PROVAMES 1 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PROVAMES 1 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Estradiolhémi­hydraté......­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......1,0320 mg

Quantité correspondant à estradiolanhy­dre..........­.............­.............­.............­.............­.........1,0000 mg

Pour un comprimé pelliculé

Excipient à effet notoire : lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement hormonal substitutif (THS) des symptômes de déficit enestrogènes chez les femmes ménopausées [au moins 6 mois après lesdernières règles].

L'expérience de ce traitement chez les femmes âgées de plus de 65 ans estlimitée.

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie est fonction de chaque cas individuel, habituellement1 comprimé par jour.

Pour débuter ou poursuivre un traitement dans l'indication des symptômespost-ménopausiques, la dose minimale efficace doit être utilisée pendant laplus courte durée possible (voir rubrique 4.4).

En fonction de l'évolution clinique, la posologie peut être adaptée auxbesoins individuels : l'apparition d'une sensation de tension des seins, d'uneirritabilité indique en général que la dose est trop élevée. Si la dosechoisie n'a pas corrigé les symptômes de déficit estrogénique, il fautl'augmenter. Le traitement d'entretien doit toujours se faire avec la pluspetite dose efficace.

Provames 1 mg, comprimé pelliculé peut être utilisé selon le schémathérape­utique :

· Cyclique (discontinu) pendant 21 à 28 jours, suivis d'un intervallelibre de tout traitement de 2 à 7 jours. Durant cet intervalle, deshémorragies de privation peuvent apparaître.

· Continu séquentiel, sans aucune période d'arrêt du traitement.

Un traitement continu, non cyclique, peut être indiqué dans le cas où lessymptômes de déficit estrogénique se manifestent à nouveau fortement aucours de l'intervalle libre.

S'il s'agit d'une prescription chez une femme ne prenant pas de THS ou d'unrelais d'un THS combiné continu, le traitement peut être commencé n'importequel jour.

Par contre, si le traitement préalable est un THS séquentiel, le cycle detraitement en cours doit être terminé avant de commencer un traitement parProvames 1 mg, comprimé pelliculé.

Chez les femmes non hystérectomisées, un progestatif doit être ajoutépour s'opposer au développement d'une hyperplasie endométriale induite parl'estrogène.

Le traitement séquentiel par des progestatifs doit se faire selon le schémasuivant :

· Si PROVAMES 1 mg, comprimé pelliculé est administré selon un schémade traitement cyclique, le progestatif sera administré durant au moins les12 derniers jours du traitement par l'estradiol. Ainsi, il n'y aura aucuneadminis­tration hormonale pendant l'intervalle libre de chaque cycle.

· Si PROVAMES 1 mg, comprimé pelliculé est administré selon un schémade traitement continu séquentiel, il est recommandé de prendre le progestatifau moins 12 jours chaque mois.

Dans les deux cas, des hémorragies de privation peuvent apparaître aprèsl'arrêt du traitement par le progestatif.

Chez les femmes hystérectomisées, il n'est pas recommandé d'associer unprogestatif sauf en cas d'antécédent d'endométriose.

En cas d'oubli d'un comprimé, celui-ci doit être pris dans les 12 heuressuivant l'heure habituelle de la prise.

L'oubli d'un comprimé peut favoriser la survenue de spottings etsaignements.

Voie orale.

4.3. Contre-indications

· Cancer du sein connu ou suspecté ou antécédents de cancer du sein.

· Tumeurs malignes estrogéno-dépendantes connues ou suspectées (exemple :cancer de l'endomètre).

· Hémorragie génitale non diagnostiquée.

· Hyperplasie endométriale non traitée.

· Antécédent d'accident thrombo-embolique veineux idiopathique ou accidentthrombo-embolique veineux en évolution (thrombose veineuse profonde, emboliepulmonaire).

· Accident thrombo-embolique artériel récent ou en évolution (exemple :angor, infarctus du myocarde).

