PROSTIGMINE 0,5 mg/1 ml, solution injectable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PROSTIGMINE 0,5 mg/1 ml, solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Méthylsulfate deneostigmine………………­..………………………0,­50 mg

Pour une ampoule de 1 ml.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Myasthénie,

· Test à la prostigmine pour le diagnostic de la myasthénie,

· Décurarisation post-opératoire (après curarisation par curares nondépolarisant).

4.2. Posologie et mode d'administration

Injection sous cutanée ou intramusculaire.

Adulte: 2 à 5 ampoules par jour, réparties en 4 à6 administrations,

Enfant: 0,04 mg/kg/in­jection.

Populations particulières

Sujet âgé : il n’y a pas de recommandations particulières pourl’utilisation de Prostigmine® chez le sujet âgé.

Insuffisance rénale : la néostigmine et ses métabolites sontprincipalement excrétés dans les urines. De plus faibles doses ou desintervalles d'administration prolongés peuvent être requis chez lesinsuffisants rénaux. Le traitement doit être effectué par titration de ladose procurant un effet.

Insuffisance hépatique : il n’y a pas de recommandations particulièrespour le dosage de Prostigmine® en cas d’insuffisance hépatique.

Adulte: 0,5 à 1 mg par voie intramusculaire ou intraveineuse, associééventu­ellement à une injection de 0,25 mg de sulfate d'atropine (pour limiterune possible crise cholinergique).

Enfant: 0,05 mg/kg par voie intramusculaire ou intraveineuse, associééventu­ellement à une injection de sulfate d'atropine (pour limiter unepossible crise cholinergique).

Lorsque l'amélioration du syndrome myasthénique est obtenue, elle débutedans les 15 minutes après l'injection (réduction du ptosis, disparitionpro­gressive de la diplopie).

Pour antagoniser l'action d'un curare non-dépolarisant, il est recommandéd'at­tendre la réapparition de quatre réponses au train de quatre appliquéesur le nerf ulnaire.

L’injection doit être lente (3 minutes environ) afin d’éviter lasurvenue de variation trop brutale du rythme cardiaque. Le calcul de la dose sefera sur le poids idéal théorique.

Adulte: 0,04 à 0,05 mg/kg en injection intraveineuse, sans dépasser0,06 mg/kg.

Enfant: 0,03 mg/kg en injection intraveineuse.

Il existe un effet plafond, et des doses supérieures peuvent induire unefaiblesse musculaire des muscles des voies aériennes supérieures pouvant setraduire notamment par une apnée.

L'administration simultanée de sulfate d'atropine à une posologie égale àla moitié de celle de la néostigmine, ou de glycopyrrolate à une posologieégale au quart de celle de la néostigmine est recommandée. Une surveillanceat­tentive de l’état ventilatoire, de la décurarisation et de l’ECG devraêtre poursuivie.

Insuffisance rénale : Aucun cas de recurarisation n’a été rapporté chezles patients insuffisants rénaux lorsque la néostigmine a été administréeà la plus faible dose recommandée.

4.3. Contre-indications

Ce médicament est contre-indiqué dans les cas suivants :

· Hypersensibilité à la néostigmine

· Asthme

· Maladie de Parkinson

· Obstruction mécanique des voies digestives et urinaires

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L'utilisation de fortes doses de néostigmine expose au risque de blocageneuromus­culaire paradoxal.

L'effet dépresseur respiratoire des dérivés de la morphine et desbarbituriques peut être renforcé par le métilsulfate de néostigmine.

L'utilisation de néostigmine impose l'élimination préalable de toute causephysicochi­mique ou biochimique d'altération de la contraction musculaire.

Utiliser la néostigmine avec précaution en cas de :

· bronchite asthmatiforme,

· hypotension, bradycardie, arythmie, troubles de la conduction, traitementpar des médicaments bradycardisants ou ralentissant la conductioncar­diaque,

· traitement par les β-bloquants (quelques cas de bradycardie extrême ontété rapportés après administration de néostigmine associée à del'atropine).

· anesthésie par l’halothane.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par ampoule,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Fingolimod

Potentialisation des effets bradycardisants pouvant avoir des conséquencesfa­tales.

Les bêta-bloquants sont d’autant plus à risque qu’ils empêchent lesmécanismes de compensation adrénergique.

Surveillance clinique et ECG pendant les 24 heures suivant lapremière dose.

+ Bêta-bloquants dans l’insuffisance cardiaque :

Risque de bradycardie excessive (addition des effets bradycardisants).

Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en débutd’association.

+ Médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes :

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

Surveillance clinique et électrocardio­graphique.

+ Médicaments atropiniques (imipraminiques, neuroleptiques­phénothiazini­ques, antispasmodiques, certains antihistaminiques H1…) :

Outre la possible diminution de l’effet thérapeutique des médicamentsatro­piniques, l’interruption brutale du traitement atropinique expose aurisque de dévoiler alors les effets muscariniques du parasympathomi­métiqueavec symptomatologie de type « crise cholinergique », pouvant se manifesternotamment par des convulsions.

+ Autres médicaments anticholinesté­rasiques (donnés dans la maladied’Alzhe­imer) :

Risque d’addition des effets indésirables de type cholinergique, notammentdigestifs.

+ Pilocarpine :

Risque d’addition des effets indésirables cholinergiques, notammentdigestifs et risque de bradycardie excessive (addition des effetsbradycar­disants).

+ Suxaméthonium :

Risque d’allongement du bloc moteur, majoré en cas de déficit partiel enpseudocholi­nestérase.

+ Autres bradycardisants :

Risque de bradycardie excessive (addition des effets).

