PURINETHOL 50 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PURINETHOL 50 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Mercaptopurine…………………………­……………………………………………………………­.50 mg

Pour un comprimé.

Excipient(s) à effet notoire : lactose

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé, jaune pâle, biconvexe, gravé sur une face : PT au-dessus et50 en dessous de la barre de cassure.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

PURINETHOL est indiqué dans le traitement de la leucémie aiguë chezl'adulte, l'adolescent et l'enfant.

Il peut être utilisé dans les indications suivantes :

· leucémies aiguës lymphoblastiques (LAL)

· leucémies aiguës myéloblastiques (LAM)

4.2. Posologie et mode d'administration

LA 6-MERCAPTOPURINE EST UN AGENT CYTOTOXIQUE ACTIF QUI NE DOIT ÊTRE UTILISÉQUE SOUS LA SUPERVISION D'UN MÉDECIN EXPÉRIMENTÉ DANS L'ADMINISTRATION DE CESAGENTS.

Adultes et Population pédiatrique

Traitement d’entretien des leucémies aiguës :

La dose habituellement préconisée est de 2,5 mg/kg/jour soit 50–75mg/m² de surface corporelle par jour.

Elle peut atteindre dans certains cas 5 mg/kg/jour.

La dose sera modifiée en fonction des hémogrammes répétés, en casd’insuffisances hépatique et rénale et en fonction des autres traitementscy­tostatiques associés.

Les études et les publications réalisées entre 1985 et 1997 sur lapharmacocinétique de la mercaptopurine chez des enfants atteints de leucémielympho­blastique aiguë suggèrent qu’une administration nocturne demercaptopurine pourrait être associée à une diminution du risque derechute.

Sujets âgés

Il est recommandé de surveiller les fonctions hépatique et rénale chez cespatients et, en cas d'insuffisance hépatique ou rénale, d'envisager uneréduction de la posologie de 6-mercaptopurine.

Insuffisance rénale

Il peut être envisagé de réduire la posologie chez les patientsprésentant une insuffisance rénale (voir rubrique 5.2 Propriétés­pharmacocinéti­ques : Populations de patients particulières ; Population eninsuffisance hépatique).

Insuffisance hépatique

Il peut être envisagé de réduire la posologie chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2 Propriétés­pharmacocinéti­ques : Populations de patients particulières ; Insuffisancehé­patique).

Les patients présentant un déficit héréditaire partiel ou total enthiopurine S-méthyltransférase (TPMT) sont exposés à un risque accru detoxicité sévère pour les doses habituelles de 6-mercaptopurine, etnécessitent généralement une réduction substantielle de la dose. Pour lespatients présentant un déficit homozygote en TPMT, la dose de départ optimalen'a pas été établie.

La plupart des patients présentant un déficit hétérozygote en TPMTpeuvent tolérer les doses recommandées de 6-mercaptopurine, mais certainspeuvent nécessiter une réduction de dose. Des tests génotypiques etphénotypiques de dépistage du déficit en TPMT sont disponibles (voir rubrique4.4 et rubrique 5.2).

Les patients porteurs d’une mutation héréditaire du gène NUDT15 sontexposés à un risque supérieur d’intoxication sévère par la6-mercaptopurine (voir rubrique 4.4). Ces patients requièrent généralementune réduction posologique ; en particulier les porteurs homozygotes pour lesvariants de NUDT15 (voir rubrique 4.4). Un génotypage des variants de NUDT15peut être envisagé avant la mise en œuvre d’un traitement par la6-mercaptopurine. Dans tous les cas, une étroite surveillance de la numérationsanguine est nécessaire.

La prise concomitante de produits laitiers doit être évitée. Purinetholpeut être administré à distance (une heure avant ou deux heures après) laprise de produits laitiers.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· En association avec les vaccins vivants atténués et pendant les 6 moissuivant l’arrêt de la chimiothérapie (voir rubriques 4.4 et 4.5).

