Résumé des caractéristiques - PULMICORT TURBUHALER 400 microgrammes/dose, poudre pour inhalation
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
PULMICORT TURBUHALER 400 microgrammes/dose, poudre pour inhalation
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Budésonidemicronisé.........................................................................................400 microgrammes
Pour une dose.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre pour inhalation.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
Traitement continu anti‑inflammatoire de l'asthme persistant .
l’asthme persistant se définit par l’existence de symptômes diurnesplurihebdomadaires et/ou de symptômes nocturnes plus de 2 fois par mois.
Remarque : cette spécialité est particulièrement adaptée aux sujets chezqui il a été mis en évidence une mauvaise synchronisation main/poumonnécessaire pour une utilisation correcte des aérosols doseurs classiques sanschambre d’inhalation.
4.2. Posologie et mode d'administration
PosologieLa posologie est strictement individuelle. La dose initiale sera déterminéeselon la sévérité de l'asthme avant traitement et sera ensuite ajustée enfonction des résultats individuels.
A titre indicatif,
· dans l’asthme persistant léger à modéré la dose initialepréconisée se situe entre :
o Chez l’adulte : 400 et 800 µg par jour,
o Chez l’enfant : 200 et 400 µg par jour.
(L’asthme persistant léger se définit par l’existence de symptômesdiurnes plus de 1 fois par semaine et moins de 1 fois par jour et/ou desymptômes nocturnes plus de 2 fois par mois, un DEP ou un VEMS supérieur à80% des valeurs prédites, une variabilité du DEP* comprise entre20 et 30%).
(L’asthme persistant modéré se définit par l’existence de symptômesdiurnes quotidiens, de crises retentissant sur l’activité et le sommeil, desymptômes d’asthme nocturne plus de 1 fois par semaine, une utilisationquotidienne de bêta2 mimétiques inhalés d’action brève, un DEP ou un VEMScompris entre 60 et 80% des valeurs prédites, une variabilité du DEP*supérieure à 30%).
· Dans l’asthme persistant sévère la dose initiale préconisée se situeentre :
o Chez l’adulte : 800 et 1600 µg par jour,
o Chez l’enfant : 400 et 800 µg par jour.
(L’asthme persistant sévère se définit par l’existence de symptômespermanents, de crises fréquentes, de symptômes d’asthme nocturne fréquents,une activité physique limitée par les symptômes d’asthme, un DEP ou un VEMSinférieur à 60% des valeurs prédites, une variabilité du DEP* supérieureà 30%)
*La variabilité du DEP s’évalue sur la journée (DEP du soir – DEP dumatin) ou sur une semaine.
½ (DEP du soir + DEP du matin)
Rythme d’administrationLa dose quotidienne est habituellement répartie en 2 prises par jour.
En cas d’asthme instable, la dose quotidienne pourra être répartie en3 à 4 prises par jour en fonction de l’état clinique du patient.
Après plusieurs jours (ou semaines) de ce traitement lorsque l’étatclinique du patient est amélioré, que les symptômes ont régressé et quel’asthme est contrôlé, la posologie minimale efficace devra êtrerecherchée. Dans ce but, chez les patients présentant un asthme léger àmodéré la dose quotidienne pourra être administrée en une prise par jour.Ainsi, chez l’adulte la dose pourra être diminuée à 200 µg par jour. Encas de déstabilisation de l’asthme, la dose et le nombre de prises devrontêtre ré-augmentées.
Mode d’administrationInhalation par distributeur avec embout buccal.
Pour une utilisation correcte, il est souhaitable que le médecin s’assuredu bon usage de l’appareil distributeur (Turbuhaler) par le patient.
Le fonctionnement du dispositif est lié à l'inspiration : la poudrecontenue dans le récipient est délivrée dans les voies aériennes lorsque lepatient inspire au travers de l’embout buccal.
Il convient de recommander au patient :
· de lire attentivement le mode d'emploi dans la notice d'information jointeavec chaque inhalateur,
· d'inspirer à fond au travers de l'embout buccal pour assurer la diffusionoptimale de la poudre dans les voies aériennes,
· de ne jamais souffler dans le Turbuhaler,
· de se rincer la bouche à l'eau après les inhalations afin de diminuer lerisque de candidose oro-pharyngée.
Il convient d’informer le patient sur le fait que la quantité de produitdélivrée au cours de chaque inhalation étant très faible, l’administrationou le goût du médicament ne sont le plus souvent pas perçus.
