PULMOZYME 2500 U/2,5 ml, solution pour inhalation par nébuliseur - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PULMOZYME 2500 U/2,5 ml, solution pour inhalation par nébuliseur

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Dornasealfa*.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..2500 U

Chaque ampoule contient 2500 U (correspondant à 2,5 mg) de dornase alfa*dans 2,5 ml correspondant à 1000 U/ml ou 1 mg/ml** :

*Désoxyribonucléase 1 : protéine humaine glycosylée et phosphoryléepro­duite dans lignée cellulaire d’ovaire d’hamster chinois CHO A14.16–1MSB # 757 par la technique de l’ADN recombinant

** 1 unité Genentech/ml = 1 µg/ml

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution pour inhalation par nébuliseur

Solution claire et incolore à légèrement jaunâtre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l'encombrement bronchique afin d'améliorer la fonctionrespi­ratoire chez les patients âgés de plus de 5 ans, atteints demucoviscidose dont la capacité vitale forcée (CVF) est supérieure ou égaleà 40 % de la valeur attendue.

4.2. Posologie et mode d'administration

Une nébulisation une fois par jour avec une ampoule de 2,5 mg(corres­pondant à 2500 U) de désoxyribonuclé­ase I.

Certains patients de plus de 21 ans peuvent bénéficier d’uneaugmentation de la posologie jusqu’à une ampoule deux fois par jour.

Pour obtenir un effet optimal le traitement devra être administrérégu­lièrement chaque jour. En effet, dans les études cliniques, lorsque leproduit a été administré de façon intermittente, l’amélioration de lafonction respiratoire disparaît à l’arrêt du traitement. En conséquence,les patients devront être informés de la nécessité d’une administration­quotidienne sans interruption.

Les thérapeutiques en cours telles que la kinésithérapie respiratoiredevront être poursuivies selon les modalités habituelles.

En cas d’exacerbation liée à une infection de l'appareil respiratoire,l’ad­ministration de ce médicament pourra être poursuivie sans risque.

La sécurité et l’efficacité chez les patients dont la capacité vitaleforcée est inférieure à 40% de la valeur attendue n’ont pas encore étéétablies.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité chez les patients âgés de moins de 5 ansn’ont pas encore été établies.

Inhaler le contenu d’une ampoule (2,5 ml de solution) non dilué àl’aide d’un système nébuliseur (voir rubrique 6.6).

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Traçabilité de PULMOZYME :

Afin d’améliorer la traçabilité de Pulmozyme, le nom de spécialité dela dornase alfa administrée et le numéro de lot doivent être clairementinscrits dans le dossier du patient.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Pulmozyme peut être associé efficacement et sans risque avec les produitshabitu­ellement utilisés dans le traitement de la mucoviscidose tels queantibiotiques, bronchodilatateurs, enzymes pancréatiques, vitamines,cor­ticostéroïdes administrés par voie inhalée ou systémique, etanalgésiques.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

La sécurité de la dornase alfa n’a pas été établie chez la femmeenceinte. Les études menées chez l'animal n’ont pas mis en évidenced’effet direct ou indirect liés à l'inhalation de DNase, sur la grossesse oule développement embryofœtal (voir rubrique 5.3). Chez la femme enceinte ladornase alfa sera prescrite avec précaution.

Chez l’homme, l’absorption systémique de la dornase alfa est minime avecles doses préconisées par voie inhalée. Par conséquent, il n’est pasattendu de passage de dornase alfa dans le lait maternel à des concentration­smesurables. Il convient néanmoins d'administrer la dornase alfa avecprécaution chez la femme qui allaite (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Pulmozyme n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les données concernant les effets indésirables de Pulmozyme sont issues del'expérience acquise aux doses recommandées, au cours des études cliniques etdepuis la commercialisation.

Les effets indésirables attribués à Pulmozyme sont rares (<1/1000).Dans la majorité des cas, les effets indésirables sont modérés ettransitoires et ne nécessitent pas de modification de la posologie.

Affections oculaires :

Conjonctivite

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Dysphonie, dyspnée, pharyngite, laryngite, rhinites (toutes noninfectieuses)

Affections gastro-intestinales :

Dyspepsie

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Rash, urticaire

Troubles généraux et anomalies au site d’administration:

Douleur thoracique (d'origine pleurale/ non cardiaque), fièvre

Investigations :

Diminution de la fonction respiratoire mesurée par les valeurs desexplorations fonctionnelles.

Le traitement par Pulmozyme peut être poursuivi sans risque dans la plupartdes cas où surviennent des effets indésirables liés à la mucoviscidoseelle-même.