· En association avec les inhibiteurs de la xanthine oxydase (allopurinol,fe­buxostat) (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Lactose :

Les patients atteints de problèmes héréditaires rares d'intolérance augalactose, de déficit en Lapp lactase ou de malabsorption du glucose-galactosene doivent pas prendre ce médicament.

La vaccination par un vaccin vivant peut entraîner une infection chez lessujets immunodéprimés. Par conséquent, la vaccination par un vaccin vivantest contre-indiquée chez les patients atteints de LAL ou de LAM. Dans tous lescas, les patients en rémission ne doivent pas recevoir de vaccin vivant avantd'avoir été considérés comme capables de répondre au vaccin. Le délaientre l'arrêt de la chimiothérapie et la restauration de la capacité dupatient à répondre au vaccin dépend de l'intensité et du type demédicaments immunosuppresseurs, de la maladie sous-jacente, ainsi que d'autresfacteurs.

Précautions de manipulation des comprimés de 6-mercaptopurine

Voir rubrique 6.6 Précautions particulières d’élimination et demanipulation.

Suivi:

Myélosuppression

LA 6-MERCAPTOPURINE ÉTANT FORTEMENT MYÉLOSUPPRESSIVE, DES NUMERATIONSFORMULES SANGUINES COMPLÈTES DOIVENT ÊTRE RÉALISÉES TOUS LES JOURS PENDANTL’INDUCTION D'UNE RÉMISSION. LES PATIENTS DOIVENT ÊTRE ÉTROITEMENTSUR­VEILLÉS PENDANT LE TRAITEMENT.

Le traitement par 6-mercaptopurine induit la myélosuppression entraînantainsi une leucopénie, une thrombocytopénie et, moins fréquemment, uneanémie. Des numérations de formules sanguines complètes doivent êtreréalisées tous les jours pendant l'induction de la rémission. Au cours dutraitement d'entretien, la numération de la formule sanguine complète,comprenant le taux de plaquettes, doit être effectuée chaque semaine ou plusfréquemment si des doses élevées ont été utilisées ou en cas de troublerénal et / ou hépatique sévère. La 6-mercaptopurine est égalementdisponible sous forme de suspension orale. Les formes suspension orale etcomprimé de la 6-mercaptopurine ne sont pas bio-équivalentes du point de vuedu pic plasmatique. Il est donc conseillé d'intensifier la surveillancehé­matologique du patient lors du changement de formulation pharmaceutique.

Les taux de leucocytes et de plaquettes continuant à baisser après l'arrêtdu traitement, il est nécessaire d'arrêter l'administration du traitement lorsdes premiers signes de leucopénie et de thrombopénie, afin d'éviterl'évolution vers une aplasie médullaire.

Pendant l’induction de la rémission de la leucémie myéloïde aiguë, lepatient peut souvent avoir à subir une période de relative aplasiemédullaire, et il est important que des locaux adaptés soient disponibles.

Il peut être nécessaire de réduire la dose de 6-mercaptopurine quand cettedernière est combinée avec d'autres médicaments présentant une toxicitéprincipale ou secondaire sur la moelle osseuse (voir rubrique 4.5).

Hépatotoxicité

La 6-mercaptopurine est hépatotoxique et des tests de la fonction hépatiquedoivent être réalisés chaque semaine en cours de traitement. Une surveillanceplus fréquente peut être conseillée pour les patients souffrant de troubleshépatiques préexistants ou recevant d'autres thérapies potentiellemen­thépatotoxiqu­es. Le patient doit être informé d’interrompre immédiatementla prise de 6-mercaptoturine en cas d’ictère.

Syndrome de lyse tumorale

Pendant l'induction d'une rémission, lorsque la lyse rapide des cellules seproduit, les niveaux d'acide urique dans le sang et l'urine doivent êtresurveillés, dans la mesure où une hyperuricémie et/ou une hyperuricosuri­epeuvent se développer, avec un risque de néphropathie urique.