4.3. Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Prévenir le patient que ce médicament n’est pas destiné à juguler unecrise d’asthme déclarée, mais est un traitement continu de fond de lamaladie asthmatique devant être poursuivi régulièrement, quotidiennement etaux doses prescrites, et dont les effets sur les symptômes de l’asthme ne seferont sentir qu’au bout de quelques jours à quelques semaines.
Si en dépit d’un traitement bien conduit une dyspnée paroxystiquesurvient, prévoir le recours à un bronchodilatateur bêta2 mimétique par voieinhalée d’action rapide et de courte durée pour traiter les symptômesaigus. Il conviendra d’en informer le patient et de lui préciser qu’uneconsultation médicale immédiate est nécessaire si, dans ce cas, lesoulagement habituellement obtenu n’est pas rapidement observé aprèsinhalation du bronchodilatateur bêta2 mimétique.
Si un patient développe en quelques jours une augmentation rapide de saconsommation en bronchodilatateurs bêta2 mimétiques d’action rapide et decourte durée par voie inhalée, est à craindre (surtout si les valeurs dudébit-mètre de pointe s’abaissent et/ou deviennent irrégulières) unedécompensation de sa maladie et la possibilité d’une évolution vers unasthme aigu grave (état de mal asthmatique). Le médecin devra égalementprévenir le patient de la nécessité dans ce cas, d’une consultationimmédiate. La conduite thérapeutique devra alors être réévaluée.
Le patient doit être averti que l’amélioration de son état clinique nedoit pas conduire à une modification de son traitement, en particulier àl’arrêt de la corticothérapie par voie inhalée, sans avis médical.
Il a été observé un ralentissement initial léger mais généralementtransitoire de la croissance (environ 1 cm), qui apparait habituellementpendant la 1ère année de traitement. Des études à long terme en pratiqueclinique suggèrent que les enfants et les adolescents traités par dubudésonide inhalé atteignent en moyenne leur taille adulte prédite.Toutefois, dans une étude clinique à long terme menée en double aveugle, danslaquelle la dose administrée de budésonide inhalé n’était généralementpas ajustée à la dose minimale efficace, les enfants et les adolescentstraités par du budésonide inhalé ont atteint une taille adulte en moyenne de1,2 cm de moins que ceux randomisés sous placebo.
La croissance des enfants recevant une corticothérapie inhalée à longterme doit être surveillée régulièrement. En cas de ralentissement de lacroissance, le traitement devra être réévalué en vue de réduire les dosesdu corticoïde inhalé. Il conviendra de soigneusement peser les bénéficesattendus d’une corticothérapie face aux risques éventuels de ralentissementde la croissance. L’avis d’un spécialiste pneumopédiatre peut êtrerequis.
En cas d’infection bronchique ou de bronchorrhée abondante, un traitementapproprié est nécessaire afin de favoriser la diffusion optimale du produitdans les voies respiratoires.
En cas de déstabilisation de l’asthme, ou de contrôle insuffisant desexacerbations d’asthme malgré des doses maximales de corticoïdes par voieinhalée, un traitement par corticothérapie par voie générale en cure courtedoit être envisagé. Il est alors nécessaire de maintenir la corticothérapieinhalée associée au traitement par voie générale.
La corticothérapie par voie inhalée peut entraîner des effetssystémiques, en particulier lors de traitements à fortes doses ou prolongés.La survenue de ces effets avec la voie inhalée est beaucoup moins probablequ’au cours d’une corticothérapie orale. Les effets systémiques possiblessont : syndrome de Cushing ou tableau cushingoïde, amincissement cutané,hématomes sous cutanés, insuffisance surrénalienne, retard de croissance chezles enfants et les adolescents, diminution de la densité osseuse, cataracte etglaucome et plus rarement, troubles psychologiques et du comportement comprenanthyperactivité psychomotrice, troubles du sommeil, anxiété, dépression ouagressivité (en particulier chez l’enfant). Il est important de toujoursrechercher la posologie minimale efficace de corticoïdes inhalés permettantd'obtenir le contrôle des symptômes d'asthme.
Il convient de garder en mémoire les effets potentiels sur la densitéminérale osseuse en particulier chez les patients recevant de fortes doses decorticoïdes par voie inhalée au long cours et présentant des facteurs derisque d’ostéoporose. Il n’a pas été mis en évidence d’effetssignificatifs sur la densité minérale osseuse au cours d’études cliniquesà long terme effectuées chez des enfants recevant en moyenne 400 µg/j (dosenominale) de budésonide ou chez des adultes recevant 800 µg/j (dose nominale)de budésonide. Aucune donnée n’est disponible concernant l’effet à desdoses plus élevées.
