Résumé des caractéristiques - PROSTINE VR 0,5 mg/ml, solution injectable
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
PROSTINE VR 0,5 mg/ml, solution injectable
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Alprostadil............................................................................................................................0,5 mg
Pour 1 ml de solution injectable.
Excipient(s) à effet notoire :
PROSTINE VR contient 790 mg d’éthanol anhydre dans chaque flacon de1 ml, ce qui équivaut à 790 mg/ml (79% p/v).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Solution injectable.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
Maintien temporaire de la perméabilité du canal artériel jusqu'àl'intervention curative ou palliative chez les enfants porteurs d'unecardiopathie congénitale ducto-dépendante, notamment:
· Obstacles droits :
o Sténose ou atrésie pulmonaire
o Atrésie tricuspide
o Tétralogie de Fallot
o Transposition des gros vaisseaux
· Obstacles gauches :
o Coarctation de l'aorte
o Interruption de la crosse de l'aorte
o Transposition des gros vaisseaux avec septuminter-ventriculaire intact
4.2. Posologie et mode d'administration
Important : NE JAMAIS ADMINISTRER LE PRODUIT PAR VOIE INTRA-VEINEUSE DIRECTEET TOUJOURS DILUER PREALABLEMENT.
La voie d'administration recommandée pour la Prostine VR est une perfusionintraveineuse dans une grosse veine. Une autre possibilité est celle d'uncathéter dont l'embout est placé en regard de l'abouchement du canalartériel, par l'intermédiaire de l'artère ombilicale.
La posologie initiale est de 0,1 microgramme d'alprostadil par kilogramme depoids corporel par minute (0,1 µg/kg/min). Lorsqu'une réponse est obtenue(augmentation de la PaO2 dans les obstacles droits, de la pression artériellesystémique et du pH sanguin dans les obstacles gauches), réduire la posologieminimale permettant le maintien d'une réponse thérapeutique.
Ainsi le débit de perfusion peut être réduit de 0,1 à 0,05, puis0,025 et 0,01 microgramme/kg/min. Si la réponse obtenue à la posologie de0,01 µg/kg/min est insuffisante, le débit peut être réaugmenté jusqu'à0,4 µg/kg/min, bien que, en général, des débits de perfusion plus élevésne produisent pas d'effets plus marqués.
La perfusion est poursuivie jusqu'à ce que l'acte chirurgical puisse êtreréalisé, ce qui n'est, en général, qu'une question d'heures.
L'alprostadil est recommandé chez des enfants âgés de moins de dix jours.Des exceptions peuvent être envisagées si l'utilisation d'un tel traitementparaît justifiée aux yeux du médecin utilisateur.
Jusqu'à présent, aucun fait ne permet de penser que l'évolution delésions inopérables, telles qu'une hypoplasie du ventricule gauche, puisseêtre aggravée par l'utilisation d'alprostadil.
Diluer 1 ml de solution injectable de Prostine VR (500 µg d'alprostadil)dans du soluté isotonique stérile de chlorure de sodium ou de glucose.
La dilution et le débit de perfusion pour apporter 0,1 µg/kg/min se fontselon le tableau ci-dessous:
| Volume dans lequel sont dilués 500 µg d'alprostadil (ml) | Concentration approximative obtenue (µg/ml) | Débit de perfusion (ml/kg/min) |
| 250 | 2 | 0,05 |
| 100 | 5 | 0,02 |
| 50 | 10 | 0,01 |
| 25 | 20 | 0,005 |
Exemple : pour apporter 0,1 µg/kg/min à un enfant pesant 2,5 kg, parl'intervention d'une solution de 1 ml de Prostine VR diluée dans 100 ml desérum isotonique :
Débit de perfusion : 0,02 ml/kg/min x 2,5 kg = 0,05 ml/min ou3,0 ml/heure de solution contenant 5 µg/ml d'alprostadil.
Réduire la posologie de 0,1 µg/kg/min à 0,05 µg/kg/min en réduisant ledébit de la pompe lorsque l'effet désiré sur le canal artériel estobtenu.