Déficit en TPMT

La 6-mercaptopurine est métabolisée par l'enzyme thiopurinemet­hyltransférase (TPMT). Certaines personnes présentant un déficithéréditaire en enzyme TPMT peuvent être particulièrement sensibles àl'effet myélosuppresseur de la 6-mercaptopurine, et sont susceptibles dedévelopper une myélosuppression rapide après l’instauration du traitementpar 6-mercaptopurine. La myélosuppression peut-être aggravée par laco-administration de médicaments qui inhibent la TPMT, comme l'olsalazine, lamésalazine ou la sulfasalazine.

Une association possible entre une activité réduite en TPMT et la survenuede leucémies secondaires et de myélodysplasies secondaires a été rapportéechez les personnes recevant de la 6-mercaptopurine en association avec d'autrescytoto­xiques (voir rubrique 4.8).

Environ 0,3% (1:300) des patients comptent deux allèles non-fonctionnels(ho­mozygotes déficients) du gène TPMT et ont une activité enzymatique peu oupas détectable. Environ 10% des patients ont un allèle de TPMT non fonctionnel(hé­térozygote) conduisant à une activité TPMT faible ou intermédiaire, etenviron 90% des sujets ont une activité TPMT normale avec deux allèlesfoncti­onnels. Un groupe représentant environ 2% des patients présente uneactivité très élevée de la TPMT. Certains laboratoires proposent des testsde dépistage de déficit en TPMT, mais il n'a pas été démontré que cesderniers permettent d'identifier tous les patients à risque de toxicitésévère. Par conséquent, une surveillance étroite de la numération formulesanguine reste nécessaire.

Patients porteurs d’un variant du gène NUDT15

Les patients porteurs d’une mutation héréditaire du gène NUDT15 sontexposés à un risque supérieur d’intoxication sévère par la6-mercaptopurine, notamment une leucopénie précoce et une alopécie, avec desdoses conventionnelles de traitement par les thiopurines. Ces patientsrequièrent généralement une réduction de la posologie, en particulier lespatients homozygotes pour les variants de NUDT15 (voir rubrique 4.2). Lafréquence de la substitution NUDT15 c.415C>T montre une variabilitéethnique d’environ 10% chez les personnes originaires d’Asie de l’Est, 4%chez les Hispaniques, 0,2% chez les Européens et 0% chez les Africains. Danstous les cas, une étroite surveillance de la numération sanguine estnécessaire.

Résistance croisée

Une résistance croisée entre la 6-mercaptopurine et la 6-thioguanineexiste.

Hypersensibilité

L'azathioprine est une pro-drogue de la 6-mercaptopurine, il n’est pasrecommandé aux patients suspectés d'avoir déjà présenté une réactiond'hyper­sensibilité à la 6-mercaptopurine d'utiliser l'azathioprine.

L’utilisation d’azathioprine peut être envisagée si un bilanallergologique confirme que le patient présente une hypersensibilité à la6-mercaptopurine et non à l'azathioprine.

De même pour les patients présentant des antécédents d'hypersensibilitéà l'azathioprine, ils doivent bénéficier d'un bilan allergologique confirmantl'absence d'hypersensibilité à la 6-mercaptopurine avant de commencer letraitement par 6-mercaptopurine.

Insuffisance rénale et/ou hépatique

La prudence est recommandée lors de l'administration de 6-mercaptopurinechez les patients présentant une insuffisance rénale et/ou hépatique.

Chez ces patients, la réduction de la posologie doit être envisagée et lafonction médullaire étroitement surveillée (voir rubrique 4.2 Posologie etméthode d'administration, ainsi que la rubrique 5.2 Propriétés­pharmacocinéti­ques).

Mutagénicité et cancérogénicité

Des augmentations d'aberrations chromosomiques ont été observées au niveaudes lymphocytes périphériques de patients leucémiques, chez un patientatteint d'hypernéphrome ayant reçu une dose non précisée de 6-mercaptopurineet chez des patients atteints de troubles rénaux chroniques traités à desdoses de 0,4 à 1,0 mg / kg / jour.

Deux cas d'apparition de leucémie aiguë non-lymphatique ont étédocumentés chez les patients ayant reçu de la 6-mercaptopurine en combinaisonavec d'autres médicaments, pour des troubles non néoplasiques. Un seul cas aété rapporté où un patient traité par 6-mercaptopurine pour unidiophagédénisme a développé une leucémie aiguë non-lymphatique. Mais iln'est pas possible de savoir si la 6-mercaptopurine en est réellementla cause.