· Affection hépatique aiguë ou antécédents d'affection hépatique,jusqu'à normalisation des tests hépatiques.

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Porphyrie.

· Troubles thrombophiliques connus (par exemple déficit en protéine C,protéine S ou antithrombine, voir rubrique 4.4).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Dans l'indication du traitement des symptômes de la ménopause, un THS nedoit être instauré que si les troubles sont perçus par la patiente commealtérant sa qualité de vie.

Dans tous les cas, une réévaluation du rapport bénéfice/risque doit êtreeffectuée au moins une fois par an. Le THS peut être poursuivi tant que lebénéfice est supérieur au risque encouru.

Les preuves de l’existence de risques associés à un THS dans letraitement des femmes ménopausées prématurément sont limitées. En raison dufaible niveau du risque absolu chez les femmes plus jeunes, le rapportbénéfi­ce/risque pourrait cependant être plus favorable que chez les femmesplus âgées.

Avant de débuter ou de recommencer un traitement hormonal substitutif (THS),il est indispensable d'effectuer un examen clinique et gynécologique complet (ycompris le recueil des antécédents médicaux personnels et familiaux), entenant compte des contre-indications et précautions d'emploi. Pendant toute ladurée du traitement, des examens réguliers seront effectués, leur nature etleur fréquence étant adaptées à chaque patiente.

Les femmes doivent être informées du type d'anomalies mammaires pouvantsurvenir sous traitement ; ces anomalies doivent être signalées au médecintraitant (voir paragraphe « cancer du sein » ci-dessous). Les examens, ycompris une mammographie, doivent être pratiqués selon les recommandations envigueur, et adaptés à chaque patiente.

Si l'une des affections suivantes survient, est survenue précédemment,et/ou s'est aggravée au cours d'une grossesse ou d'un précédent traitementhormonal, la patiente devra être étroitement surveillée. Les affectionssuivantes peuvent réapparaître ou s'aggraver au cours du traitement parProvames 1 mg, comprimé pelliculé, en particulier :

· léiomyome (fibrome utérin) ou endométriose ;

· antécédent ou présence de facteurs de risque thrombo-emboliques (voirci-dessous) ;

· facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes, par exemple : 1erdegré d'hérédité pour le cancer du sein ;

· hypertension artérielle ;

· troubles hépatiques (par exemple : adénome hépatique) ;

· diabète avec ou sans atteinte vasculaire ;

· lithiase biliaire ;

· migraines ou céphalées sévères ;

· lupus érythémateux disséminé ;

· antécédent d'hyperplasie endométriale (voir ci-dessous) ;

· épilepsie ;

· asthme ;

· otospongiose.

Le traitement doit être arrêté immédiatement en cas de survenue d'unecontre-indication ou dans les cas suivants :

· ictère ou altération de la fonction hépatique ;

· augmentation significative de la pression artérielle ;

· céphalée de type migraine inhabituelle ;

· grossesse.

Le risque d'hyperplasie endométriale et de cancer de l'endomètre augmenteen cas d'administration prolongée d'estrogènes seuls (voir rubrique 4.8). Lerisque de cancer de l’endomètre chez les utilisatrices d’estrogènes seulsest multiplié par 2 à 12 comparativement aux non-utilisatrices, selon ladurée du traitement et la dose d’estrogène (voir rubrique 4.8). Aprèsl'arrêt du traitement, le risque peut rester élevé pendant au moins10 ans.Chez les femmes non hystérectomisées, l'association d'un progestatifpendant au moins 12 jours par mois / cycle de 28 jours ou l’utilisationd’un traitement continu combiné estro-progestatif peut prévenirl’augmen­tation du risque associé aux estrogènes seuls.

La sécurité endométriale de doses quotidiennes supérieures à 2 mgd'estradiol par voie orale, associées à un progestatif, n'a pas étéétudiée.