NE PAS UTILISER LA PREPARATION OBTENUE APRES 24 HEURES.
Tableau de posologie apportant 0,1 microgramme par kg par minute(0,1 µg/kg/min) de Prostine VR :
| Poids du nouveau-né (en kg) | 0,5 | 1,0 | 1,5 | 2,0 | 2,5 | 3,0 | 3,5 | 4,0 | 4,5 | 5,0 | 5,5 |
| Microgrammes de Prostine VR par minute (µg/min) | 0,05 | 0,10 | 0,15 | 0,20 | 0,25 | 0,30 | 0,35 | 0,40 | 0,45 | 0,50 | 0,55 |
| Microgrammes de Prostine VR par heure (µg/heure) | 3,0 | 6,0 | 9,0 | 12,0 | 15,0 | 18,0 | 21,0 | 24,0 | 27,0 | 30,0 | 33,0 |
| Débit de perfusion de 5 µg/ml de Prostine VR en solution (ml/heure) | 0,6 | 1,2 | 1,8 | 2,4 | 3,0 | 3,6 | 4,2 | 4,8 | 5,4 | 6,0 | 6,6 |
Tableau de posologie apportant 0,05 microgramme par kg par minute(0,05 µg/kg/min) de Prostine VR :
| Poids du nouveau-né (en kg) | 0,5 | 1,0 | 1,5 | 2,0 | 2,5 | 3,0 | 3,5 | 4,0 | 4,5 | 5,0 | 5,5 |
| Microgrammes de Prostine VR par minute (µg/min) | 0,025 | 0,050 | 0,075 | 0,100 | 0,125 | 0,150 | 0,175 | 0,200 | 0,225 | 0,250 | 0,275 |
| Microgrammes de Prostine VR par heure (µg/heure) | 1,5 | 3,0 | 4,5 | 6,0 | 7,5 | 9,0 | 10,5 | 12,0 | 13,5 | 15,0 | 16,5 |
| Débit de perfusion de 5 µg/ml de Prostine VR en solution (ml/heure) | 0,3 | 0,6 | 0,9 | 1,2 | 1,5 | 1,8 | 2,1 | 2,4 | 2,7 | 3,0 | 3,3 |
L'efficacité de l'alprostadil sera appréciée de la façon suivante :
· Pour les obstacles droits :
o Une augmentation de la PaO2,
o l'observation de l'ouverture du canal artériel lors de la chirurgie ou,éventuellement, l'angiocardiographie.
· Pour les obstacles gauches :
o une diminution du gradient de pression entre l'artère pulmonaire etl'aorte,
o une augmentation des pouls fémoraux,
o une diminution de l'acidose,
o une augmentation de la diurèse,
o une amélioration de l'insuffisance cardiaque congestive,
o une confirmation de la dilatation du canal artériel parangiocardiographie et/ou chirurgie.
Population pédiatrique
PROSTINE VR contient une quantité d’éthanol susceptible d’affecter lesenfants (voir rubrique 4.4).
4.3. Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmentionnés à la rubrique 6.1.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
PROSTINE VR ne doit être administré que par des professionnels de santéavisés, et dans une structure disposant d’une unité de soins intensifspédiatriques.
Une apnée peut survenir chez 10–12% des nouveau-nés porteurs d'unecardiopathie congénitale traités par de l’alprostadil (PGE1). L’apnée estle plus souvent observée chez les nouveau-nés cyanosés, en particulier ceuxayant un poids de naissance inférieur à 2.0 kg, et apparait en général aucours de la première heure de perfusion. Par conséquent, l'alprostadil (PGE1)ne doit être utilisé qu'en présence de moyens de réanimationrespiratoire.
PROSTINE VR doit être administré pendant la durée la plus courte possibleet à la posologie la plus faible permettant la réponse thérapeutiqueattendue. Les risques d’une perfusion d’alprostadil prolongée devront êtreévalués en tenant compte des bénéfices possibles pour les nouveau-nés, enraison de leur situation critique.