Une thymectomie ou l’utilisation concomitante de stéroïdes et demédicaments immunosuppresseurs peut nécessiter la réduction de la doserequise de néostigmine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'y a pas de données fiables de tératogenèse chez l'animal.

En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisammentper­tinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique de lanéostigmine lorsqu'elle est administrée pendant la grossesse.

En conséquence, en raison de l'absence d'alternatives thérapeutiques,l'u­tilisation de la néostigmine ne doit être envisagée au cours de lagrossesse que si nécessaire. La néostigmine ne doit pas être administrée peuavant la date prévue d’accouchement, car elle augmente l’irritabilité­utérine et peut provoquer une naissance prématurée.

Il n’y a pas de données concernant le passage de la néostigmine dans lelait maternel.

Il est vraisemblable que ce passage est faible, compte tenu de sa structure(ammonium quaternaire ionisé) et par analogie avec la pyridostigmine.

Par mesure de précaution, il est préférable de suspendre l’allaitementen cas d’utilisation ponctuelle de néostigmine.

En cas de myasthénie maternelle, l’allaitement est contre-indiqué enraison du passage dans le lait des anticorps anti-récepteurscho­linergiques.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude sur les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules ouà utiliser des machines n’a été effectuée.

Le myosis et les troubles d’accommodation potentiellement dus à lanéostigmine peuvent affecter l’acuité visuelle et par conséquent lescapacités de réaction lors de la conduite ou de l’utilisation demachines.

4.8. Effets indésirables

Dans le système de classification par organe, les effets indésirables sontlistés selon les catégories de fréquence (nombre de patients susceptiblesd’avoir l’effet indésirable) suivantes : très fréquent (≥ 1/10),fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100),rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000), très rare (< 1/10 000) et fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

La néostigmine peut avoir des effets indésirables fonctionnels sur lesystème nerveux autonome liés à une augmentation de l'activitéphar­macologique cholinergique. Les effets peuvent être muscariniques ounicotiniques et s'observent plus particulièrement chez les sujetsvagotoniques.

Les effets indésirables suivants ont été observés:

Fréquence indéterminée : Arythmies (incluant bradycardie, tachycardie,blocs auriculo-ventriculaires, les lipothymies), syncope et hypotension.

Très rare : Réactions anaphylactiques.

Fréquence indéterminée : Myosis, augmentation de la sécrétionlacrymale.

Fréquence indéterminée : Augmentation de la sécrétion bronchique,bron­chospasmes.

Fréquence indéterminée : Nausées, vomissement, augmentation de lasalivation, flatulence, diarrhée, crampes abdominales et augmentation dupéristaltisme.

Fréquence indéterminée : Hyperhidrose, éruption maculopapuleu­se,urticaire.

Fréquence indéterminée : Crampes musculaires, asthénie musculaire,fas­ciculation et soubresauts musculaires.

Les effets cholinergiques cèdent en réduisant la posologie de néostigmineou en injectant par voie sous-cutanée ou intramusculaire 1/4 de mg de sulfated'atropine à renouveler si nécessaire.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Un surdosage en néostigmine peut provoquer une crise cholinergique.

Symptomatologie: sueurs, nausées, vomissements, sialorrhée,hy­persalivation, bradycardie, hypotension, réactions syncopales,bron­chospasmes, myosis, crampes abdominales, crampes musculaires, diarrhée,diap­horèse, fasciculations et soubresauts musculaires.

Dans les cas particulièrement sévères, il peut se produire une importantefati­gabilité musculaire et une paralysie qui, touchant les musclesrespira­toires, peut déclencher une apnée et entraîner une anoxiecérébrale.

Le diagnostic de „crise cholinergique“ par surdosage en néostigminené­cessite l'arrêt immédiat de tout médicament anticholinesté­rasique,l'uti­lisation du sulfate d'atropine à raison de 0,5 mg, par voieintraveineuse, renouvelable par voie sous-cutanée ou intramusculaire20 minutes après celle-ci et impose le transfert en centre spécialisé pourune éventuelle assistance respiratoire.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : PARASYMPATHOMI­METIQUEANTICHO­LINESTERASIQUE

code ATC N07AA01

Effet inhibiteur des cholinestérases, la néostigmine prolonge et augmenteles effets muscariniques et nicotiniques de l’acétylcholine.

· Augmente l’intensité et le rythme des contractions des fibresmusculaires lisses (action peristaltigène) ;

· Normalise la force de contractions des muscles striés (actionantimy­asthénique) en favorisant la transmission de l’influx nerveux ;

· Antagonise le bloc neuromusculaire des curares non dépolarisants.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

En administration IV, la demi-vie est d’environ 1 heure.

Le métabolisme est principalement hépatique (glycuroconju­gaison).

L’élimination est essentiellement rénale.

5.3. Données de sécurité préclinique

Bien que les données disponibles sur le pouvoir mutagène de la néostigminesoient limitées, elles ne semblent pas suggérer d’effet mutagène. Iln’existe pas de données sur le pouvoir tumorigène potentiel.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de sodium, acide chlorhydrique dilué, eau pour préparationsin­jectables.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

5 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Ampoule bouteille en verre incolore de type I de 1 ml.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MEDA PHARMA

40–44 RUE WASHINGTON

75008 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 308 703 6 5 : 1 ml en ampoule (verre incolore), boîte de 6.

· 34009 553 329 6 1 : 1 ml en ampoule (verre incolore), boîtede 60.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

<Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}>

<Date de dernier renouvellement:{JJ mois AAAA}>

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

<{JJ mois AAAA}>

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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