Dans les essais cliniques quelques patients ont arrêté définitivement ladornase alfa en raison d'effets indésirables. La fréquence des arrêts detraitement était similaire dans le groupe placebo (2 % des patients) et legroupe traité par la dornase alfa (3 % des patients).

Comme avec tout traitement par voie inhalée, une dégradation de la fonctionrespi­ratoire et une augmentation de l'expectoration peuvent survenir en débutde traitement par la dornase alfa.

Des anticorps anti-dornase alfa sont apparus chez moins de 5 % des patientstraités par la dornase alfa. Il n'a pas été mis en évidence d'anticorps IgEspécifiques de la dornase alfa chez ces patients. Malgré l'apparitiond'an­ticorps anti-dornase alfa, les épreuves fonctionnelles respiratoires ontété améliorées.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les effets d'un surdosage n’ont pas été étudiés.

Au cours des études cliniques, les patients atteints de mucoviscidose ontinhalé jusqu’à 20 mg de Pulmozyme deux fois par jour (16 fois la dosequotidienne recommandée) sur une période pouvant aller jusqu’à 6 jours et10 mg, 2 fois par jour (8 fois la dose recommandée) de façon intermittente,2 se­maines sur 4, pendant 168 jours. Après injection d’une dose unique de125 µg/kg de dornase alfa par voie intraveineuse, suivie 7 jours plus tardd’une injection par voie sous-cutanée de 125 µg/kg en deux épisodessuccessifs de 5 jours chez six patients adultes et non atteints demucoviscidose, il n’a pas été détecté d’anticorps neutralisantsanti-DNase, ni de modification des taux d’anticorps sériques dirigés contrela double-hélice d’ADN. Ces doses ont été bien tolérées.

Aucune toxicité systémique de Pulmozyme n’a été observée, et celan’est pas attendu dans la mesure où l’absorption de la dornase alfa estfaible et sa demi-vie sérique courte. Il est donc peu probable qu’untraitement systémique soit nécessaire en cas de surdosage (voir larubrique 5.2).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : système respiratoire, code ATC : R05C B13.

La désoxyribonucléase recombinante humaine est une enzyme obtenue pargénie génétique, similaire à l'enzyme humaine endogène qui hydrolyse l'ADNextracellu­laire.

La rétention de sécrétions visqueuses purulentes dans les voiesrespiratoires contribue à la dégradation de la fonction respiratoire etfavorise les exacerbations infectieuses. Dans les sécrétions purulentes, lesconcentrations en ADN extracellulaire sont très élevées, ce polyanionique­visqueux est libéré par les leucocytes altérés qui s’accumulent enréponse à l’infection. In vitro, la dornase alfa hydrolyse l’ADN du mucuset diminue la viscosité des expectorations des patients atteints demucoviscidose.

Les études d’efficacité et de sécurité ont consisté en des étudescontrôlées en double aveugle contre placebo (Z0342/Z0343) chez des patientsâgés de plus de 5 ans ayant une capacité vitale forcée (CVF) supérieure ouégale à 40 % de la valeur théorique, et recevant 2,5 mg de Pulmozyme une oudeux fois par jour pendant 24 semaines. Au total, 968 patients (âge moyen de19 ans) présentant une CVF initiale moyenne de 78% ont été randomisés dansces essais.

Une autre étude contrôlée en double aveugle contre placebo (Z0713) aévalué l’effet de Pulmozyme (2.5 mg une fois par jour pendant 2 ans) surla fonction pulmonaire chez des enfants de 6 à 11 ans atteints demucoviscidose et présentant une CVF > 85% de la valeur théorique. Au total,474 patients (âge moyen de 8,4 ans) avec une CVF initiale moyenne de 102,3%ont été randomisés dans cet essai.

Les résultats obtenus sur les principaux critères de jugements sont fournisdans les tableaux ci-après. Une augmentation significative du VolumeExpiratoire Maximal par Seconde (VEMS) a été observée en début de traitementpar Pulmozyme et s’est estompée dans le temps, notamment après la premièreannée de traitement; bien que la différence par rapport au placebo soitrestée statistiquement significative. Le risque relatif de survenued’exa­cerbations ayant entrainé l’administration d’antibiotiques par voieparentérale a été d’environ 30%; cette diminution n’était pas corréléeà l’amélioration du VEMS mesurée pendant les premières semaines detraitement.

