QLAIRA, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

QLAIRA, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque plaquette (de 28 comprimés pelliculés) contient, dans l’ordresuivant :

2 comprimés jaune foncé

Valérate d’estradiol..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.......3 mg

Pour un comprimé jaune foncé.

5 comprimés rouges

Valérate d’estradiol..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.......2 mg

Diénogest....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......2 mg

Pour un comprimé rouge.

17 comprimés jaune clair

Valérate d’estradiol..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.......2 mg

Diénogest....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......3 mg

Pour un comprimé jaune clair.

2 comprimés rouge foncé

Valérate d’estradiol..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.......1 mg

Pour un comprimé rouge foncé.

2 comprimés blancs placebo

Excipient à effet notoire : lactose (pas plus de 50 mg par comprimé).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé jaune foncé, rond, à faces biconvexes, avec leslettres « DD » gravées dans un hexagone régulier sur l’une des faces.

Comprimé pelliculé rouge, rond, à faces biconvexes, avec les lettres « DJ» gravées dans un hexagone régulier sur l’une des faces.

Comprimé pelliculé jaune clair, rond, à faces biconvexes, avec les lettres« DH » gravées dans un hexagone régulier sur l’une des faces.

Comprimé pelliculé rouge foncé, rond, à faces biconvexes, avec leslettres « DN » gravées dans un hexagone régulier sur l’une des faces.

Comprimé pelliculé blanc, rond, à faces biconvexes, avec les lettres « DT» gravées dans un hexagone régulier sur l’une des faces.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Contraception orale.

Traitement des saignements menstruels abondants chez les femmes sanspathologie organique désirant une contraception o­rale.

La décision de prescrire QLAIRA doit être prise en tenant compte desfacteurs de risque de la patiente, notamment ses facteurs de risque dethrombo-embolie veineuse (TEV), ainsi que du risque de TEV associé à QLAIRA encomparaison aux autres CHC (Contraceptifs Hormonaux Combinés) (voir rubriques4.3 et 4­.4).

4.2. Posologie et mode d'administration

Voie orale.

Mode d’utilisation de QLAIRA :

Les comprimés doivent être pris chaque jour, au même moment de lajournée, éventuellement avec un peu de liquide, en respectant l’ordreindiqué sur la plaquette. La prise des comprimés doit se faire de façoncontinue. Prendre un comprimé, dans l’ordre, pendant 28 jours consécutifs.Entamer une nouvelle plaquette le jour suivant la prise du dernier comprimé dela plaquette précédente. Une hémorragie de privation débute généralementlors de la prise des derniers comprimés de la plaquette et peut ne pas êtreterminée au moment d’entamer la plaquette suivante. Chez certaines femmes, lesaignement peut débuter après la prise des premiers comprimés de la nouvelleplaquette.

Modalités d’instauration du traitement par QLAIRA :

· Absence de contraception hormonale antérieure (le moisprécédent) :

La prise des comprimés doit commencer le 1er jour du cycle, c’est-à-direle premier jour des règles.

· Relais d’une autre méthode contraceptive estroprogestative (pilulecontra­ceptive orale combinée / COC, anneau vaginal ou patchtransder­mique) :

Prendre le 1er comprimé de QLAIRA le jour qui suit la prise du derniercomprimé estroprogestatif actif (dernier comprimé contenant les substancesactives) de la contraception précédente. En cas de relais d’un anneauvaginal ou d’un patch transdermique, prendre le 1er comprimé de QLAIRA lejour du retrait.

· Relais d’une contraception progestative seule (pilule progestativeseule, forme injectable, implant) ou d’un système intra-utérin (SIU)contenant un progestatif :

Chez une femme, le relais peut se faire :

o à tout moment du cycle, s’il s’agit d’une piluleprogesta­tive seule,

o le jour du retrait, s’il s’agit d’un implant ou d’un SIU,

o ou le jour prévu pour l’injection suivante, s’il s’agit d’uneforme injectable.

Dans tous ces cas, il sera recommandé aux femmes d’utiliser une méthodede contraception mécanique complémentaire pendant les 9 premiers jours deprise de QLAIRA.

· Après une interruption de grossesse du premier trimestre :

Il est possible de commencer QLAIRA immédiatement et dans ce cas, il n’estpas nécessaire d’utiliser une méthode de contraception complémentaire.

· Après un accouchement ou une interruption de grossesse du deuxièmetrimestre :

Concernant l’allaitement, voir rubrique 4.6.