Des études menées chez des nouveau-nés présentant un ductus arteriosus etdes artères pulmonaires pathologiques, traités par prostaglandine E1, ontmontré des modifications histologiques liées à un effet d’affaiblissementde ces structures. La pertinence spécifique ou clinique de ces résultatsn’est pas démontrée.
Il peut y avoir également une diminution de la musculature de l’artèrepulmonaire après des perfusions prolongées de PGE1, lesquelles peuvent êtrela cause de problèmes lors de l’intervention chirurgicale.
Une prolifération corticale des os longs a été rapportée chez lesnouveau-nés, lors d’une injection à long terme d’alprostadil (PGE1). Chezles enfants, cette prolifération corticale est réversible à l’arrêt dutraitement. Toute perfusion durant plus de 7 jours est à éviter.
En raison de l'inhibition de l'agrégation plaquettaire par lesprostaglandines E1. PROSTINE VR doit être utilisée avec précaution chez lesnouveau-nés (et les enfants en bas-âge) à risques hémorragiques.
PROSTINE VR ne doit pas être utilisé chez les nouveau-nés (et les enfantsen bas-âge) souffrant d'insuffisance respiratoire (maladie des membraneshyalines). Un diagnostic différentiel devra toujours être effectué entreinsuffisance respiratoire et cardiopathies cyanogènes (débit pulmonairesanguin diminué).
Si le diagnostic complet n’est pas disponible immédiatement, il devras’orienter sur la présence d’une cyanose (PaO2 inférieure à 40 Torr) etla confirmation d’une diminution du débit pulmonaire sanguin parrayon X.
La pression artérielle devra être contrôlée par un cathéter placé dansl'artère ombilicale, par auscultation ou par Doppler. En cas de chuteimportante de la pression artérielle, le débit de perfusion sera réduitimmédiatement.
Un affaiblissement de la paroi du ductus arteriosus et de l’artèrepulmonaire a été rapporté principalement lors d’une administrationprolongée de PGE1.
L’administration d’alprostadil chez les nouveau-nés (ou les enfants enbas-âge) peut entrainer une occlusion gastrique secondaire à une hyperplasieantrale. Cet effet serait lié à la durée du traitement ainsi qu’à la dosecumulative de produit. Il conviendra de surveiller étroitement les nouveau-nés(ou enfants en bas-âge) recevant de l’alprostadil pendant plus de 120 heuresaux posologies recommandées pour détecter l’apparition d’une hyperplasieantrale et d’une obstruction gastrique.
Chez les nouveau-nés (ou les enfants en bas-âge) ayant un débit pulmonairediminué, l'augmentation de l'oxygénation du sang est inversementproportionnelle à la PaO2initiale. Ainsi, les patients ayant une PaO2 basse(inférieure à 40 mmHg) répondent mieux à l'alprostadil, alors que ceuxayant une PaO2 élevée (supérieure à 40 mmHg) présentent généralement uneréponse faible. Chez les nouveau-nés (ou les enfants en bas-âge) ayant undébit pulmonaire diminué, l’efficacité de l’aprostadil est mesurée parla surveillance de l’augmentation de l'oxygénation du sang. Chez lesnouveau-nés (ou les enfants en bas-âge) présentant une diminution du débitsystémique, l'action de l'alprostadil est mesurée en surveillantl’élévation de la pression artérielle systémique et du pH sanguin.
Informations sur l'excipient
Chaque flacon de 1 ml de PROSTINE VR contient 790 mg d'éthanol anhydre(voir rubrique 2), ce qui équivaut à moins de 20 ml de bière ou 8 mlde vin.
Un exemple d'exposition à l'éthanol basé sur un débit de perfusion de0,1 µg/kg/min appliqué sur 24 h (voir rubrique 4.2) est le suivant :L'administration de 0,576 ml de ce médicament à un enfant âgé de 1 mois etpesant 2 kg entraînerait une exposition à 227,52 mg / kg d'éthanol, ce quipourrait entraîner une augmentation de l'alcoolémie (AA) d'environ 37,9 mg /100 ml.
A titre de comparaison, pour un adulte buvant un verre de vin ou 500 ml debière, le taux d'alcoolémie est probablement d'environ 50 mg / 100 ml.
