QIADE 150 microgrammes/30 microgrammes, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

QIADE 150 microgrammes/30 microgrammes, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Lévonorgestrel­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­........150 mi­crogrammes

Ethinylestradi­ol...........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...........30 mi­crogrammes

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient(s) à effet notoire : chaque comprimé pelliculé contientégalement 54,84 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé brunâtre, rond, convexe.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Contraception orale.

La décision de prescrire QIADE doit tenir compte des différents facteurs derisque actuels de la femme, en particulier ceux de thromboembolie veineuse(TEV), ainsi que du risque de TEV avec QIADE par rapport à d’autrescontra­ceptifs hormonaux combinés (CHC) ; voir rubriques 4.3 et 4.4.

4.2. Posologie et mode d'administration

Voie d'administration : orale.

Comment prendre QIADE 150 microgrammes/ 30 microgrammes, comprimépelliculé

Les comprimés doivent être pris dans l'ordre indiqué sur la plaquettether­moformée, tous les jours à peu près à la même heure, si nécessaireavec un peu de liquide. Prendre un comprimé par jour pendant 21 joursconsé­cutifs. Commencer chaque plaquette suivante après une période de7 jours sans comprimé au cours de laquelle une hémorragie de privation seproduit habituellement. Ce saignement débutera généralement le 2ème ou le3ème jour après la prise du dernier comprimé et ne sera peut-être pasterminé avant de commencer la plaquette suivante.

Comment débuter la prise de QIADE 150 microgrammes/30 microgrammes,com­primé pelliculé

Pas de prise antérieure de contraceptif hormonal (au cours dudernier mois)

Le premier comprimé doit être pris le 1er jour du cycle normal de la femme(c'est-à-dire le premier jour des règles). Il est également possible decommencer entre le deuxième et le cinquième jour du cycle menstruel, mais ilconvient alors de conseiller à la femme d’utiliser une méthode contraceptivenon hormonale supplémentaire pendant les 7 premiers jours.

Relais d'un autre contraceptif hormonal estroprogestatif (contraceptif oralcombiné (COC), anneau vaginal ou dispositif transdermique (patch))

La femme doit commencer à prendre QIADE de préférence le jour suivant laprise du dernier comprimé actif (le dernier comprimé contenant les substancesactives) du COC précédent ou au plus tard le jour suivant la périodehabituelle sans comprimé, ou le jour suivant le dernier comprimé placebo duCOC précédent.

En cas d'utilisation d'un anneau vaginal ou d'un dispositif transdermique, lafemme doit commencer à prendre QIADE de préférence le jour du retrait ou auplus tard le jour prévu pour l'application du nouveau dispositif ou du nouvelanneau.

Relais d'une contraception progestative seule (pilule uniquementpro­gestative, forme injectable, implant) ou d'un système intra-utérin (SIU)contenant un progestatif

Le relais d'une contraception avec une pilule progestative peut se faire àtout moment (le relais d'un implant ou d'un SIU se fait le jour du retrait, oule jour prévu pour la nouvelle injection s'il s'agit du relais d'uncontraceptif injectable).

Dans tous les cas, il est recommandé d'utiliser une méthode complémentairede contraception de type mécanique pendant les 7 premiers jours detraitement.

Après une interruption de grossesse du premier trimestre

La femme peut commencer immédiatement. Dans ce cas, il ne sera pasnécessaire de prendre des mesures contraceptives complémentaires.

Après un accouchement ou une interruption de grossesse du deuxièmetrimestre

Le risque d’événements thromboemboliques étant élevé dans la périodequi suit immédiatement l'accouchement, l’administration de contraceptifsoraux doit commencer au plus tôt 28 jours après l’accouchement chez lesfemmes qui n’allaitent pas ou après un avortement intervenu au cours dudeuxième trimestre. Une méthode de contraception non-hormonale doit êtreutilisée pendant les 7 premiers jours.

Cependant, si des rapports sexuels ont déjà eu lieu, il convient des'assurer de l'absence de grossesse avant le début de prise de COC oud'attendre les premières règles.

En cas d'allaitement : voir rubrique 4.6.

Durée d'administration

QIADE peut être utilisé tant qu’une méthode de contraception hormonaleest souhaitée et tant que les bénéfices de la contraception hormonale sontsupérieurs aux risques pour la santé (pour plus d’informations sur desbilans de santé réguliers, consulter la rubrique 4.4).

Conduite à tenir en cas d'oubli de comprimés

QIADE contient une petite dose de chaque hormone. En conséquence, la marged’efficacité contraceptive est réduite en cas d’oubli d’uncomprimé.

Si la femme prend un comprimé avec un retard de moins de 12 heures,l'ef­ficacité contraceptive n'est pas réduite. La femme doit prendre lecomprimé dès qu'elle y pense et les comprimés restants seront pris commed'habitude.

Si elle prend un comprimé avec un retard de plus de 12 heures,l'ef­ficacité contraceptive ne peut plus être complètement garantie.

Si l’hémorragie de privation habituelle ne se produit pas après un oublide prise, une grossesse doit être exclue avant de commencer une nouvelleplaquette.

Les deux règles de base suivantes s'appliquent en cas d'oubli de prendre descomprimés :

1. La prise des comprimés ne doit jamais être interrompue pendant plus de7 jours.

2. La prise ininterrompue de comprimés pendant 7 jours est requise pourobtenir une inhibition correcte de l'axe hypothalamo-hypophyso-ovarien.

Les conseils suivants seront donc donnés dans la pratique quotidienne:

Semaine 1

La femme prendra le dernier comprimé oublié dès qu'elle y pense, même sicela veut dire qu'elle doit prendre 2 comprimés en même temps. Ellecontinuera ensuite à prendre les comprimés suivants à l'heure habituelle.Elle devra aussi utiliser simultanément une contraception mécaniquecomplé­mentaire (exemple, un préservatif) pendant les 7 jours suivants. En casde rapports sexuels au cours des 7 jours qui précèdent, la possibilité d'unegrossesse doit être envisagée. Le risque de grossesse est d'autant plusélevé que le nombre de comprimés oubliés est important ou que la date del'oubli est proche de la période sans comprimé habituelle.

Semaine 2

La femme prendra le dernier comprimé oublié dès qu'elle y pense, même sicela veut dire qu'elle doit prendre 2 comprimés en même temps. Ellecontinuera ensuite à prendre les comprimés à l'heure habituelle. Si lescomprimés ont été pris correctement les 7 jours qui précèdent le compriméoublié, il ne sera pas nécessaire de prendre des mesures contraceptives­complémentaires.