Un patient souffrant de la maladie de Hodgkin traité par 6-mercaptopurine etpar plusieurs agents cytotoxiques supplémentaires a développé une leucémiemyéloïde a­iguë.

Douze ans et demi après un traitement par 6-mercaptopurine pour lamyasthénie grave, une patiente a développé une leucémie myéloïdechronique.

Des cas de lymphome hépatosplénique à cellules T au sein d’unepopulation atteinte d’une maladie inflammatoire chronique de l’intestin(MICI) (indication non autorisée) ont été rapportés où la 6-mercaptopurineétait utilisée en combinaison avec des agents anti-TNF (voirrubrique 4.8).

Les patients recevant un traitement immunosuppresseur, y comprismercap­topurine, ont un risque accru de développer des syndromeslympho­prolifératifs et autres malignités, notamment des cancers de la peau(mélanome et non mélanome), des sarcomes (sarcomes de Kaposi et autres) et uncancer du col de l'utérus in situ. Il semblerait que le risque accru soit liéau degré et à la durée de l’immunosuppres­sion. Il a été observé quel’arrêt de l’immunosuppression peut entraîner une régression partielledes syndromes lymphoprolifé­ratifs.

Il convient donc d’être prudent lors de l’utilisation d’un schémathérapeutique associant plusieurs immunosuppresseurs (y compris lesthiopurines), car celui-ci pourrait entraîner des syndromeslympho­prolifératifs, dont certains d’issue fatale.

La prise concomitante de plusieurs immunosuppresseurs augmente le risque desyndromes lymphoprolifératifs associés au virus d’Epstein-Barr (EBV).

Syndrome d'activation macrophagique

Le syndrome d'activation macrophagique (SAM) est une affection connueengageant le pronostic vital, pouvant se développer chez les patients atteintsd’affec­tions auto-immunes, en particulier les maladies inflammatoires­chroniques intestinales (MICI) (indication non autorisée). Il pourrait existerune susceptibilité accrue de le développer en cas d’utilisation de lamercaptopurine. En cas de SAM avéré ou suspecté, une prise en charge et untraitement doivent être initiés aussi rapidement que possible et le traitementpar mercaptopurine doit être arrêté. Les médecins doivent être attentifsaux symptômes d'infections par l’EBV ou le cytomégalovirus (CMV), ces virusétant des éléments déclencheurs connus du SAM.

Population pédiatrique

Des cas d'hypoglycémie symptomatique ont été rapportés chez des enfantsatteints de LLA recevant de la 6-mercaptopurine (voir rubrique 4.8). Dans lamajorité des cas rapportés, il s'agissait d'enfants âgés de moins de sixans, ou présentant un faible indice de masse corporelle.

Infections

Les patients traités par la 6-mercaptopurine seule ou en association avecd'autres immunosuppresseurs, y compris les corticoïdes, ont montré uneaugmentation de la sensibilité aux infections virales, fongiques etbactériennes, en particulier des infections sévères ou atypiques, ainsiqu’à une réactivation virale. Les maladies infectieuses et leurscomplications peuvent être plus sévères chez ces patients que chez ceux nontraités par le médicament.

Une exposition antérieure au virus varicelle-zona ou une infection parcelui-ci doit être prise en compte avant le début du traitement. Lesdirectives locales doivent être mises en œuvre, y compris un traitementprop­hylactique le cas échéant. Un test sérologique avant le début dutraitement doit être envisagé pour ce qui concerne l’hépatite B. Dans lecas où il y aurait des résultats positifs confirmés à ces testssérologiques, les directives locales devront être mises en place, y compris untraitement prophylactique. Des cas de septicémie neutropénique ont étérapportés chez les patients traités par la 6-mercaptopurine pour une LAL.