Des métrorragies et des « spottings » peuvent survenir au cours despremiers mois de traitement. La survenue de saignements irréguliers plusieursmois après le début du traitement ou la persistance de saignements aprèsl'arrêt du traitement doivent faire rechercher une pathologie sous-jacente.Cette démarche peut nécessiter une biopsie endométriale afin d'éliminer unepathologie maligne.

La stimulation par les estrogènes peut conduire à une transformation­maligne ou prémaligne des foyers résiduels d'endométriose. L'association d'unprogestatif à l'estrogène doit être envisagée en cas de foyers résiduelsd'en­dométriose chez les femmes qui ont subi une hystérectomie suite à uneendométriose.

L’ensemble des données disponibles montre un risque accru de cancer dusein chez les femmes prenant un traitement oestroprogestatif, ou chez cellesprenant un THS à base d’oestrogènes seuls, ce risque étant dépendant de ladurée du traitement.

Traitement estroprogestatif combiné :

L’essai randomisé contrôlé versus placebo Women’s Health Initiativestudy (WHI) et une méta-analyse des études épidémiologiques prospectivesmon­trent tous deux une augmentation du risque de survenue de cancer du sein chezles femmes traitées par un THS estroprogestatif combiné, apparaissant au boutd’environ 3 (1–4) ans de traitement (voir rubrique 4.8).

Traitement par oestrogènes seuls :

L'essai WHI n’a pas montré d’augmentation du risque de survenue ducancer du sein chez les femmes hystérectomisées utilisant des estrogènesseuls comme THS. Les études observationnelles ont généralement rapporté unelégère augmentation du risque de cancer du sein diagnostiqué, ce risqueétant plus faible que chez les utilisatrices d’associationes­trogènes-progestatifs (voir rubrique 4.8).

Les résultats d’une importante méta-analyse ont montré qu’après avoirarrêté le traitement, le risque additionnel diminue dans le temps et la duréenécessaire pour qu’il revienne à la normale dépend de la durée de la prisedu THS. Lorsqu’un THS a été suivi pendant plus de 5 ans, le risque peutperdurer 10 ans ou plus.

Les THS, particulièrement les traitements combinésestrogène/pro­gestatif, augmentent la densité mammaire à la mammographie, cequi pourrait gêner le diagnostic de cancer du sein.

Le cancer de l’ovaire est beaucoup plus rare que le cancer du sein.

Les données épidémiologiques provenant d’une importante méta-analysesuggèrent une légère augmentation du risque chez les femmes prenant d’unTHS par œstrogènes seuls ou par une combinaison d’œstrogènes et deprogestatifs, qui apparaît dans les cinq ans suivant le début del’utilisation du produit et diminue progressivement après l’arrêt dutraitement.

· Le THS est associé à un risque 1,3 à 3 fois plus élevé d'accidentsthrombo-emboliques veineux (thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire).Cet événement survient plutôt au cours de la première année de traitement(voir rubrique 4.8).

· Les patientes présentant une maladie thrombotique connue ont un risqueaccru d'accident thrombo-embolique veineux et le THS pourrait majorer ce risque.Chez ces patientes, l'utilisation d'un THS est contre-indiquée (voirrubrique 4.3).

· Les facteurs de risque reconnus d’accidents thrombo-emboliques veineuxsont : utilisation d’estrogènes, âge élevé, intervention chirurgicaleim­portante, immobilisation prolongée, obésité sévère (IMC > 30 kg/m²),gros­sesse/post-partum, lupus érythémateux disséminé (LED) et cancer. Enrevanche, il n’existe aucun consensus sur le rôle possible des varices sur lerisque thrombo-embolique veineux.

· Afin de prévenir tout risque thrombo-embolique veineux post-opératoire,les mesures prophylactiques habituelles doivent être appliquées chez lesfemmes ayant subi une chirurgie. En cas d'immobilisation prolongée suivant uneintervention chirurgicale programmée, une interruption provisoire du traitementest recommandée 4 à 6 semaines avant l'intervention. Le traitement ne seraréinstauré que lorsque la patiente aura repris une mobilité normale.