Toutefois, si plusieurs comprimés ont été oubliés, il sera recommandé àla femme d'utiliser une autre méthode de contraception pendant 7 jours.

Semaine 3

Le risque d'efficacité réduite est maximal compte tenu de l'approche de lapériode de 7 jours sans comprimé. Toutefois, il est possible d'empêcher laréduction de l'efficacité contraceptive en modulant la prise decomprimés.

Il ne sera donc pas nécessaire de prendre des mesures contraceptives­complémentaires si l'on suit l'une des alternatives ci-dessous, à conditionque tous les comprimés aient été pris correctement pendant les 7 jours quiprécèdent le comprimé oublié. Toutefois, si cela n'est pas le cas, il serarecommandé à la femme de suivre la première des deux alternatives et deprendre également des précautions supplémentaires pendant les 7 jourssuivants.

1. La femme prendra le dernier comprimé oublié dès qu'elle y pense, mêmesi cela veut dire qu'elle doit prendre 2 comprimés en même temps. Ellecontinuera ensuite à prendre les comprimés à l'heure habituelle. Ellecommencera la plaquette suivante immédiatement après avoir pris le derniercomprimé de la plaquette courante, c'est-à-dire qu'il n'y aura pasd'interruption entre les plaquettes. L'apparition d'une hémorragie de privationavant la fin de la deuxième plaquette est peu probable mais des spottings(gouttes ou taches de sang) ou des métrorragies sont possibles les jours deprise des comprimés.

2. Il pourra aussi être conseillé à la femme d'arrêter de prendre lescomprimés de la plaquette courante. Dans ce cas, elle devra observer unepériode sans comprimé de 7 jours maximum, y compris les jours où elle aoublié de prendre les comprimés, et continuer ensuite avec la plaquettesuivante.

Si la femme a oublié des comprimés et n'a pas d'hémorragie de privationpendant la première période normale sans comprimé, la possibilité d'unegrossesse devra être envisagée.

Précautions en cas de troubles gastro-intestinaux

En cas de troubles gastro-intestinaux sévères (par exemple des vomissementsou une diarrhée), l'absorption d'un comprimé peut ne pas être complète ; desmesures contraceptives complémentaires doivent donc être prises.

· Si des vomissements se produisent dans les 3 à 4 heures suivant laprise du comprimé, un nouveau comprimé doit être pris en remplacement dèsque possible. Le nouveau comprimé doit être pris si possible dans les12 heures qui suivent l'heure habituelle de prise.

· Si plus de 12 heures se sont écoulées, les mêmes consignes que cellesdonnées pour les oublis de comprimés doivent s'appliquer (voir rubrique 4.2.« Conduite à tenir en cas d'oubli d'un ou plusieurs comprimés »).

Si la femme ne veut pas modifier le calendrier normal de prise descomprimés, elle doit prendre le(s) comprimé(s) supplémentaire(s) à partird'une autre plaquette.

Comment retarder les règles

Pour retarder les règles, la femme doit continuer avec la plaquette de QIADEsuivante, sans respecter d'intervalle libre sans comprimé. Les règles peuventêtre retardées jusqu'à la fin de la seconde plaquette si nécessaire. Pendantcette période, des métrorragies ou des spottings peuvent se produire. QIADEpeut ensuite être repris de façon régulière après l'intervalle librehabituel de 7 jours.

Il est possible de décaler la survenue des règles à un autre jour de lasemaine en raccourcissant la durée de l'intervalle libre suivant du nombre dejours nécessaire.

Comme pour un retard de règles, plus l'intervalle entre deux plaquettes estcourt, plus le risque d'absence d'hémorragie de privation et de survenue demétrorragies ou de spottings lors de la prise des comprimés de la plaquettesuivante est important.

4.3. Contre-indications

Les contraceptifs hormonaux combinés (CHC) ne doivent pas être utilisésdans les conditions suivantes. En cas d'apparition d'une des affectionssuivantes pour la première fois pendant la prise d'un contraceptif oral de typecombiné, l'utilisation de CHC doit cesser immédiatement.

· Présence ou risque de thromboembolie veineuse (TEV) :

o thromboembolie veineuse – présence de TEV (patiente traitée par desanticoagulants) ou antécédent (ex : thrombose veineuse profonde ou emboliepulmona­ire) ;

o Prédisposition héréditaire ou acquise connue aux thromboemboli­esveineuses, par exemple résistance à la PCA (y compris facteur V Leiden),déficit en antithrombine III, déficit en protéine C, déficit en protéineS ;

o Intervention chirurgicale importante avec immobilisation prolongée (voirrubrique 4.4) ;

o Risque élevé de thromboembolie veineuse en raison de la présence defacteurs de risque multiples (voir rubrique 4.4).

o Présence ou risque de thromboembolie artérielle (TEA) :

o thrombo-embolie artérielle – présence ou antécédents dethrombo-embolie artérielle (p. ex. infarctus du myocarde [IM]) ou de prodromes(p. ex. angine de poitrine) ;

o accident vasculaire cérébral (AVC) ou antécédents d'AVC ou troubleprodromique (par exemple, accident ischémique transitoire, AIT) ;

o prédisposition héréditaire ou acquise connue à la thrombo-embolieartérielle, comme une hyperhomocysté­inémie et des anticorpsantip­hospholipides (anticorps anticardiolipine, anticoagulant lupique),valvu­lopathie thrombogène ou arythmie thrombogène ;

o antécédent de migraines accompagnées de signes neurologiques­focalisés ;

o Risque élevé de thrombo-embolie artérielle dû à la présence demultiples facteurs de risque (voir rubrique 4.4) ou d’un facteur de risquesévère tel que :

§ diabète sucré avec complications vasculaires,

§ hypertension artérielle sévère,

§ dyslipoprotéinémie sévère ;

§ tabagisme (voir rubrique 4.4)

· pancréatite ou antécédent de pancréatite si associée à unehypertrigly­céridémie sévère ;

· affection hépatique sévère ou antécédent d'affection hépatiquesévère, en l'absence de normalisation des tests fonctionnelshé­patiques ;

· présence ou antécédents de tumeur hépatique, bénigne ou maligne;

· tumeur maligne hormono-dépendante connue ou suspectée (par exemple,tumeurs des organes génitaux ou du sein) ;

· saignements vaginaux non diagnostiqués ;

· aménorrhée non diagnostiquée ;

· hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients (voirrubrique 6.1).