Syndrome de Lesch-Nyhan

Des preuves limitées suggèrent que ni la 6-mercaptopurine, ni sa pro-droguel'azathi­oprine ne sont efficaces chez les patients atteints du syndrome deLesch-Nyhan, une maladie héréditaire grave, mais rare, caractérisée par undéficit complet en hypoxanthine-guanine-phosphoribosyl­transférase.L'u­tilisation de 6-mercaptopurine ou d'azathioprine est déconseillée chez cespatients.

Exposition aux UV

Les patients traités par 6-mercaptopurine présentent un risque dephotosensibi­lisation. L'exposition au soleil et aux rayons UV doit êtrelimitée, et il est recommandé aux patients de porter des vêtements deprotection et d'utiliser un écran solaire avec un indice deprotection élevé.

Interactions

La prise de ce médicament est déconseillée en association avecl’olaparib, la phénytoïne ou fosphénytoïne, la ribavirine (voirrubrique 4.5).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

· Interactions communes aux cytotoxiques

Associations contre-indiquées (voir rubrique 4.3)

+ Vaccins vivants atténués

Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle et jusqu'à au moins sixmois après l’arrêt de la chimiothérapie.

Associations déconseillées (voir rubrique 4.4)

+ Olaparib

Risque de majoration de l’effet myélosuppresseur du cytotoxique.

+ Phénytoïne, fosphénytoïne

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive dela seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de latoxicité ou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de sonmétabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Antivitamines K (warfarine, fluindione, acénocoumarol)

Augmentation du risque hémorragique. Contrôle plus fréquent de l'INR.Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral à la mise enroute du traitement par mercaptopurine et après son arrêt.

Associations à prendre en compte

+ Flucytosine

Risque de majoration de la toxicité hématologique.

+ Immunosuppresseur (ciclosporine, évérolimus, sirolimus, tacrolimus,tem­sirolimus)

Immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.

· Interactions communes aux antipurines

Associations contre-indiquées

+ Inhibiteurs de xanthine oxydase (allopurinol, febuxostat)

Insuffisance médullaire éventuellement grave.

Associations déconseillées

+ Ribavirine

Risque majoré d'effets indésirables hématologiques graves, par inhibitiondu métabolisme de la mercaptopurine par la ribavirine.

Associations à prendre en compte

+ Dérivés de l'acide aminosalicylique (ASA) (mésalazine, olsalazine,para-aminosalicylate de sodium, sulfasalazine) :

Risque de majoration de l'effet myélosuppresseur de la 6-mercaptopurine parinhibition de son métabolisme hépatique par le dérivé de l’ASA, notammentchez les sujets présentant un déficit partiel en thiopurinemét­hyltransférase (TPMT).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Fertilité

Il y a peu de données disponibles sur l’impact de la mercaptopurine sur lafertilité.

Des cas de paternité / maternité réussies ont été rapportés pour despatients ayant reçu un traitement pendant l'enfance ou l'adolescence.

Une oligospermie transitoire a été rapportée suite à l'exposition à la6-mercaptopurine.

Contraception chez les hommes et les femmes :

Comme avec toutes les chimiothérapies cytotoxiques, des précautionscon­traceptives adéquates doivent être conseillées si un des partenairesreçoit des comprimés de 6-mercaptopurine, pendant le traitement et pendant aumoins six mois après avoir reçu la dernière dose.

Grossesse

Les études chez les animaux ont montré un effet tératogène et mutagène(voir rubrique 5.3 Données de sécurité précliniques). Le risque potentielchez l'homme est en grande partie inconnu.

La 6-mercaptopurine et ses métabolites traversent le placenta.

Il y a peu de données disponibles concernant l’utilisation de lamercaptopurine chez la femme enceinte. Les études chez les animaux ont mis enévidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3 Données desécurité précliniques). Le risque potentiel chez l'homme est en grande partieinconnu.

Purinethol n’est pas recommandé pendant le premier trimestre de lagrossesse et chez la femme potentiellement enceinte ne prenant pas decontraception.

Comme avec toutes les chimiothérapies cytotoxiques, des précautionscon­traceptives adéquates doivent être conseillées si un des partenairesreçoit des comprimés de 6-mercaptopurine, pendant le traitement et pendant aumoins six mois après avoir reçu la dernière dose.