Les patients ayant nécessité de fortes doses de corticostéroïdes enurgence ou ayant reçu une corticothérapie inhalée au long cours auxposologies maximales recommandées, peuvent développer une insuffisancesurrénalienne. Ces patients sont susceptibles de présenter des signes et dessymptômes d’insuffisance surrénalienne lors de situation de stress sévère.Les signes d’une insuffisance surrénale aigue peuvent être non spécifiques: anorexie, douleurs abdominales, perte de poids, fatigue, céphalées,nausées, vomissements, perte de connaissance, convulsions, hypotension ethypoglycémie. Une corticothérapie de supplémentation devra être envisagéedans les situations susceptibles de déclencher un stress ou en cas de chirurgieprogrammée.
L’administration conjointe de corticoïdes par voie inhalée chez lesasthmatiques sous corticothérapie orale au long cours (patientscorticodépendants) ne dispense pas des précautions nécessaires lors d’uneréduction des doses de corticoïde par voie orale. Celles-ci seront diminuéestrès progressivement et le sevrage devra être effectué sous surveillancemédicale attentive (à la recherche de l’apparition de signesd’insuffisance surrénale aiguë ou subaiguë) qui peut persister pendant unepériode prolongée après l’arrêt de la corticothérapie par voiegénérale.
Lors du remplacement d'une corticothérapie orale par une corticothérapieinhalée, l’effet systémique du corticoïde est diminué ce qui peutentrainer la réapparition de symptômes allergiques (tels que rhinite, eczéma)et/ou rhumatologiques (telles que douleurs musculaires et articulaires). Untraitement spécifique devra être instauré. Une insuffisancecortico-surrénalienne doit être suspectée si, dans de rares cas, lessymptômes suivants surviennent : fatigue, céphalée, nausée et vomissements.Une augmentation temporaire des doses de corticoïdes oraux peut alors parfoisêtre nécessaire.
Des troubles visuels peuvent apparaitre lors d’une corticothérapie parvoie systémique ou locale. En cas de vision floue ou d’apparition de toutautre symptôme visuel apparaissant au cours d’une corticothérapie, un examenophtalmologique est requis à la recherche notamment d’une cataracte, d’unglaucome, ou d’une lésion plus rare telle qu’une choriorétinopathieséreuse centrale, décrits avec l’administration de corticostéroïdes parvoie systémique ou locale.
En cas de tuberculose pulmonaire active ou quiescente, d’infectionmycosique pulmonaire, l’instauration d’une surveillance étroite et d’untraitement adapté s’impose.
La corticothérapie inhalée peut entrainer une candidose oropharyngéepouvant nécessiter un traitement antifongique et un arrêt de lacorticothérapie inhalée (voir également rubrique 4.2).
Comme avec les autres produits inhalés, un bronchospasme peut survenir semanifestant par une majoration des sibilants, une dyspnée et une touximmédiatement après la prise du médicament. Le bronchospasme sera traitéavec un bronchodilatateur d’action rapide qui devra être administréimmédiatement. Le traitement par Pulmicort devra être arrêté immédiatementet la conduite thérapeutique sera réévaluée pour envisager, si nécessaire,les alternatives thérapeutiques.
En cas d'insuffisance hépatique, l'élimination des corticoïdes estréduite et en conséquence expose les patients à des concentrationssystémiques plus élevées et une augmentation du risque d'effets systémiques.La prudence est requise en cas d'insuffisance hépatique.
L’attention des sportifs sera attirée sur le fait que cette spécialitécontient un principe actif pouvant induire une réaction positive des testspratiqués lors des contrôles antidopage.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions
Associations à prendre en compte+ Ritonavir, kétoconazole, itraconazole, voriconazole
Augmentation des concentrations plasmatiques du budésonide par diminution deson métabolisme hépatique par l’inhibiteur enzymatique, avec risqued’apparition d’un syndrome cushingoïde.
Le budésonide est principalement métabolisé par le cytochrome CYP P4503A4. Une augmentation significative des taux sanguins de budésonide peut êtreobservée avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (ex : kétoconazole,itraconazole, voriconazole, posaconazole, clarithromycine, télithromycine,néfazodone et inhibiteurs des protéases du VIH). La prise concomitante de cesmédicaments doit être évitée. Si cette association ne peut être évitée,un intervalle de temps suffisamment long devra être respecté entrel’administration de l’inhibiteur du CYP3A4 et celle du budésonide (voirrubrique 5.2.).
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
GrossesseCe médicament peut être prescrit au cours de la grossesse si besoin, quelqu’en soit le terme.