QIADE est contre-indiqué en administration concomitante avec desmédicaments contenant l’association ombitasvir/pa­ritaprévir/ri­tonavir,le dasabuvir, le glécaprévir/pi­brentasvir et lesofosbuvir/vel­patasvir/voxi­laprévir (voir rubriques 4.4 et 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Causes d'arrêt immédiat de la prise de QIADE (voir rubrique 4.3) :

· grossesse ou suspicion de grossesse ;

· symptômes initiaux d’inflammation veineuse ou symptômes d’unethrombose possible (incluant thrombose rétinienne), embolie ou infarctus dumyocarde (voir « Mises en garde » ci-dessous) ;

· hypertension artérielle constante avec des valeurs supérieures à 140/90mmHg. La reprise de l’administration de COC peut être envisagée dès que lapression artérielle a été normalisée par un traitementanti­hypertenseur ;

· opérations planifiées (au moins 4 semaines avant) et/ou périodeprolongée d’immobilisation (p. ex., après un accident). L’administrati­ondoit reprendre au plus tôt 2 semaines après la remobilisation­complète ;

· survenue ou aggravation d’une migraine ;

· en cas de migraines inhabituellement fréquentes, continues ou intenses,ou en cas de développement soudain de symptômes neurologiques focaux (premierssignes éventuels d’un AVC) ;

· douleur abdominale haute sévère, augmentation de la taille du foie ousymptômes d’une hémorragie intra-abdominale (signes éventuels d’unetumeur au foie) ;

· survenue d’une jaunisse, d’une hépatite, d'un prurit généralisé,d’une cholestase et d’anomalies des paramètres hépatiques. Lamétabolisation des hormones stéroïdes est réduite chez les patients atteintsd’un dysfonctionnement hépatique ;

· dérèglement soudain d'un diabète sucré ;

· apparition ou réapparition d’une porphyrie.

Maladies/facteurs de risque nécessitant une surveillance médicalespéci­fique :

· tabagisme ;

· femmes de plus de 35 ans (voir « Mises en garde » ci-dessous).

Mises en garde spéciales

Si l’un des symptômes ou l’un des facteurs de risque mentionnésci-dessous est présent, la pertinence de QIADE devra être discutée avecla femme.

En cas d'aggravation ou de survenue pour la première fois de ces symptômesou de ces facteurs de risque, il sera recommandé à la femme de contacter sonmédecin qui décidera si l’utilisation de QIADE doit être interrompue.

+ Risque de thromboembolie veineuse (TEV)

L'utilisation de tout contraceptif hormonal combiné (CHC) augmente le risquethrombo­embolique veineux par rapport à une non-utilisation. Les produitscontenant du lévonorgestrel, du norgestimate ou de la noréthistérone sontassociés à un faible risque de thromboembolie veineuse. L'augmentation durisque thromboembolique veineux est plus élevée pendant la première annéed'utilisation. Il semble également que le risque est accru lorsqu’un CHC estrepris après une pause de 4 semaines ou plus.

Parmi les femmes qui n’utilisent pas de CHC et qui ne sont pas enceintes,environ 2 sur 10 000 dévelop­peront une TEV sur une période d’un an.Cependant, chez une femme donnée, le risque peut être considérablement plusélevé, selon les facteurs de risque qu’elle présente (voir ci-dessous).

On estime que sur 10 000 femmes qui utilisent un CHC contenant dulévonorgestrel, environ 6 développeront une TEV sur une périoded’un an.

Ce nombre de TEV par année est inférieur à celui attendu pendant lagrossesse ou en période post-partum. La TEV peut être fatale dans 1 à 2 %des cas.

Nombre de cas de TEV pour 10 000 femmes en un an

Des cas extrêmement rares de thrombose d’autres vaisseaux sanguins, parex. les veines et artères hépatiques, mésentériques, rénales ourétiniennes, ont été décrits chez des utilisatrices de CHC.

Facteurs de risque de TEV

Le risque de complications thromboemboliques veineuses chez les utilisatricesde CHC peut augmenter fortement chez une femme présentant d’autres facteursde risque, en particulier si ceux-ci sont multiples (voir tableau).

QIADE est contre-indiqué chez les femmes présentant des facteurs de risquemultiples qui les exposent à un risque élevé de thrombose veineuse (voirrubrique 4.3). Si une femme présente plus d’un facteur de risque,l’augmen­tation du risque qui en résulte peut être supérieure à la sommedes différents facteurs – il convient alors d’envisager son risque totalde TEV. Si le rapport bénéfice/risque est jugé défavorable, le CHC ne doitpas être prescrit (voir rubrique 4.3).

Tableau : Facteurs de risque de TEV

Il n’existe pas de consensus sur le rôle possible des varices et de lathrombophlébite superficielle dans l’apparition ou l’aggravation de lathrombose veineuse.

Il convient de tenir compte du risque accru de thromboembolie au cours de lagrossesse, et particulièrement 6 semaines après l’accouchement (pour plusd’informations sur « Grossesse et allaitement », voir rubrique 4.6).

Symptômes de TEV (thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire)

En cas de survenue de symptômes, les femmes doivent avoir pour consigne deconsulter en urgence un médecin et de l’informer qu’elles prennentun COC.

Les symptômes d’une thrombose veineuse profonde (TVP) peuvent être lessuivants :

· tuméfaction unilatérale d’un membre inférieur et/ou d’un pied ou lelong d’un trajet veineux sur un membre inférieur ;

· douleur ou hypersensibilité douloureuse au niveau d’un membreinférieur, qui peut n’apparaître qu’en position debout ou à lamarche ;

· élévation de la chaleur locale au niveau du membre inférieur atteint ;peau du membre inférieur rouge ou de couleur anormale.

Les symptômes d’une embolie pulmonaire (EP) peuvent être lessuivants :

· apparition soudaine et inexpliquée d’un essoufflement ou d’uneaccélération de la respiration ;

· toux d’apparition brutale, qui peut être associée à unehémoptysie ;

· douleurs thoraciques aiguës ;

· lipothymie sévère ou sensation vertigineuse ;

· tachycardie ou arythmie.

Certains de ces symptômes (par exemple, « l’essoufflement » ou la «toux ») ne sont pas spécifiques et peuvent être pris à tort pour destroubles plus fréquents ou moins graves (par exemple, une infection des voiesaériennes).