En cas de nécessité de traitement en fin de grossesse, compte tenu duprofil d'effets indésirables de la mercaptopurine, une surveillance néonatale,en particulier hématologique, doit être envisagée.

Exposition maternelle :

Des enfants normaux sont nés après un traitement par 6-mercaptopurine commeagent de chimiothérapie unique pendant la grossesse, notamment lorsque cettedernière a été administrée avant la conception ou après le premiertrimestre de grossesse. Des avortements et des naissances prématurées ontété observés après l’exposition maternelle. Des anomalies congénitalesmul­tiples ont été rapportées après un traitement maternel à la6-mercaptopurine en association avec d'autres agents de chimiothérapie.

Exposition paternelle :

Des anomalies congénitales ont été observées après exposition paternelleà la 6-mercaptopurine.

Allaitement

La mercaptopurine a été détectée dans le lait de patientes traitées parl'azathioprine, pro-drogue de la 6-mercaptopurine. Par conséquent, il estrecommandé que les mères recevant de la 6-mercaptopurine n'allaitent pas.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Il n'existe pas de données sur l'effet de la 6-mercaptopurine sur laconduite ou la capacité à utiliser des machines. Un effet négatif sur cesactivités ne peut être prédit à partir de la pharmacologie de cemédicament.

4.8. Effets indésirables

L'effet indésirable principal du traitement par 6-mercaptopurine est lamyélosuppression, entraînant une leucopénie, une thrombocytopénie, uneanémie voire une pancytopénie.

Tableau des effets indésirables

Les catégories de fréquence attribuées ci-dessous aux réactionsindé­sirables sont des estimations : pour la plupart des réactions, desdonnées adéquates ne sont pas disponibles pour le calcul. L'incidence deseffets indésirables peut différer en fonction de la dose reçue et del'administration concomitante d'autres médicaments.

La convention suivante a été utilisée pour la classification desfréquences :

Très fréquent ≥ 1/10,

Fréquent ≥ 1/100 et < 1/1),

Peu fréquent ≥ 1/1 000 et < 1/100,

Rare ≥ 1/10 000 et < 1/1 000,

Très rare < 1/10 000,

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée à partir des donnéesdisponi­bles).

*patients atteints de maladies intestinales inflammatoires (utilisationshor­s AMM)

# dans la population pédiatrique

Description des effets indésirables sélectionnés :

· Affections hépatobiliaires

La 6-mercaptopurine est hépatotoxique chez l'animal et chez l'homme. Lesexplorations histologiques chez l'homme ont mis en évidence une nécrosehépatique et une stase biliaire.

L'incidence de l'hépatotoxicité varie considérablement, et peutapparaître à n'importe quelle dose, et plus souvent lorsque la doserecommandée de 2,5 mg / kg / jour ou de 75 mg / m 2 de surface corporellepar jour est dépassée.

La surveillance biologique de la fonction hépatique permet une détectionprécoce de l'hépatotoxicité. Celle-ci est généralement réversible si letraitement par 6-mercaptopurine est arrêté rapidement. Néanmoins des casd’atteintes hépatiques fatales ont été rapportés.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Symptômes et signes cliniques :

Des effets gastro-intestinaux, tels que nausées, vomissements, diarrhées etanorexie sont les symptômes précoces d'un surdosage. Le principal effettoxique se situe au niveau de la moelle osseuse, et il en résulte unemyélosuppres­sion. La toxicité hématologique est susceptible d'être plusprofonde en cas de surdosage chronique que lors d'une prise unique de6-mercaptopurine. Des troubles hépatiques et une gastro-entérite peuventégalement survenir.

Le risque de surdosage est également augmenté lorsque des inhibiteurs de laxanthine oxydase sont administrés en association avec la 6-mercaptopurine (voirla section 4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interac­tions).

Traitement :

Il n'existe aucun antidote connu, il faut donc surveiller étroitement lanumération formule sanguine et, si nécessaire, mettre en place un traitementsym­ptomatique associé à l'administration de produits sanguins labilesadaptés.