DEM25–75% : Débit expiratoire maximal 25–75%

L’analyse post-hoc des données suggère que l’effet de Pulmozyme sur lesexacerbations pourraient être plus faibles chez les patients plus âgés(>21 ans) que chez les patients plus jeunes, et qu’une administration deuxfois par jour pourrait être requise chez les patients plus âgés. Lepourcentage de patients plus âgés présentant des exacerbations au-delà de24 semaines a été de 44% sous placebo, et respectivement de 48% et 39% sousPulmozyme 2,5 mg une fois par jour et deux fois par jour.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Au cours des études menées chez le rat et le singe, l’absorptionsys­témique de la dornase alfa administrée par voie inhalée a été faible,inférieure à 15 % chez le rat et inférieure à 2 % chez le singe.

De même, l’exposition systémique mesurée chez les patients aprèsinhalation de dornase alfa est faible.

Chez le rat, après administration par voie orale, l'absorption digestive dela dornase alfa est négligeable.

Chez l’homme, la DNase est présente naturellement dans le sérum. Aprèsinhalation de doses allant jusqu’à 40 mg de dornase alfa pendant despériodes allant jusqu’à six jours, il n’a pas été observéd’élévation significative des concentrations sériques en DNase au-dessusdes concentrations normales endogènes. Il n’a pas été observéd’augmen­tation de la concentration en DNase sérique au-dessus de 10 ng/ml.Après administration de 2500 U (2,5 mg) de dornase alfa deux fois par jourpendant 24 semaines, les concentrations sériques moyennes de DNasen’étaient pas différentes de celles mesurées avant traitement, soit 3,5 ±0,1 ng/ml ; suggérant un passage systémique faible et l'absenced’ac­cumulation.

Après administration par voie intraveineuse chez le rat et le singe, ladornase alfa a été rapidement éliminée du plasma. Au cours de ces études,le volume de distribution était similaire au volume plasmatique.

Quinze minutes après inhalation de 2500 U (2,5 mg) de dornase alfa, laconcentration moyenne mesurée en dornase alfa dans le mucus bronchique despatients atteints de mucoviscidose est d’environ 3µg/ml. Les concentrationsen dornase alfa dans le mucus bronchique diminuent rapidement aprèsinhalation.

Il est probable que la dornase alfa soit métabolisée par des protéasesprésentes dans les fluides biologiques.

Des études chez le rat et le singe ont montré que, après administrationpar voie intra-veineuse, la rhDNase est rapidement éliminée. Des études chezl’homme après administration par voie intra-veineuse suggèrent que lademi-vie d’élimination plasmatique est de 3 à 4 heures. Au coursd’études menées chez le rat, la demi-vie d’élimination de la dornase alfaau niveau pulmonaire lorsqu’elle a été administrée sous forme d'aérosolpar voie inhalée était de 11 heures. Chez l’homme, les taux de rhDNasemesurés dans le mucus bronchique ont diminué de moitié dans les 2 heuressuivant l’administration par voie inhalée, mais les effets rhéologiques surles expectorations ont persisté au-delà de 12 heures.

Population pédiatrique

Pulmozyme, 2,5 mg pour inhalation, a été administré quotidiennemen­tpendant 2 semaines à 98 patients âgés de 3 mois à 9 ans (comprenant65 enfants âgés de 3 mois à <5 ans et 33 enfants de 5 à 9 ans), aveclavage broncho-alvéolaire (LBA) dans les 90 minutes suivant la 1ère dose.L’appareil de nébulisation Pari Baby (qui s’utilise avec un masque facialau lieu d’un embout buccal) a servi à l’administration du produit chez lespatients qui n’étaient pas capables d’inhaler le produit et d’exhaler parla bouche pendant la totalité de la durée du traitement ( 54/65 soit 83% parmiles sujets les plus jeunes, et 2/33 soit 6% parmi les sujets les plus âgés).Les concentrations de DNase dans le LBA étaient détectables pour tous lespatients mais avec une forte variabilité, de 0,007 à 1,8 µg/ml. Sur unepériode d’exposition moyenne de 14 jours, les concentrations sériques enDNase (moyenne ± écart-type) ont augmenté de 1,1 ± 1,6 ng/ml pour legroupe âgé de 3 mois à < 5 ans, et de 0,8 ± 1,2 ng/ml pour le groupeâgé de 5 à 9 ans. L’apparition de fièvre s’est révélée plusfréquente dans le groupe des sujets les plus jeunes par rapport au groupe desujets plus âgés (respectivement 41% et 24%) ; la survenue d’épisodesfébriles après bronchoscopie est habituellement décrite.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée,génoto­xicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction et dedéveloppement, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de sodium,

Chlorure de calcium dihydraté,

Eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

Pulmozyme est une solution aqueuse non tamponnée, et elle ne doit pas êtrediluée ou mélangée avec d’autres produits ou solutions dans la cuve dunébuliseur. Le mélange de cette solution peut conduire à des modificationsstruc­turales et/ou fonctionnelles de Pulmozyme ou des autres produits dumélange.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (entre + 2°C et + 8°C).