· Chez les femmes sans antécédents de thrombose veineuse mais avec unmembre de la famille proche ayant des antécédents de thrombose à un jeuneâge, des examens peuvent être proposés, tout en informant de leurs limites(seuls certains types de troubles thrombophiliques sont identifiés lors de cesexamens). Si un trouble thrombophilique lié à des thromboses chez des membresde la famille est identifié ou si le trouble est sévère (par exempledéficits en antithrombine, en protéine S ou protéine C, ou combinaison detroubles), le THS est contre-indiqué.

· Chez les femmes suivant déjà un traitement à long terme paranticoagulants, le rapport bénéfice/risque d’un THS doit être évalué avecprécaution.

· La survenue d'un accident thrombo-embolique impose l'arrêt du THS. En casde survenue de signes évoquant une thrombose tels que gonflement douloureuxd'une jambe, douleurs soudaines dans la poitrine ou dyspnée, il est conseilléaux patientes de consulter immédiatement leur médecin.

Les études randomisées contrôlées n'ont pas mis en évidence deprotection contre l’infarctus du myocarde chez les femmes avec ou sans maladiecoronarienne prenant un traitement combiné estrogène-progestatif ouestrogènes seuls.

Pour les associations estroprogestatives :

Le risque relatif de maladie coronarienne est légèrement augmenté lors del’utilisation d’un traitement combiné estrogène + progestatif.

Le risque absolu de maladie coronarienne étant fortement dépendant del’âge, le nombre de cas supplémentaires de maladie coronarienne dus àl’utilisation d’estrogènes + progestatifs est très faible chez les femmesen bonne santé proches de la ménopause. Ce risque augmenteraavec l’âge.

Traitement par œstrogènes seuls

Les études randomisées contrôlées n’ont pas mis en évidenced’augmen­tation du risque de maladie coronarienne chez les femmeshystérec­tomisées utilisant des estrogènes seuls

Une augmentation jusqu’à 1,5 fois du risque d’accident vasculairecérébral ischémique a été montrée chez les femmes traitées par uneassociation d’estro-progestatifs ou des estrogènes seuls. Le risque relatifne change pas avec l’âge ou le temps après la ménopause. Cependant, commele risque de base d’accident vasculaire cérébral est fortement dépendant del'âge, le risque global de survenue d’un accident vasculaire cérébral chezla femme utilisant un THS augmentera avec l'âge (voir rubrique 4.8).

Les estrogènes pouvant provoquer une rétention hydrique, les patientesprésentant une insuffisance rénale ou cardiaque doivent être étroitementsur­veillées.

Les femmes avec une hypertriglycé­ridémie préexistante doivent êtreétroitement surveillées pendant le traitement hormonal substitutif. De rarescas d'augmentation importante du taux des triglycérides conduisant à unepancréatite ont été observés sous estrogénothérapie.

Les estrogènes exogènes peuvent provoquer ou aggraver les symptômesd’an­giœdème héréditaire ou acquis.

Au cours du traitement par les estrogènes, une augmentation des tauxplasmatiques de la TBG (thyroid binding globulin) est observée, elle conduit àune élévation des taux plasmatiques des hormones thyroïdiennes totalesmesurés par PBI (protein-bound iodine), de la T4 totale (mesurés sur colonneou par RIA (radioimmunoassay)) et de la T3 totale (mesurés par RIA). Lafixation de la T3 sur la résine est diminuée, reflétant l'augmentation de laTBG. Les concentrations des fractions libres de T4 et de T3 restentinchangées.

Les taux sériques d'autres protéines de liaison telles que la CBG(corticoid binding globulin) et la SHBG (sex-hormone binding globulin) peuventêtre augmentés entraînant, respectivement, une augmentation des tauxcirculants de corticoïdes et de stéroïdes sexuels. Les concentrations desfractions libres ou actives des hormones restent inchangées. D'autresprotéines plasmatiques peuvent également être augmentées(an­giotensinogène/sub­strat de la rénine, alpha-1-antitrypsine,cé­ruloplasmine).