Les autres signes d’une occlusion vasculaire peuvent inclure : douleursoudaine, gonflement et coloration légèrement bleutée d’uneextrémité.

Si l’occlusion affecte l’œil, les symptômes peuvent aller d’unevision floue indolore susceptible d’évoluer jusqu’à la cécité. Unecécité d’apparition brutale est parfois possible.

+ Risque de thromboembolie artérielle (TEA)

Certaines études épidémiologiques ont également associé l'utilisation deCHC à une augmentation du risque thromboembolique artériel (infarctus dumyocarde) ou d’accident vasculaire cérébral (accident ischémiquetran­sitoire, AVC). Les accidents thromboemboliques artériels peuvent êtrefatals.

Facteurs de risque de TEA

Le risque de complication thromboembolique artérielle ou d’accidentvas­culaire cérébral chez les utilisatrices de CHC augmente avec les facteursde risque (voir tableau). QIADE est contre-indiqué si une femme présente desfacteurs de risque graves ou multiples de TEA qui l’exposent à un risqueélevé de thrombose artérielle (voir rubrique 4.3). Si une femme présenteplus d’un facteur de risque, l’augmentation du risque qui en résulte peutêtre supérieure à la somme des différents facteurs – il convient alorsd’envisager son risque global. Si les bénéfices sont jugés inférieurs auxrisques, un CHC ne doit pas être prescrit (voir rubrique 4.3).

Tableau : Facteurs de risque de TEA

Symptômes de TEA

En cas de survenue de symptômes, les femmes doivent avoir pour consigne deconsulter un médecin en urgence et d’informer ce dernier qu’elles prennentun CHC.

Les symptômes d'accident vasculaire cérébral peuvent être lessuivants :

· apparition soudaine d’un engourdissement ou d’une faiblesse du visage,et d’un bras ou d’une jambe, en particulier d’un côté du corps ;

· survenue soudaine d’un trouble de la marche, de vertiges, d’une perted’équilibre ou de coordination ;

· survenue brutale d’une confusion mentale, troubles de l'élocution ouaphasie ;

· cécité brutale, partielle ou totale, diplopie ;

· céphalées brutales, sévères et prolongées sans causeidentifiée ;

· perte de conscience ou évanouissement avec ou sans crise convulsive.

Des symptômes temporaires suggèrent qu’il s’agit d’un accidentischémique transitoire (AIT).

Les symptômes d’infarctus du myocarde (IM) peuvent être lessuivants :

· douleur, gêne, pression, lourdeur, sensation d’oppression oud’encombrement dans la poitrine, le bras ou sous le sternum ;

· douleur irradiant dans le dos, à la mâchoire, à la gorge, au bras, àl’estomac ;

· sensation de plénitude abdominale, de mauvaise digestion ou desuffocation ;

· sueurs abondantes, nausées, vomissements ou vertiges ;

· faiblesse extrême, anxiété ou dyspnée ;

· tachycardie ou arythmie.

Tumeurs

Certaines études épidémiologiques suggèrent que les COC pourraient êtreassociés à une augmentation du risque de cancer du col de l'utérus chez lesutilisatrices de COC à long terme (> 5 ans). Il n'est cependant pas établisi ces pathologies sont dues à d'autres facteurs comme le comportement sexuelet le papillomavirus virus humain (HPV).

Une méta-analyse de 54 études épidémiologiques a conclu qu'il existe unelégère augmentation du risque relatif (RR = 1,24) de cancer du sein chez lesfemmes sous COC. Cette majoration du risque disparaît progressivement au coursdes 10 ans qui suivent l'arrêt du COC.

Le cancer du sein étant rare chez les femmes de moins de 40 ans, le nombreplus élevé de cancers diagnostiqués chez les utilisatrices habituelles ounouvelles utilisatrices de COC reste faible par rapport au risque global decancer du sein.

Ces études ne permettent pas d'établir une relation de causalité. Il estpossible que, chez les utilisatrices de COC, cette augmentation du risque soitdue à un diagnostic plus précoce du cancer du sein, aux effets biologiques decette contraception ou à l'association des deux. Les cancers du seindiagnostiqués chez les utilisatrices ont tendance à être moins évoluéscliniquement par rapport à ceux diagnostiqués chez des femmes n'en ayantjamais utilisé.

Dans de rares cas, des tumeurs bénignes du foie, et dans de plus rares casencore, des tumeurs malignes du foie ont été rapportées chez desutilisatrices de COC.

Dans des cas isolés, ces tumeurs ont conduit à des hémorragiesintra-abdominales mettant en jeu le pronostic vital. Chez les femmes sous COC,la survenue de douleurs de la partie supérieure de l'abdomen, d'augmentation duvolume du foie ou de signes d'hémorragie intra-abdominale doit faire évoquerune tumeur hépatique.

L'utilisation de COC plus fortement dosés (50 µg éthinylestradi­ol)diminue le risque de cancer de l'endomètre et de l'ovaire. Ceci demande àêtre confirmé avec les COC plus faiblement dosés.

Autres pathologies

Chez les femmes atteintes d'hypertrigly­céridémie ou ayant desantécédents familiaux d'hypertrigly­céridémie, un risque accru depancréatite peut survenir en cas d'utilisation d'un COC.

Une augmentation modérée de la pression artérielle a été observée chezde nombreuses femmes sous COC mais elle était rarement cliniquementsig­nificative. Une interruption immédiate du COC n'est justifiée que dans cesrares cas.

La persistance de chiffres tensionnels élevés ou le non-contrôle deschiffres tensionnels par un traitement antihypertenseur chez une femmehypertendue prenant un COC doit faire interrompre celui-ci.

Le COC pourra éventuellement être repris après normalisation des chiffrestensionnels par un traitement antihypertenseur.

La survenue ou l'aggravation des pathologies suivantes a été observée aucours de la grossesse ou chez des femmes prenant des COC, bien que laresponsabilité des COC n'ait pu être établie : ictère et/ou prurit dû àune cholestase, lithiase biliaire, porphyrie, lupus érythémateux disséminé,syndrome hémolytico-urémique, chorée de Sydenham, herpès gravidique,hy­poacousie par otosclérose.

Les oestrogènes exogènes peuvent déclencher ou aggraver les symptômesd’un angio-oedème héréditaire ou acquis.