Conserver l’ampoule dans l’emballage extérieur à l’abri de lalumière. Une exposition brève et unique à une température élevée(jusqu’à 24 heures à +30°C maximum) ne modifie pas la stabilité duproduit.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

2,5 ml de solution pour nébuliseur en ampoule (plastique polyéthylènebasse densité).

Boîte de 6 et 30.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Le contenu d’une ampoule à usage unique de 2,5 mg (2500 U) de Pulmozymesolution stérile pour inhalation doit être inhalé une fois par jour àl’aide d’un système nébuliseur.

· Pulmozyme ne doit pas être mélangé à d'autres produits ou solutionsdans le nébuliseur (voir rubrique 6.2)

· La totalité du contenu d’une ampoule à usage unique doit être verséedans la cuve du nébuliseur. Pulmozyme peut être utilisé avec les systèmesnébuliseur suivants « Hudson T Up-draft II/Pulmo-Aide, AirlifeMisty/Pulmo-Aide, Respirgard adapté/Pulmo-Aide ou AcornII/Pulmo-Aide.

· Pulmozyme peut également être utilisé avec un système nébuliseurréu­tilisable tel que Pari LL/Pariboy, Pari LC/Pariboy ou Master, Aiolos/aiolos,Si­deStream/CR50 ou MobilAire ou Porta-Neb.

· Le nébuliseur Pari eFlow Rapid, nébuliseur électronique à membranevibrante d’utilisation multiple, peut être utilisé. Une équivalence entrele nébuliseur électronique eFlow Rapid et le nébuliseur LC Plus jet a étédémontrée in vitro et in vivo. La distribution granulométrique moyenne desgouttelettes de l'aérosol générée par le nébuliseur Pari eFlow Rapidcomparé au nébuliseur LC Plus jet est présentée ci-dessous, en utilisant unsimulateur de respiration d’adulte. Le diamètre aérodynamique moyen en masse(DAMM) était de 4,8 ± 0,4 µm (n=16) pour le eFlow Rapid et de 4,6 ±0,4 µm (n=12) pour le LC Plus. L’écart type géométrique (ETG) était de1,80 ± 0,11 pour le eFlow Rapid et de 2,14 ± 0,04 pour le LC Plus. Le tauxd’adminis­tration de médicament était de 380 ± 60 µg/min (n=88) pour leeFlow Rapid et de 93 ± 16 µg/min (n=40) pour le LC Plus. La quantité totalede produit délivrée était de 567 ± 62 µg pour le eFlow Rapid et de570 ± 80 µg pour le LC Plus. Le nébuliseur Pari eFlow Rapid doit êtreutilisé avec l’accessoire nettoyant Pari EasyCare et le nettoyage doit êtreréalisé tous les sept cycles de nébulisation (un cycle étant défini par lanébulisation d’une seule ampoule de Pulmozyme suivie d’un nettoyage etd’une désinfection en conformité avec les instructions d’utilisation dusystème nébuliseur Pari eFlow Rapid). L’utilisation du nébuliseur eFlowRapid sans l’accessoire nettoyant EasyCare peut conduire à la délivranced’une dose plus faible et plus variable.

· Les nébuliseurs ultrasoniques peuvent ne pas être adaptés àl’administration de Pulmozyme en raison du risque d’inactivation dePulmozyme et des caractéristiques d’administration inadaptées del’aérosol délivré.

· Le mode d’emploi fourni par les fabricants concernant l'utilisation etl'entretien des systèmes des nébuliseurs et compresseurs doitêtre suivi.

· L’usage de tente de nébulisation n’est pas nécessaire.

Les ampoules ne doivent être utilisées que pour une seuleadministra­tion.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminée conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ROCHE

4, COURS DE l’ILE SEGUIN

92650 BOULOGNE-BILLANCOURT CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 364 674 8 4: 2,5 ml de solution en ampoule (polyéthylène),boîte de 6.

· 34009 364 675 4 5: 2,5 ml de solution en ampoule (polyéthylène),boîte de 30.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription initiale hospitalière semestrielle.

Renouvellement non restreint.

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