Il n'y a pas d'amélioration des fonctions cognitives sous THS. Des donnéessuggèrent une augmentation du risque de probable démence chez les femmesdébutant un traitement combiné continu ou par estrogène seul après65 ans.

Élévations des ALAT (alanine aminotransférase)

Au cours des essais cliniques sur le traitement de l’infection par le virusde l’hépatite C (VHC) par l’associationom­bitasvir/pari­taprévir/rito­navir avec et sans dasabuvir, les élévationsdu taux d’ALAT au-delà de 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN)étaient significativement plus fréquentes chez les femmes utilisant desmédicaments contenant de l’éthinylestradiol, tels que des CHC. Desélévations du taux d’ALAT ont également été observées chez les patientestraitées par glécaprévir/pi­brentasvir utilisant des médicaments contenantde l’éthinylestradiol, tels que des CHC.

Chez les femmes utilisant des médicaments contenant des œstrogènes autresque l’éthinylestradiol, comme l’estradiol, la fréquence des élévationsdu taux d’ALAT était similaire à celle observée chez les femmesn’utilisant aucun œstrogène ; cependant, étant donné le nombre limité defemmes prenant ces autres œstrogènes, il convient d’être prudent en cas deco-administration avec l’association médicamenteuse­ombitasvir/pa­ritaprévir/ri­tonavir avec ou sans dasabuvir et avec letraitement par glécaprévir/pi­brentasvir. Voir rubrique 4.5.

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le métabolisme des estrogènes peut être augmenté par l'utilisation­concomitante de médicaments inducteurs enzymatiques, en particulier desiso-enzymes du cytochrome P450, comme les anticonvulsivants (phénobarbital,phé­nytoïne, carbamazépine, oxcarbazépine) et les anti-infectieux(ri­fampicine, rifabutine, névirapine, efavirenz).

Le ritonavir et le nelfinavir, bien que connus comme de puissants inhibiteursen­zymatiques, ont paradoxalement des propriétés inductrices quand ils sontutilisés avec des hormones stéroïdiennes.

Les préparations à base de plante contenant du millepertuis (Hypericumper­foratum) pourraient modifier le métabolisme des estrogènes.

L'augmentation du métabolisme des estrogènes et des progestatifs peutconduire à une diminution de l'effet thérapeutique et à une modification duprofil des saignements utérins.

Interactions pharmacodynamiques

Au cours des essais cliniques sur le traitement de l’infection par le VHCpar l’association médicamenteuse ombitasvir/pa­ritaprévir/ri­tonavir avecet sans dasabuvir, les élévations du taux d’ALAT au-delà de 5 fois lalimite supérieure de la normale (LSN) étaient significativement plusfréquentes chez les femmes utilisant des médicaments contenant del’éthinyles­tradiol, tels que des CHC. Chez les femmes utilisant desmédicaments contenant des œstrogènes autres que l’éthinylestradiol, commel’estradiol, la fréquence des élévations du taux d’ALAT était similaireà celle observée chez les femmes n’utilisant aucun œstrogène ; cependant,étant donné le nombre limité de femmes prenant ces autres œstrogènes, ilconvient d’être prudent en cas de co-administration avec l’association­médicamenteuse ombitasvir/pa­ritaprévir/ri­tonavir avec ou sans dasabuvir etavec le traitement par glécaprévir/pi­brentasvir(vo­ir rubrique 4.4).

Une surveillance clinique et une adaptation éventuelle de la posologie duTHS sont recommandées pendant le traitement par inducteur enzymatique et aprèsson arrêt.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Ce médicament n'a pas d'indication au cours de la grossesse.

La découverte d'une grossesse au cours du traitement par PROVAMES 1 mg,comprimé pelliculé impose l'arrêt immédiat du traitement.