La survenue d'anomalies hépatiques aiguës ou chroniques peut nécessiterl'arrêt du COC jusqu'à la normalisation des paramètres hépatiques. Larécidive d'un ictère cholestatique et/ou d'un prurit liés à une cholestasesurvenue au cours d'une grossesse précédente ou de la prise antérieured'hor­mones stéroïdiennes doit faire arrêter le COC.

Les COC peuvent avoir un effet sur la résistance périphérique àl'insuline et la tolérance au glucose ; il n'est cependant pas obligatoire demodifier le traitement chez des diabétiques utilisant un COC faiblement dosé(contenant moins de 0,05 mg d'éthinylestra­diol). Les femmes diabétiquesdoivent cependant être étroitement surveillées, en particulier lors del'instauration d'un COC.

L’état dépressif et la dépression sont des effets indésirables bienconnus liés à l’utilisation de contraceptifs hormonaux (voir rubrique 4.8).La dépression peut être grave et constitue un facteur de risque bien connu decomportement suicidaire et de suicide. Il convient de conseiller aux femmes decontacter leur médecin en cas de changements d’humeur et de symptômesdépres­sifs, y compris peu de temps après le début du traitement.

Des cas d'aggravations de dépression endogène, d'épilepsie, de maladie deCrohn et de rectocolite hémorragique ont été observés sous COC.

Un chloasma peut survenir, en particulier chez les femmes ayant desantécédents de chloasma gravidique. Les femmes ayant une prédisposition auchloasma sous COC doivent éviter de s'exposer au soleil ou aux rayonsultra-violets.

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladieshéré­ditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Consultation et examen médical

Avant l'instauration ou la reprise de QIADE, il sera nécessaire d'obtenir unhistorique médical complet (y compris les antécédents familiaux) etd'écarter toute grossesse éventuelle. Il sera également nécessaire demesurer la pression artérielle et de pratiquer un examen médical complet, entenant compte des contre-indications (voir rubrique 4.3) et des mises en garde(voir rubrique 4.4).

Il est important d’attirer l’attention des patientes sur les informationsre­latives à la thrombose veineuse et artérielle, y compris le risque associéà QIADE comparé à celui associé aux autres CHC, les symptômes de la TEV etde la TEA, les facteurs de risque connus et la conduite à tenir en cas desuspicion de thrombose.

La femme sera également informée de la nécessité de lire attentivement lanotice et de respecter scrupuleusement les conseils fournis. La fréquence et lanature des examens pratiqués tiendront compte des recommandations médicalesétablies et seront adaptées à chaque patiente.

La patiente sera informée que les contraceptifs hormonaux ne protègent pascontre l'infection par le VIH (SIDA) ni contre les autres maladies sexuellementtran­smissibles (MST).

Diminution de l'efficacité

L'efficacité des COC peut être réduite en cas d'oubli de comprimés (voirrubrique 4.2), de troubles gastro-intestinaux (voir section 4.2) ou de priseconcomitante d'autres médicaments (voir rubrique 4.5).

Lorsque des COC sont pris avec du millepertuis, une méthode de contraceptionnon hormonale supplémentaire est recommandée (voir rubrique 4.5).

Troubles du cycle

Des saignements irréguliers (« spottings » ou métrorragies) peuventsurvenir sous COC, en particulier au cours des premiers mois. Ces saignementsirré­guliers seront considérés comme significatifs s'ils persistent aprèsenviron 3 cycles.

Si les saignements irréguliers persistent ou surviennent après des cyclesréguliers, une recherche étiologique non hormonale doit alors être effectuée; des examens diagnostiques appropriés doivent être pratiqués afin d'exclureune tumeur maligne ou une grossesse. Ces examens peuvent comporter uncuretage.

Si les deux ont été exclus, le traitement par QIADE peut reprendre ou lapatiente peut passer à une autre préparation. Si le COC n’est pas prisrégulièrement, ou s’il est pris en association avec certains autresmédicaments, il pourra y avoir des saignements pendant le cycle, indiquantpoten­tiellement une diminution de l’efficacité contraceptive (voir rubriques4.2 et 4­.5).

Chez certaines femmes, les hémorragies de privation peuvent ne pas survenirau cours de l'intervalle libre. Si le COC a été pris tel que décrit dans larubrique 4.2, il est peu probable que la femme soit enceinte. Cependant, si leCOC n'a pas été pris correctement avant l'absence de la première hémorragiede privation ou si deux hémorragies de privation successives ne se produisentpas, il convient de s'assurer de l'absence de grossesse avant de poursuivrele COC.

Le retour d’un cycle menstruel normal peut être plus long aprèsl’arrêt des contraceptifs hormonaux. Chez certaines femmes, on peut observerune aménorrhée (avec éventuellement une absence d’ovulation) ou uneoligoménorrhée, en particulier en cas d'antécédent de ces troublesdu cycle.

Elévations de l’ALAT

Lors d’études cliniques incluant des patients traités pour des infectionspar le virus de l’hépatite C (VHC) par des médicaments contenantl’as­sociation ombitasvir/pa­ritaprévir/ri­tonavir et le dasabuvir, avec ousans ribavirine, les élévations des transaminases (ALAT) supérieures à5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) étaient significative­mentplus fréquentes chez les femmes utilisant des médicaments contenant del’éthinyles­tradiol, tels que les contraceptifs hormonaux combinés (CHC). Desélévations des ALAT ont également été observées avec des médicamentsan­tiviraux contre l’hépatite C, contenant du glécaprévir/pi­brentasvir etdu sofosbuvir/vel­patasvir/voxi­laprevir.

(voir rubriques 4.3 et 4.5).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Remarque : les informations de prescription des produits concomitants doiventêtre consultées pour connaître les interactions éventuelles.

Effets d'autres médicaments sur QIADE

Des interactions peuvent survenir avec les médicaments inducteurs desenzymes microsomales, ce qui peut induire une augmentation de la clairance deshormones sexuelles et provoquer des métrorragies de privation et/ou un échecde la contraception.

Prise en charge

L’induction enzymatique peut déjà s’observer après quelques jours detraitement. L’induction enzymatique maximale s’observe généralement enquelques semaines. Après l’arrêt du traitement, l’induction enzymatiquepeut se maintenir pendant environ 4 semaines.

Traitement à court terme

Les femmes recevant un traitement par des médicaments inducteurs des enzymesdoivent utiliser temporairement, en plus du COC, une méthode barrière ou uneautre forme de contraception. La méthode barrière doit s’utiliser pendanttoute la durée du traitement concomitant et pendant les 28 jours suivantson arrêt.