Des mesures interventionnelles, comme l'utilisation de charbon actif et lelavage gastrique, peuvent ne pas être efficaces en cas de surdosage de6-mercaptopurine si elles n’ont pas été mises en œuvre dans les 60 minutessuivant l'ingestion.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : agents antinéoplasiques, antimétabolites,a­nalogues de la purine, Code ATC : L01BB02

La mercaptopurine est une pro-drogue inactive. Pour être cytotoxique, elledoit être transformée dans la cellule, par voie enzymatique, en desmétabolites actifs, les nucléotides thioguanidiques ou 6-TGN. Une partie de lamercaptopurine est aussi transformée en d'autres métabolites par la thiopurinemét­hyltransférase (TPMT). Lorsque la TPMT est peu ou pas active, en raisond'une mutation du gène, une plus grande quantité de 6-TGN est formée et lepatient est exposé à un risque accru de toxicité.

Le dosage de 6-TGN intra-érythrocytaire peut aider au suivi thérapeutique,en particulier pour expliquer une mauvaise tolérance inhabituelle ou unetoxicité sévère, pour dépister un déficit en TPMT ou pour résoudre unproblème de conformité du traitement.

L'effet cytotoxique de la 6-mercaptopurine peut être lié à des niveaux denucléotides thioguanine dérivés de 6-mercaptopurine dans les globules rouges,mais pas à une concentration plasmatique de 6-mercaptopurine.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La biodisponibilité orale de la 6-mercaptopurine indique une considérableva­riabilité interindividuelle. Administrée à une dose de 75 mg / m2 à septpatients en pédiatrie, la biodisponibilité moyenne est de 16% avec desdisparités de 5 à 37%. Cette variabilité de la biodisponibilité résulteprobablement du métabolisme d'une partie importante de la 6-mercaptopurine lorsdu premier passage hépatique.

Après administration par voie orale de 6-mercaptopurine à 75 mg / m2 à14 enfants atteints de leucémie lymphoblastique aiguë, la Cmax moyenne étaitde 0.89μM, avec une disparité de 0,29 à 1.82μM et la Tmax était de2,2 heures avec une disparité de 0,5 à 4 heures.

La prise concomitante de nourriture ne modifie pas significativement labiodisponibilité de la 6-Mercaptopurine. Purinethol peut donc être administréavec ou sans nourriture. Toutefois, compte-tenu de la variabilitéintra-individuelle importante pouvant être associée à la consommation delait, la prise concomitante de produits laitiers doit être évitée. Purinetholpeut être administré à distance (une heure avant ou deux heures après) deprise de produits laitiers(voir rubrique 4.2).

Après administration de la 6-mercaptopurine par voie orale ou par voieintraveineuse, les concentrations de 6-mercaptopurine dans le liquidecéphalo­rachidien (LCR) sont faibles voire négligeables (CSF : ratiosplasmatiques de 0,05 à 0,27). Les concentrations dans le LCR sont plusélevées après une administration par voie intrathécale.

La 6-mercaptopurine est largement métabolisée par de nombreuses voiesmulti-étapes en métabolites actifs et inactifs. Du fait de la complexité dumétabolisme, l'inhibition d'une seule enzyme ne peut pas expliquer le manqued'efficacité et/ou la myélosuppression observée. Les enzymes prédominantes­responsables du métabolisme de la 6-mercaptopurine ou de ses métabolites enaval sont : l'enzyme polymorphe thiopurine S-méthyltransférase (TPMT), laxanthine oxydase, l’inosine monophosphate déshydrogénase (IMPDH), etl’hypoxanthine guanine phosphoribosyl­transférase (HPRT). Les enzymesadditi­onnelles liées à la formation de métabolites actifs et inactifs sont :la guanosine monophosphate synthétase (BPF qui forme les TGN) et lapyrophosphatase triphosphate inosine (ITPase). Il existe aussi plusieursméta­bolites inactifs formés par d'autres voies.