A ce jour, la plupart des études épidémiologiques n'ont pas mis enévidence d'effet tératogène ou foetotoxique chez les femmes enceintesexposées par mégarde à des doses thérapeutiques d'estrogènes.

Ce médicament n’a pas d’indication au cours de l’allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été observés lors d’un traitementhormonal substitutif de la ménopause (études cliniques) :

Une augmentation jusqu’à 2 fois du risque de cancer du sein a étérapportée chez les femmes ayant pris une association estro-progestative pendantplus de 5 ans.

L’augmentation du risque est plus faible chez les utilisatrices­d'estrogènes seuls comparativement aux utilisatrices d’associationsestro-progestatives.

Le niveau de risque est dépendant de la durée du traitement (voirrubrique 4.4).

Les estimations du risque absolu basées sur les résultats du plus largeessai randomisé contrôlé versus placebo (étude WHI) et de la plus largeméta-analyse des études épidémiologiques prospectives sont présentéesci-après.

Plus importante méta-analyse d’études épidémiologiques prospectives

Estimation du risque additionnel de cancer du sein après 5 ansd’utilisation chez les femmes avec un IMC de 27 (kg / m2)

Issu des taux d’incidence de base en Angleterre en 2015 chez dans les paysdéveloppés des femmes ayant un IMC de 27 (kg/m2)

Remarque : étant donné que l’incidence de base du cancer du sein diffèreselon les pays de l’Union européenne (UE), le nombre de cas supplémentairesde cancer du sein variera proportionnelle­ment.

Estimation du risque additionnel de cancer du sein après 10 ansd’utilisation chez les femmes avec un IMC de 27 (kg / m2)

Issu des taux d’incidence de base en Angleterre en 2015 chez des femmesayant un IMC de 27 (kg/m2)

Remarque : étant donné que l’incidence de base du cancer du sein diffèreselon les pays de l’UE, le nombre de cas supplémentaires de cancer du seinvariera proportionnellement

Études WHI américaines – risque additionnel de cancer du sein après5 ans d’utilisation

‡ Lorsque l’analyse était limitée aux femmes n’ayant pas utilisé deTHS avant l’étude, il n’était pas observé d’augmentation du risque aucours de 5 premières années de traitement : après 5 ans, le risque étaitplus élevé que chez les non utilisatrices.

Etude WHI chez les femmes sans utérus n’a pas montré d’augmentation durisque de cancer du sein.

Chez les femmes non hystérectomisées, le risque est d’environ5 diagnostics de cancer de l’endomètre sur 1000 femmes n’utilisant pasde THS.

Chez les femmes non hystérectomisées, l’utilisation d’estrogènes seulsn’est pas recommandée en raison de l’augmentation du risque de cancer del’endomètre (voir rubrique 4.4).

D’après les études épidémiologiques, le risque de cancer del’endomètre varie de 5 à 55 cas supplémentaires de diagnostics chez1000 femmes entre 50 et 65 ans, en fonction de la durée d’utilisation etde la dose d’estrogène utilisée.

L’association d’un progestatif à l’estrogène pendant au moins12 jours par cycle prévient l’augmentation de ce risque. Dans l’étudeMillion Women Study, l’utilisation de THS combiné (séquentiel ou continu)n’a pas augmenté le risque de cancer de l’endomètre (RR de 1,0(0,8 – 1,2)).

L’utilisation d’un THS par œstrogènes seuls ou par une combinaisond’œstrogènes et de progestatifs a été associée à une légèreaugmentation du risque de cancer ovarien diagnostiqué (voir rubrique 4.4).

Une méta-analyse portant sur 52 études épidémiologiques a signalé unrisque accru de cancer ovarien chez les femmes prenant actuellement un THS parrapport aux femmes n’en ayant jamais pris (RR 1,43, IC95% 1,31–1,56). Chezles femmes âgées de 50 à 54 ans, prendre un THS pendant cinq ans entraînel’appa­rition d’un cas supplémentaire pour 2000 utilisatrices. Chez lesfemmes âgées entre 50 et 54 ans qui ne prennent pas de THS, un diagnostic decancer ovarien sera posé chez environ 2 femmes sur 2000 sur une période decinq ans.