Si l’administration du médicament concomitant persiste au-delà de la finde la prise des comprimés de la plaquette de COC en cours, la plaquettesuivante de COC doit être commencée tout de suite sans respecter la périodesans comprimé habituelle.

Traitement à long terme

Chez les femmes recevant un traitement à long terme par des médicamentsin­ducteurs des enzymes hépatiques, il est recommandé d’utiliser une autreméthode contraceptive non hormonale fiable.

Les interactions suivantes ont été rapportées dans la littérature.

Substances qui augmentent la clairance des COC (réduction de l’efficacitédes COC suite à l’induction enzymatique), p. ex. :

Barbituriques, bosentan, carbamazépine, phénytoïne, primidone,rifam­picine, médicaments pour traiter l’infection à VIH (ritonavir,né­virapine et éfavirenz) et éventuellement aussi felbamate, griséofulvine,ox­carbazépine, topiramate et produits contenant le remède à base de plantesmillepertuis (Hypericum perforatum).

Les préparations phytopharmace­utiques contenant du millepertuis (Hypericumper­foratum) ne doivent pas être utilisées en même temps que QIADE car ilrisque d'en résulter une perte de l'efficacité contraceptive del’association lévonorgestrel/ éthinylestradiol. Des métrorragies et desgrossesses non désirées ont été signalées. Cet effet d'induction desenzymes hépatiques peut persister jusqu'à 2 semaines après l'arrêt detraitement par millepertuis.

Substances exerçant des effets variables sur la clairance des COC

Co-administrées avec des COC, de nombreuses associations d’inhibiteurs deprotéase anti-VIH et d’inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase­inverse, y compris les associations avec des inhibiteurs du VHC, peuventaugmenter ou diminuer la concentration plasmatique des œstrogènes ou desprogestatifs. L’effet global de ces variations peut être cliniquementsig­nificatif dans certains cas.

Les informations de prescription des médicaments anti-VIH/VHC administréscon­comitamment doivent donc être consultées afin d’identifier touteéventuelle interaction et les recommandations en rapport. En cas de doute, uneméthode contraceptive complémentaire de type mécanique doit être utiliséepar les femmes recevant un traitement par inhibiteurs de protéase ou parinhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse.

Les substances actives ci-dessous peuvent augmenter la concentration sériquedes stéroïdes sexuels contenus dans l’association lévonorgestrel/ét­hinylestradiol (inhibiteurs enzymatiques)

· substances actives gênant l’absorption de l’éthinylestradiol dans laparoi gastrique/intes­tinale, comme l'acide ascorbique ou le paracétamol

· atorvastatine (augmentation de 20 % de l’ASC del’éthinyles­tradiol)

· les substances actives qui inhibent les enzymes microsomiques dans le foie(inhibiteurs puissants et modérés du CYP3A4), comme l'imidazole, les agentsantifongiques (p. ex. itraconazole, voriconazole, fluconazole), le vérapamil,les macrolides (p. ex., clarithromycine, érythromycine, troléandomycine), lediltiazem et le jus de pamplemousse peuvent augmenter les taux plasmatiquesd'œstrogène et/ou de progestatif.

Substances diminuant la clairance des COC (inhibiteurs enzymatiques)

La pertinence clinique des interactions potentielles avec les inhibiteursen­zymatiques reste à élucider.

L’administration concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 peutaugmenter la concentration plasmatique de l’œstrogène ou du progestatif, oudes deux.

Il a été démontré que les doses d’étoritoxib de 60 à 120 mg/jourau­gmentent la concentration plasmatique de l’éthinylestradiol de 1,4 à1,6 fois respectivement quand elles sont prises en même temps qu’uncontraceptif hormonal combiné contenant 0,035 mg d’éthinylestradiol.

Effets de QIADE sur d'autres médicaments

La troléandomycine peut augmenter le risque de cholestase intra-hépatiquelors d'une administration concomitante avec des COC.

Les contraceptifs oraux peuvent modifier le métabolisme de certaines autressubstances actives. Les concentrations plasmatiques et tissulaires peuvent doncêtre soit augmentées (ex: ciclosporine) ou diminuées (ex: lamotrigine).

QIADE peut affecter le métabolisme d’autres substances actives :

– par inhibition des enzymes microsomales hépatiques entraînant uneaugmentation des concentrations sériques de substances actives telles que lediazépam (et de plusieurs autres benzodiazépines), la cyclosporine, lathéophylline, la mélatonine, la tizanidine et les glucocorticoïdes

– par induction de la glucuronidation hépatique entraînant une diminutiondes concentrations sériques, par exemple, du clofibrate, de la morphine, dulorazépam (ainsi que de certaines autres benzodiazépines) et de lalamotrigine

In vitro, l’éthinylestradiol est un inhibiteur réversible des isoformesCYP2C19, CYP1A1 et CYP1A2, ainsi qu’un inhibiteur, du fait de son mécanisme,de CYP3A4/5, CYP2C8 et CYP2J2. Dans les essais cliniques, l’utilisation d’uncontraceptif hormonal contenant de l’éthinylestradiol n’a entraînéqu’une augmentation minime ou nulle des taux plasmatiques de substrats duCYP3A4 (par ex., midazolam), tandis que les taux plasmatiques de substrats duCYP1A2 ont été augmentés légèrement (par ex., théophylline) oumodérément (par ex., tizanidine).

Les besoins en insuline et en autres antidiabétiques oraux peuvent différersuite à une modification de la tolérance au glucose.

Interactions pharmacodynamiques

L'utilisation concomitante de médicaments contenant l’associationom­bitasvir/pari­taprévir/rito­navir, le dasabuvir, avec ou sans ribavirine,le glécaprévir/pi­brentasvir et le sofosbuvir/vel­patasvir/voxi­laprévir,peut augmenter le risque d'élévation des transaminases ALAT (voir rubriques4.3 et 4­.4).

Par conséquent, les utilisatrices de QIADE doivent changer de méthode decontraception (par exemple, une contraception à base de progestatif ou desméthodes non hormonales) avant de débuter un traitement avec ces médicaments.QIADE peut être réinstauré 2 semaines après la fin du traitement avec cesmédicaments.