Les données disponibles sur un grand nombre de grossesses n’ont pasrévélé d’augmentation du risque tératogène associé à l’utilisation dubudésonide inhalé. Chez l’animal, les glucocorticoïdes induisent desmalformations (voir rubrique 5.3). Toutefois ces observations ne semblent paspertinentes chez la femme enceinte aux doses thérapeutiques.
Il est important pour le fœtus et la mère de maintenir un traitementadéquat de l'asthme pendant la grossesse.
Le budésonide pourra être administré pendant la grossesse si le bénéficeattendu chez la mère l’emporte sur les risques encourus par le fœtus.
AllaitementLe budésonide est excrété dans le lait maternel. Toutefois, une étude depharmacocinétique a montré qu'après administration de budésonide inhalé auxdoses de 200 ou 400 µg deux fois par jour, l'exposition systémique aubudésonide chez les enfants allaités était négligeable. A dosesthérapeutiques, il n’est pas attendu de retentissement sur l’enfantallaité. Le budésonide peut être utilisé au cours de l’allaitement sinécessaire.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines
PULMICORT TURBUHALER 400 microgrammes/dose, poudre pour inhalation n’aaucun effet sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines.
4.8. Effets indésirables
Les évènements indésirables imputables au budésonide sont présentésci-après par classe-organe et par fréquence. Les fréquences sont définiestelles que : très fréquents (³ 1/10), fréquents (> 1/100 et < 1/10),peu fréquents (³ 1/1 000 et < 1/100), rares (³ 1/10 000 et <1/1 000), très rares (< 1/10 000) et indéterminé (la fréquence desurvenue ne peut être estimée d’après les données disponibles).
| Classe organe | Fréquence | Evènement indésirable |
| Infections et infestations | Fréquent | Candidose oropharyngée |
| Troubles du système immunitaire | Rare | Réactions d’hypersensibilité immédiate et retardée, telles que : rashcutané, dermatite de contact, urticaire, angioedème et réactionanaphylactique |
| Troubles endocriniens | Rare | Inhibition des fonctions surrénaliennes, Retard de croissance* |
| Troubles oculaires | Peu fréquent Peu fréquent Inconnue | Cataracte Vision floue (voir rubrique 4.4) Glaucome |
| Troubles psychiatriques | Peu fréquent Rare | Anxiété, dépression Impatiences, nervosité, Troubles du comportement (principalement chez les enfants) Troubles du sommeil, hyperactivité psychomotrice, agressivité |
| Troubles du système nerveux | Peu fréquent | Tremblements |
| Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux | Fréquent | Toux, raucité de la voix, irritation pharyngée |
| Rare | Bronchospasme | |
| Troubles cutanés et du tissu sous-cutané | Rare | Ecchymoses |
| Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif | Peu fréquent | Contractures musculaires |
Compte-tenu du risque de ralentissement de croissance dans la populationpédiatrique, la croissance des enfants et des adolescents doit êtresurveillée régulièrement (voir rubrique 4.4.)
Effets systémiquesOccasionnellement, des signes et symptômes d’effets secondairessystémiques liés aux glucocorticoïdes peuvent survenir lors del’utilisation de glucocorticoïdes inhalés, Voir rubrique 4.4.
Déclaration des effets indésirables suspectésLa déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://www.signalement-sante.gouv.fr“>www.signalement-sante.gouv.fr.
4.9. Surdosage
L’emploi de ce médicament à des doses très supérieures aux dosesrecommandées est le reflet d’une aggravation de l’affection respiratoirenécessitant une consultation rapide pour réévaluation thérapeutique.
Un surdosage aigu en budésonide même à doses excessives ne devrait pasavoir d’impact clinique.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : GLUCOCORTICOIDE, ANTI-ASTHMATIQUE, Code ATC: R03BA02 (R : Système respiratoire)
Mécanisme d’actionLe budésonide est un glucocorticoïde. En inhalation, il exerce une actionanti‑inflammatoire marquée sur la muqueuse bronchique.
Chez l'adulte, l'effet freinateur du budésonide sur l'axehypophysosurrénalien ne se manifeste qu'à une posologie supérieure ouégale à 1600 µg/24 heures.