Le THS est associé à une augmentation de 1,3 à 3 fois du risque relatifde survenue d'un accident thromboembolique veineux, c'est-à-dire une thromboseveineuse profonde ou une embolie pulmonaire. La probabilité de survenue d’untel événement est plus élevée au cours de la première annéed’utilisation du THS (voir rubrique 4.4). Les résultats des études WHI sontprésentés ci-après :

Études WHI – Risque additionnel de TEV sur 5 ans d’utilisation

Étude chez les femmes sans utérus

Le risque de maladie coronarienne est légèrement augmenté chez lesutilisatrices de THS estro-progestatifs au-delà de 60 ans (voirrubrique 4.4).

L’utilisation d’un THS à base d’estrogènes seuls ou d’uneassociation estro-progestative est associée à une augmentation jusqu’à1,5 fois du risque relatif d’AVC ischémique. Le risque d’AVC hémorragiquen’est pas augmenté lors de l’utilisation d’un THS.

Ce risque relatif ne dépend pas de l’âge ni de la durée du traitement,mais comme le risque de base est fortement âge-dépendant, le risque globald'AVC chez les femmes utilisant un THS augmente avec l'âge (voirrubrique 4.4).

Études WHI combinées – Risque additionnel d’accident vasculairecérébral* sur 5 ans d’utilisation

* aucune distinction n'a été faite entre les AVC ischémiques ethémorragiquesLes effets indésirables suivants, considérés comme effets declasse, sont rapportés lors de l’administration d’un traitementestro-progestatif :

· Tumeurs estrogéno-dépendantes bénignes ou malignes, telles que cancerde l'endomètre.

· Maladie thrombo-embolique veineuse (c.a.d : thrombose veineuse profondepelvienne ou des membres inférieurs, embolie pulmonaire), plus fréquente chezles femmes sous THS que chez les non utilisatrices. Pour des informationscom­plémentaires, voir rubriques 4.3 et 4.4.

· Infarctus du myocarde et accident vasculaire cérébral.

· Affections biliaires.

· Troubles cutanés et sous-cutanés : chloasma, érythème polymorphe,érythème noueux, purpura vasculaire.

· Probable démence (voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les effets d'un surdosage sont généralement une sensation de tensionmammaire, un gonflement abdomino-pelvien, une irritabilité, des nausées, desvomissements et/ou des métrorragies. Il n'existe pas d'antidote et letraitement doit être symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ESTROGENES, code ATC : G03CA03.

Le principe actif, 17 ß-estradiol de synthèse, est chimiquement etbiologiquement identique à l'estradiol endogène humain. Il remplace l'arrêtde production des estrogènes chez les femmes ménopausées et soulage lessymptômes climatériques de la ménopause.

· Soulagement des symptômes liés au déficit estrogénique.

Le soulagement des symptômes de la ménopause a été obtenu dès lespremières semaines de traitement.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le principe actif est micronisé, ce qui permet d'améliorer sabiodisponibilité.

Les taux plasmatiques de 17 ß-estradiol diminuent la 6e heure et peuventremonter en raison de l'existence d'un cycle entéro-hépatique.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté granulé avec 7% de povidone (LUDIPRESS), stéarate demagnésium, hypromellose, macrogol 400, dioxyde de titane.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

25, 28 ou 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MERUS LABS LUXCO II S.A R.L.

26–28, RUE EDWARD STEICHEN

L-2540 LUXEMBOURG

LUXEMBOURG

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 346 664 4 5 : 25 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/A­luminium)

· 34009 346 665 0 6 : 28 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/A­luminium)

· 34009 346 666 7 4 : 30 comprimés sous plaquettes thermoformées

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

<{JJ mois AAAA}>

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II

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