Analyses biologiques

L'utilisation de contraceptifs hormonaux peut modifier les résultats decertains examens biologiques tels que : les tests fonctionnels hépatiques,thy­roïdiens, surrénaliens et rénaux, le taux plasmatique des protéines(por­teuses) comme la corticosteroid-binding globulin (CBG) et des fractionslipi­diques/lipopro­téiniques, les paramètres du métabolisme glucidique, lesparamètres de la coagulation et de la fibrinolyse. Les modifications restent engénéral dans les limites de la normale.

Le type et l’importance des effets dépendent en partie de la dose deshormones utilisées.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

QIADE n'est pas indiqué pendant la grossesse.

En cas de découverte d'une grossesse pendant la prise de QIADE, sonutilisation devra être immédiatement interrompue.

De nombreuses études épidémiologiques n'ont pas révélé de risqueaugmenté d'anomalies congénitales chez les enfants nés de femmes ayantutilisé un COC avant la grossesse. Aucun effet tératogène n'a été observési un COC a été pris par erreur au cours de la grossesse.

Des études chez l'animal ont montré la présence d'effets indésirables aucours de la grossesse et de l'allaitement (voir rubrique 5.3). D'après cesdonnées chez l'animal, un effet indésirable dû à l'activité hormonale desprincipes actifs ne peut être exclu. Cependant, sur la base de l'expérience del'utilisation des COC pendant la grossesse, un tel effet indésirable n'a pasété observé chez l'Homme.

Les données disponibles concernant l'utilisation de QIADE au cours de lagrossesse sont trop peu nombreuses pour permettre de conclure à d'éventuelseffets néfastes de QIADE sur la grossesse, ou sur la santé du fœtus ou dunouveau-né. Aucune donnée épidémiologique ne permet à ce jour deconclure.

Le risque accru de TEV pendant la période post-natale doit être envisagélors de la reprise de QIADE (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Les COC pouvant influer sur la composition quantitative et qualitative dulait maternel, ceux-ci sont généralement déconseillés jusqu'à la fin del'allaitement. L'utilisation de COC peut s'accompagner d'une excrétion defaibles quantités de ces contraceptifs et/ou de leurs métabolites dans lelait, pouvant avoir un effet chez l'enfant.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Il n'a pas été observé d'effet sur l'aptitude à conduire et à utiliserdes machines chez les utilisatrices de COC.

4.8. Effets indésirables

Description de certains effets indésirables particuliers

L'administration de contraceptifs oraux combinés est associée à uneaugmentation du risque de :

· maladies thromboemboliques artérielles et veineuses (p. ex., thrombosesvei­neuses, embolies pulmonaires, événements cérébrovasculaires : [AVCischémique et hémorragique, accident ischémique transitoire], crisescardiaques)

· tumeurs bénignes du foie (p. ex., hyperplasie nodulaire focale, adénomehépatique)

· néoplasie intraépithéliale cervicale et carcinome cervical

· cancer du sein

Les effets indésirables très fréquents (> 10 %) associés àl'utilisation de QIADE sont les céphalées (incluant les migraines), lesspottings et les métrorragies.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours del'utilisation de COC contenant de l'éthinylestradiol et du lévonorgestrel.

Les fréquences sont définies de la façon suivante :

Fréquence des effets indésirables

· Très fréquents (≥ 1/10)

· Fréquents (≥ 1/100 – < 1/10)

· Peu fréquents (≥ 1/1 000 – < 1/100)

· Rares (≥ 1/10 000 – < 1/1 000)

· Très rares (< 1/10 000),

· Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponibles)

En outre, les effets indésirables suivants ont été rapportés pendantl’utili­sation de contraceptifs oraux de type combiné. La fréquence de ceseffets indésirables ne peut pas être calculée d’après les rapports:

· inflammation du nerf optique (peut conduire à une perte partielle oucomplète de la vision), thrombose des vaisseaux de la rétine,

· exacerbation des varices,

· pancréatite en cas d’hypertrigly­céridémie co-existantesévère,

· colite hémorragique,

· atteinte hépatique (p.ex. hépatite, troubles hépatiques),

· pathologie de la vésicule biliaire, y compris lithiase (les contraceptifsoraux de type combiné peuvent provoquer l’apparition d’une pathologie de lavésicule biliaire ou aggraver une pathologie pré-existante de la vésiculebiliaire),

· syndrome hémolytique et urémique,

· herpès gestationnel,

· otosclérose,

· exacerbation d’un lupus érythémateux disséminé,

· exacerbation d’une porphyrie,

· exacerbation d’une chorée de Sydenham,

· exacerbation d’une dépression,

· maladies intestinales inflammatoires chroniques (maladie de Crohn ourectocolite hémorragique),

· endométriose, fibrome utérin,

· épilepsie.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté avec QIADE.

L'expérience générale acquise avec les COC montre que les symptômessuscep­tibles d'apparaître dans un tel cas sont les suivants : nausées,vomis­sements et chez les jeunes filles, petits saignements vaginaux. Il n'existepas d'antidote et le traitement doit être purement symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : PROGESTATIFS ET OESTROGENES EN ASSOCIATIONFIXE, code ATC : G03AA07.

Des études cliniques ont été réalisées avec un autre contraceptif oralcombiné contenant de l’éthinylestradiol et du lévonorgestrel20 microgrammes/100 microgrammes, chez un total de 2 498 femmes d’âgecompris entre 18 et 40 ans. L’indice de Pearl calculé à partir de cesétudes a été de 0,69 environ (intervalle de confiance à 95% : 0,30 –1,36), sur un total de 15026 cycles.

Mécanisme d’action :

L’effet contraceptif de QIADE repose sur l’interaction de différentsfacteurs, dont les plus importants sont l’inhibition de l’ovulation et lesmodifications de l’endomètre.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

LEVONORGESTREL

Après l'administration orale, le lévonorgestrel est rapidement etcomplètement absorbé. Les concentrations sériques maximum de lévonorgestrelsont approximativement de 4,9 ng/ml et sont atteintes au bout d'environ2 heures. La biodisponibilité est proche de 101 %.

La concentration sérique du lévonorgestrel diminue en deux phases. La phaseterminale se caractérise par une demi-vie de 25 heures environ.