La teneur en éthanol de cette préparation est susceptible d'affecter lesenfants. Ces effets peuvent inclure la somnolence et des changements decomportement.
Étant donné que ce médicament est administré lentement pendant24 heures, les effets de l'éthanol peuvent être réduits (voirrubrique 4.2).
La co-administration avec des médicaments contenant par ex. le propylèneglycol ou l'éthanol peut entraîner une accumulation d'éthanol et induire deseffets indésirables, en particulier chez les jeunes enfants dont la capacitémétabolique est faible ou immature.
La teneur en éthanol de ce médicament doit être soigneusement prise encompte dans les groupes de patients suivants qui peuvent présenter un risqueplus élevé d'effets indésirables liés à l'éthanol :
· -Patients atteints d'une maladie du foie
· -Patients atteints d'épilepsie
La quantité d'éthanol contenue dans ce médicament peut modifier les effetsd'autres médicaments.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions
Aucune interaction pouvant survenir entre l’aprostadil et les thérapiesstandard utilisées chez les nouveau-nés (ou les enfants en bas-âge) porteursd'une cardiopathie congénitale n’a été rapportée.
Les thérapies standard comprennent des antibiotiques, tels que lapénicilline ou la gentamicine, des vasopresseurs, tels que la dopamine oul’isoprotérénol, des glycosides cardiotoniques, et des diurétiques tels quele furosémide.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Prostine VR (alprostadil) n’a pas d’indication chez la femme enceinte.Par analogie avec les autres prostaglandines, Prostine VR ne doit pas êtreadministré au cours de la grossesse.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines
Sans objet.
4.8. Effets indésirables
Les effets indésirables les plus fréquents, concomitants à la perfusiond'alprostadil, observés chez les nouveau-nés (ou les enfants en bas-âge)porteurs d'une cardiopathie congénitale ducto-dépendante étaient dus auxeffets pharmacologiques du produit.
Les événements indésirables ont été observés et rapportés au cours dutraitement par l’alprostadil (436 nouveau-nés traités) selon lesfréquences suivantes : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100 à<1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100) ; rare (≥1/10 000 à<1/1 000) ; très rare (<1/10 000).
| Classe de systèmes d'organes | Fréquence | Effets indésirables |
| Affections du système nerveux | Fréquent | Crises d’épilepsie, apoplexie |
| Affections cardiaques | Fréquent | Bradycardie, hypotension, tachycardie, arrêt cardiaque, œdème |
| Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | Très fréquent | Apnée* (voir rubrique 4.4) |
| Affections gastro-intestinales | Fréquent | Diarrhée |
| Peu fréquent | Occlusion gastrique, hypertrophie de la muqueuse gastrique. | |
| Affections musculo-squelettiques et systémiques | Peu fréquent | Exostose |
| Affections vasculaires | Peu fréquent | Fragilité vasculaire |
| Affections hématologiques et du système lymphatique | Fréquent | Coagulation intra-vasculaire disséminée |
| Troubles du métabolisme et de la nutrition | Fréquent | Hypokaliémie |
| Troubles généraux et anomalies au site d'administration | Très fréquent | Fièvre transitoire |
| Fréquent | Vasodilatation cutanée (flush) |
* : observée le plus souvent chez les nouveau-nés cyanosés,particulièrement ceux ayant un poids de naissance inférieur à 2 kg, etapparaissant généralement au cours de la première heure de perfusion. Ainsi,l’alprostadil ne doit être utilisé qu’en présence de moyens deréanimation respiratoire.
: il s’agit du seul effet indésirable directement lié à la voied’administration, davantage fréquent lors d’une administration par voirintra-artérielle.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfice/risque du médicament.
Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté viale système national de déclaration : Agence nationale de sécurité dumédicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionauxde Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://www.signalement-sante.gouv.fr“>www.signalement-sante.gouv.fr.
