun effet tumorigène lié au médicament.

Même si certaines données sont équivoques, sur la base de l'ensemble desdonnées in vitro et in vivo disponibles, on peut conclure que le propranololest dépourvu de potentiel génotoxique.

Chez des rats femelles adultes, le propranolol administré dans l'utérus oupar voie intravaginale est un puissant agent anti-implantatoire à une dose ≥4 mg par animal, les effets observés étant réversibles. Chez les rats mâlesadultes, l'administration répétée de propranolol à forte dose (≥7,5 mg/kg) a induit des lésions histopathologiques des testicules, desépididymes et des vésicules séminales, une diminution de la motilité desspermatozoïdes, de la concentration des spermatozoïdes, des taux plasmatiquesde testostérone et une augmentation significative des anomalies de la tête etde la queue des spermatozoïdes. Les effets ont généralement étéentièrement réversibles après l'arrêt du traitement. Des résultatssimilaires ont été obtenus après l'administration intra-testiculaire depropranolol ainsi que dans des modèles in vitro. Toutefois, dans l'étude chezdes animaux jeunes traités pendant toute la période de développementco­rrespondant à la petite enfance, l'enfance et l'adolescence, aucun effet n'aété observé sur la fertilité des mâles et des femelles (voirrubrique 4.6).

Les effets potentiels du propranolol sur le développement des jeunes ratsont été évalués après administration orale quotidienne de doses de 0, 10,20 ou 40 mg/kg/jour à partir du jour post-natal 4 (JPN4) jusqu'à JPN21.

Une mortalité dont la relation avec le traitement, bien que peu probable,n'est pas connue a été observée à la dose de 40 mg/kg/jour, conduisant àune DESNO de 20 mg/kg/jour pour la toxicité juvénile.

En termes de développement de la reproduction, de croissance et dedéveloppement neurologique, il n'y a eu aucun effet lié au propranolol ouobservation toxicologique significative à la dose de 40 mg/kg/jour,co­rrespondant à des marges de sécurité de 1,2 chez les femelles et de2,9 chez les mâles, sur la base des expositions moyennes au propranololà JPN21.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé :

Cellulose microcristalline (Grade 101), lactose monohydraté, amidon demaïs, carboxyméthyl amidon sodique (type A), povidone (K30), stéarate demagnésium.

Pelliculage du comprimé :

Hypromellose (E464), macrogol 6000 (E1521), dioxyde de titane (E171).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de conditions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

PROPRANOLOL ARROW 40 mg, comprimé pelliculé sécable est disponible enboîte de 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 et 100 comprimés pelliculéssécables sous plaquettes (PVC blanc opaque/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 879 7 5 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 301 871 5 9 : 50 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 301 879 8 2 : 90 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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