Dans le sérum, le lévonorgestrel se lie à l'albumine et à la protéineSHBG (protéine porteuse des hormones stéroïdes sexuelles). Seul 1,1 % de lasubstance active est sous forme libre, environ 65 % est lié spécifiquement àla SHBG et environ 35 % non spécifiquement à l'albumine. L'augmentation dutaux de protéine SHBG induite par l'éthinylestradiol influence la distributionre­lative du lévonorgestrel en différentes fractions protéiques. Cetteaugmentation du taux de la protéine porteuse conduit à une augmentation de lafraction liée à la SHBG et à une diminution de la fraction liée àl'albumine. Le volume de distribution apparent du lévonorgestrel aprèsl'adminis­tration d'une dose unique est de 129 l.

Le lévonorgestrel est métabolisé essentiellement par réduction du groupeΔ4–3-oxet hydroxylation en positions 2α, 1β et 16β, puis par conjugaison.La plupart des métabolites circulant dans le sang sont des sulfates de 3α,5β-tétrahydro-lévonorgestrel, alors que l'élimination se fait principalementsous forme de glucuroconjugués. Une partie du lévonorgestrel non métabolisécircule également sous forme de 17β-sulfate. Il y a d'importantes variationsinte­rindividuelles dans les valeurs de la clairance métabolique, ce quipourrait expliquer en partie les différences importantes entre utilisatricesob­servées dans les concentrations de lévonorgestrel.

Le lévonorgestrel et ses métabolites sont principalement éliminés dansles urines (40 à 68 %), 16 % à 48 % environ étant éliminés dans lesselles.

Conditions de l’état d’équilibre

Au cours de l’utilisation continue de QIADE, la concentration sérique dulévonorgestrel augmente de trois fois environ et atteint l’étatd’équilibre pendant la seconde moitié du cycle thérapeutique. Lapharmacocinétique du lévonorgestrel est influencée par le taux sérique de laSHBG, qui augmente de 1,5 à 1,6 fois environ pendant l’administration del’estradiol. À l’état d’équilibre, la vitesse de clairance sérique etle volume de distribution sont légèrement diminués (0,7 mL/min/kg et 100 Lenviron).

ETHINYLESTRADIOL

Après administration orale, l'éthinylestradiol est rapidement etcomplètement absorbé. Les taux plasmatiques maximum d'environ 54,4 pg/ml sontatteints au bout de 1 à 2 heures après l'administration du comprimé.

Au cours de l'absorption et du métabolisme de premier passage hépatique,l'ét­hinylestradiol est fortement métabolisé, de ce fait, la biodisponibili­téorale moyenne est de l'ordre d’environ 40 à 45 % (variation individuelle:en­viron 20 à 65 %).

La biodisponibilité relative par rapport à une solution aqueuse est de99 %.

Les concentrations sériques de l'éthinylestradiol diminuent en deux phases,caracté­risées par des demi-vies d’environ une heure et 10 à 20 heuresrespec­tivement.

L'éthinylestradiol est essentiellement lié à l'albumine (98 %), mais defaçon non spécifique, et induit une augmentation des concentrations sanguinesde SHBG. Le volume de distribution apparent de l'éthinylestradiol est de2,8 à 8,6 l/kg.

L'éthinylestradiol subit une conjugaison pré systémique au niveau de lamuqueuse de l'intestin grêle et du foie. La principale voie de métabolisationde l'éthinylestradiol est l'hydroxylation aromatique, mais une grande variétéde métabolites hydroxylés et méthylés sont formés. Ils peuvent êtredétectés sous forme de métabolites libres et de glucuroconjugués etsulfoconjugués.. L’éthinylestradiol subit un cycle entéro-hépatique.

L'éthinylestradiol n'est pas excrété de façon significative sous formeinchangée. Les métabolites sont éliminés dans les urines et la bile(ratio 4:6).

Etat d'équilibre

La concentration sérique d'éthinylestradiol est quasiment doublée lorsd'une utilisation continue de QIADE. En raison de l’administration quotidienneet de la demi-vie variable au cours de la phase terminale de la clairancesérique, l’état d’équilibre est atteint en une semaine environ.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les profils de toxicité de l'éthinylestradiol et du lévonorgestrel sontbien connus. En raison des différences marquées entre les espèces, la valeurprévisi­onnelle des résultats des études animales précliniques surl'application des oestrogènes chez l'Homme est limitée.

Chez l'animal de laboratoire, l'éthinylestradiol a montré un effetembryoléthal à des doses relativement faibles, des malformations de l'appareiluro­génital et une féminisation des fœtus mâles ont été observées. Lelévonorgestrel s'est révélé embryoléthal au cours des expériences chezl'animal et, à fortes doses, un effet virilisant sur les fœtus femelles aété observé. Les études toxicologiques de la reproduction chez le rat, lasouris et le lapin n'ont démontré aucun effet tératogène.

Les résultats précliniques d'études conventionnelles de toxicité à doserépétée, de génotoxicité et de carcinogénicité n'ont montré aucun risqueparticulier de l'éthinylestradiol ou du lévonorgestrel pour l'Homme outre ceuxmentionnés dans d'autres rubriques de ce RCP.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé :

Lactose monohydraté, amidon de maïs, gélatine, stéarate demagnésium.

Pelliculage :

Hypromellose (3 cps), macrogol 4000, dioxyde de titane (E171), oxyde de ferjaune (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

21 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium ou PP/COC/PP/Alu­minium)avec calendrier.

Boîtes de 21, 3 × 21, 6 × 21, 13 × 21 ou 100 × 21 compriméspe­lliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN S.A.S.

117, ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 491 133 6 1: 21 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium) avec calendrier.

· 34009 491 134 2 2: 3 × 21 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium) avec calendrier.

· 34009 577 481 2 8: 6 × 21 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium) avec calendrier.

· 34009 577 482 9 6: 13 × 21 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium) avec calendrier.

· 34009 577 483 5 7: 100 × 21 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium) avec calendrier.

· 34009 491 135 9 0: 21 comprimés pelliculés sous plaquettes(PP/COC/P­P/Aluminium) avec calendrier.

· 34009 491 136 5 1: 3 × 21 comprimés pelliculés sous plaquettes(PP/COC/P­P/Aluminium) avec calendrier.

· 34009 577 484 1 8: 6 × 21 comprimés pelliculés sous plaquettes(PP/COC/P­P/Aluminium) avec calendrier.

· 34009 577 485 8 6: 13 × 21 comprimés pelliculés sous plaquettes(PP/COC/P­P/Aluminium) avec calendrier.

· 34009 577 486 4 7: 100 × 21 comprimés pelliculés sous plaquettes(PP/COC/P­P/Aluminium) avec calendrier.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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