4.9. Surdosage
Apnée, bradycardie, fièvre, hypotension et flush peuvent être lessymptômes d'un surdosage par la PROSTINE VR. Si une apnée ou une bradycardieapparaît, la perfusion devra être interrompue et un traitement approprié seramis en route. Des précautions seront prises si la perfusion est reprise. Si unefièvre ou une hypotension apparaît, le débit de la perfusion sera réduitjusqu'à ce que les symptômes régressent. Le flush est en général dû aumauvais positionnement du cathéter intra-artériel, mais s’apaise lors durepositionnement de l’embout du cathéter.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Prostaglandines E1, code ATC : C01EA01
L'alprostadil (ou prostaglandine E1) appartient à une famille d'acides grasnaturels ayant des effets pharmacologiques variés. La vasodilatation,l'inhibition de l'agrégation plaquettaire et la stimulation des muscles lissesde l'intestin et de l'utérus sont parmi les effets les plus notables.
Des injections intraveineuses de 1 à 10 µg d'alprostadil par kg de poidscorporel abaissent la pression sanguine chez les mammifères en réduisant larésistance périphérique. La baisse de la pression artérielle s'accompagned'une augmentation réflexe du débit cardiaque. Le muscle lisse du canalartériel est spécialement sensible à l'alprostadil et des lambeaux de ductusd'agneau se relâchent sensiblement en présence du produit. En outre,l'administration d'alprostadil rouvre le ductus déjà fermé chez les rats,lapins et agneaux nouveau-nés.
Ces observations ont entraîné des recherches chez des enfants ayant desmalformations congénitales conduisant à une baisse du débit sanguinpulmonaire ou général et qui nécessitent la présence d'un canal artérielperméable pour obtenir une oxygénation sanguine suffisante et l'irrigation desmuscles inférieurs. Chez les nouveau-nés ayant un débit pulmonaire diminué,l'augmentation de l'oxygénation du sang est inversement proportionnelle à laPaO2 initiale. Ainsi, les enfants ayant une PaO2 basse (inférieure à 40 Torr)répondent le mieux à l'alprostadil, alors que ceux ayant une PaO2 élevée(supérieure à 40 Torr) présentent généralement une réponse faible. Chezles nouveau-nés ayant une diminution du débit systémique, l'action del'alprostadil conduit à une diminution du rapport pression artèrepulmonaire/pression aortique, une élévation du pH lorsqu'existe une acidose etune élévation de la pression artérielle systémique.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
MétabolismeL'alprostadil, administré par voie orale, n'est pas retrouvé dans lacirculation générale ; il est dégradé en partie dans la lumière intestinale; la fraction absorbée est captée au premier passage dans le foie.
Administré par voie intraveineuse, l'alprostadil disparaît rapidement de lacirculation générale avec une demi-vie de l'ordre de cinq minutes.
L'alprostadil est fixé à plus de 95 % aux protéines plasmatiques maiscette fixation protidique à relativement faible affinité ne limite pas lecaptage tissulaire, puisqu'au premier passage, les poumons captent 70 % del'alprostadil.
L'alprostadil se fixe fortement au niveau du myomètre.
L'aloprostadil est éliminé complètement par biotransformation au niveaudes différents organes, dont les poumons, qui dégradent rapidementl'alprostadil qu'ils ont capté.
Les métabolites sont pharmacologiquement inactifs et excrétés en majoritépar voie rénale.
5.3. Données de sécurité préclinique
Les études de cancérogénèse à long terme n’ont pas été réalisées.Les tests de mutagénèse n’ont révélé aucun pouvoir mutagène ougénotoxique à l’alprostadil.6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1. Liste des excipients
Ethanol anhydre, azote.
6.2. Incompatibilités
En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pasêtre mélangé avec d’autres médicaments.
6.3. Durée de conservation
24 mois à la température de 4°C.
6.4. Précautions particulières de conservation
A CONSERVER STRICTEMENT A 4°C.
La solution diluée doit être utilisée dans les 24 heures suivant sapréparation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
1 ampoule (verre).
6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation
Pas d'exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
pfizer holding France
23–25 avenue du docteur lannelongue
75014 paris
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 554 155 1 0 : 1 ampoule (verre).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
11. DOSIMETRIE
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I
Médicament réservé à l’usage hospitalier, aux services de réanimationet de chirurgie néonatale.
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