Il existe des cas de polymorphismes dans les gènes codant pour lesdifférents systèmes enzymatiques impliqués dans le métabolisme de la6-mercaptopurine qui peuvent permettre de prédire les effets indésirablesd'une thérapie par 6-mercaptopurine. Par exemple, les personnes avec déficiten TPMT développent des concentrations hautement cytotoxiques de nucléotide dethioguanine (voir rubrique 4.4).

Dans une étude portant sur 22 patients adultes, la clairance moyenne de6-mercaptopurine et la demi-vie après une perfusion en intraveineuse étaientrespec­tivement de 864 ml/min/m2 et de 0,9 heures. La clairance rénale moyennerapportée pour 16 de ces patients était de 191 mL/min/m2. Environ 20%seulement de la dose est excrétée dans les urines sous forme inchangée aprèsadministration par voie intraveineuse. Dans une étude sur 7 patientspédi­atriques, les valeurs moyennes de la clairance et de la demi-vie de la6-mercaptopurine après perfusion IV valaient respectivement 719 (± 610)ml/min/m2 et 0,9 (± 0,3) heure.

· Population âgée

Aucune étude spécifique n'a été réalisée auprès des personnes âgées(voir rubrique 4.2 Posologie et mode d'administration).

· Insuffisance rénale

Les études menées sur une pro-drogue de la 6-mercaptopurine n'ont montréaucune différence de pharmacocinétique entre des patients urémiques et despatients transplantés rénaux. Les données sont limitées concernantl’action des métabolites actifs de la 6‑mercaptopurine en casd'insuffisance rénale (voir rubrique 4.2).

La 6-mercaptopurine et/ou ses métabolites sont éliminés par hémodialyse,avec environ 45% des métabolites radioactifs éliminés pendant la dialyse de8 heures.

· Insuffisance hépatique

Une étude a été menée sur la 6-mercaptopurine et réalisée dans troisgroupes de patients transplantés rénaux : ceux sans maladie du foie, ceuxprésentant une insuffisance hépatique (mais pas de cirrhose) et ceux atteintsd'une insuffisance hépatique et de cirrhose. L'étude a démontré quel'exposition à la 6-mercaptopurine était 1,6 fois plus élevée chez lespatients présentant une insuffisance hépatique (mais pas de cirrhose) et6 fois plus élevée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique et decirrhose, par rapport aux patients sans maladie du foie (voirrubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique

Cancérogenèse, mutagenèse

La 6-mercaptopurine associée à d'autres anti-métabolites est mutagènechez l'homme et des lésions chromosomiques ont été rapportées chez des ratset des souris, ainsi que chez l'homme.

Au vue de son action sur l'acide désoxyribonucléique (ADN), la6-mercaptopurine est potentiellement cancérigène et il faut tenir compte durisque théorique de cancérogenèse lié à ce traitement.

Tératogénicité

La 6-mercaptopurine est à l'origine de mortalité embryonnaire et d'effetstératogènes graves chez les rats, les souris, les hamsters et les lapins àdes doses non toxiques pour la mère. Dans toutes les espèces, le degréd'embryo­toxicité et le type de malformations dépendent de la dose et du stadede gestation au moment de l'administration.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, amidon de maïs, amidon de maïs modifié, acidestéarique, stéarate de magnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à l'abri de la lumière et de l'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

25 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Alu­minium).

25 comprimés en flacon (verre brun) muni d'un bouchon de sécurité(PEHD).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Précautions de manipulation

Il est recommandé de manipuler les comprimés de 6-mercaptopurine­conformément aux recommandations et/ou aux réglementations locales en vigueurpour le traitement et l'élimination des agents cytotoxiques.

Elimination

Les comprimés de 6-mercaptopurine excédentaires doivent être détruitsconfor­mément à la réglementation locale en vigueur sur la mise au rebut dessubstances dangereuses.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ASPEN PHARMA TRADING LIMITED

3016 LAKE DRIVE

CITYWEST BUSINESS CAMPUS

DUBLIN 24

IRLANDE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 308 819–4 : 25 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PVDC/­Aluminium).

· 364 311–2 : 25 comprimés en flacon (verre brun).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Retour en haut de la page