Les études chez les volontaires sains avec Pulmicort Turbuhaler ont montréun effet dose-dépendant sur les concentrations plasmatiques et urinaires decortisol. Aux doses recommandées, après un test à l’ACTH, PulmicortTurbuhaler entraine significativement moins d’effets sur la fonctionsurrénalienne que 10 mg de prednisolone.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
AbsorptionLa concentration plasmatique maximale de budésonide est obtenue 30 minutesaprès l’inhalation de Pulmicort Turbuhaler (4.0 nmol/L après administrationde 800 μg). La concentration plasmatique maximale et le profil de l’airesous la courbe en fonction du temps augmentent proportionnellement avec la dose,mais sont légèrement plus importantes (20–30%) après administration dedoses répétées (3 semaines de traitement) qu’après une dose unique. Ladéposition pulmonaire chez les sujets sains a été estimée à 34% ± 10% dela dose nominale (moyenne arithmétique ± déviation standard) ; 22% sontretenus au niveau de l’embout buccal et le reste (approximativement 45% de ladose nominale) est dégluti.
DistributionLe budésonide a un volume de distribution de 3 litres/kg. La fixation auxprotéines plasmatiques est d’environ 85 à 90%.
BiotransformationLe budésonide subit un important effet de premier passage hépatique (90%)avec transformation en métabolites pratiquement dénués d’activitéglucocorticoïde. L’activité glucocorticoïde des métabolites principaux,6β-hydroxybudésonide et 16α-hydroxyprednisolone, est inférieure à 1%. Lebudésonide est principalement métabolisé par le cytochrone P450 3A.
ÉliminationLes métabolites du budésonide sont excrétés dans les urines, en partiesous forme conjuguée. Le budésonide est retrouvé en quantité négligeablesous forme inchangée.
La clairance plasmatique du budésonide est élevée (environ 1,2 L/min) etla demi-vie plasmatique après administration intraveineuse est de 2 à3 heures.
Linéarité/non-linéaritéLa cinétique du budésonide est linéaire aux doses thérapeutiquespréconisées.
Population pédiatriqueLa clairance plasmatique du budésonide est d’environ 0,5 L/min chez lesenfants de 4 à 6 ans asthmatiques. Elle est environ 50% plus élevée quechez l’adulte. La demi-vie terminale du budésonide après inhalation estenviron de 2,3 heures chez l’enfant asthmatique. Elle est approximativementla même chez l’adulte sain.
Après administration d'une dose unique de 800 µg de Pulmicort Turbuhalerchez des enfants asthmatiques, les concentrations plasmatiques maximales sontatteintes 13,8 minutes après inhalation, puis décroissent rapidement ;l’aire sous la courbe (ASC) est de 10,3 nmol h/L. La valeur de l’ASC estgénéralement comparable à celle observée chez l’adulte pour les mêmesdoses, mais la concentration maximale est légèrement supérieure chez lesenfants.
Le dépôt pulmonaire chez les enfants (31% de la dose nominale) estcomparable à celle mesurée chez les adultes sains (34% de la dosenominale).
Interaction pharmacocinétique avec les inhibiteurs du CYP450 3A4 :Les concentrations plasmatiques de budésonide ont été 6 fois plusimportantes lors de l’administration concomitante de budésonide par voieorale (dose unique de 3 mg) et de kétoconazole 200 mg une fois par jour.Lorsque le kétoconazole était administré 12 heures après le budésonide,les concentrations plasmatiques du budésonide n’étaient augmentées que d'unfacteur 3, traduisant une interaction pharmacocinétique moindre lorsque lesproduits sont administrés à distance. Des données limitées avec lebudésonide administré à forte dose indiquent également une augmentationsignificative des taux plasmatiques de budésonide (en moyenne d’un facteur 4)lors de l'administration concomitante d’itraconazole 200 mg en une prise parjour et de budésonide inhalé (en une dose unique de 1000 µg).
5.3. Données de sécurité préclinique
Chez l’animal la toxicité du budésonide est liée à une exacerbation del’effet pharmacologique glucocorticoïde.
Des malformations ont été observées au cours des études de reproductionmenées chez l’animal avec les glucocorticoïdes tels que le budésonide(fente palatine, malformation squelettique). Toutefois, ces résultatsexpérimentaux observés chez l’animal ne sont pas extrapolables à l’hommeaux doses recommandées.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1. Liste des excipients
Aucun.
6.2. Incompatibilités
Sans objet.
6.3. Durée de conservation
2 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
Conserver l’inhalateur avec le capuchon bien vissé.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Dispositif inhalateur (PE) avec embout buccal (PE/Polypropylène).
6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation
Pas d’exigences particulières.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
ASTRAZENECA
TOUR CARPE DIEM
31 PLACE DES COROLLES
92400 COURBEVOIE
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 337 478–7 : 100 doses en dispositif inhalateur (PE) avec emboutbuccal.
· 333 276–0 : 200 doses en dispositif inhalateur (PE) avec emboutbuccal.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
11. DOSIMETRIE
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I
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