Il sera conseillé aux femmes de ne commencer une contraception qu’après21 à 28 jours. Si cette contraception est démarrée plus tardivement, illeur sera recommandé d’utiliser une méthode de contraception mécaniquecomplé­mentaire pendant les 9 premiers jours de prise des comprimés.Cepen­dant, si des rapports sexuels ont déjà eu lieu, il convient des’assurer de l’absence de grossesse avant le début de la prise ducontraceptif oral combiné ou d’attendre le retour des règles.

Conduite à tenir en cas d’oubli d’un ou plusieurs comprimés :

L’oubli des comprimés placebos (blancs) n’a pas de réelle importance.Ce­pendant, les comprimés oubliés doivent être jetés pour éviter touteprolongation non intentionnelle de l’intervalle entre les prises de comprimésactifs.

Les conseils suivants s’appliquent uniquement en cas d’oubli decomprimés actifs :

Un retard de moins de 12 heures dans la prise d’un comprimé ne modifiepas l’efficacité contraceptive. Il sera conseillé aux femmes de prendre lecomprimé oublié dès que cet oubli est constaté ; la prise des compriméssuivants s’effectuant à l’heure habituelle.

Si le retard est supérieur à 12 heures, l’efficacité contraceptive peutêtre diminuée. La patiente doit alors prendre le comprimé oublié dèsqu’elle s’en aperçoit, même si cela implique de prendre deux comprimés enmême temps. Elle poursuivra ensuite le traitement à l’heure habituelle.

Selon le jour du cycle où le comprimé a été oublié (voir les détailsdans le tableau ci-dessous), des mesures contraceptives complémentaires (parexemple, une contraception mécanique de type préservatif) doivent êtreutilisées.

La patiente ne doit pas prendre plus de deux comprimés le même jour.

Si elle a oublié d’entamer une nouvelle plaquette ou si elle a oublié unou plusieurs comprimés entre le 3ème et le 9ème jour de la plaquette, il sepeut qu’elle soit déjà enceinte (à condition qu’elle ait eu des rapportssexuels dans les 7 jours précédant l’oubli). Le risque de grossesse estd’autant plus élevé que le nombre de comprimés actifs oubliés (entre le3ème et le 24ème jour) est important et que l’oubli est proche de la prisedes comprimés placebos.

En cas d’oubli de comprimés, l’absence d’hémorragie de privation àla fin de la plaquette/au début de la nouvelle plaquette, devra fairerechercher une éventuelle grossesse.

Conduite à tenir en cas de troubles gastro-intestinaux :

En cas de troubles gastro-intestinaux sévères (par exemple des vomissementsou une diarrhée), l’absorption d’un comprimé peut ne pas être complète ;des mesures contraceptives complémentaires doivent donc être prises.

Si des vomissements se produisent dans les 3–4 heures qui suivent la prised’un comprimé actif, le comprimé suivant doit être pris en remplacementdès que possible. Ce comprimé doit être pris si possible dans les 12 heuresqui suivent l’heure habituelle de prise.

Si plus de 12 heures se sont écoulées, les mêmes consignes que cellesdonnées pour les oublis de comprimés doivent s’appliquer (voir rubrique 4.2« Conduite à tenir en cas d’oubli d’un ou plusieurs comprimés »).

Si la femme ne veut pas modifier le calendrier normal de prise descomprimés, elle devra prendre le(s) comprimé(s) correspondant(s)né­cessaire(s) d’une autre plaquette.

Informations supplémentaires concernant les populationspar­ticulières :

Enfants et adolescentes

Aucune donnée n’est disponible concernant l’utilisation chez lesadolescentes de moins de 18 ans.

Sujets âgés

QLAIRA n’est pas indiqué après la ménopause.

Patientes atteintes d’insuffisance hépatique

QLAIRA est contre-indiqué chez les femmes atteintes d’affectionshé­patiques sévères (voir également la rubrique 4.3).

Patientes atteintes d’insuffisance rénale

QLAIRA n’a pas été étudié de façon spécifique chez les patientesatteintes d’insuffisance rénale.

4.3. Contre-indications

Les contraceptifs hormonaux combinés (CHC) ne doivent pas être utilisésdans les situations suivantes. En cas de survenue pour la première fois del’une de ces pathologies lors de la prise d’un CHC, interrompreim­médiatement le traitement :

· Présence ou risque de thrombo-embolie veineuse (TEV)

o Thrombo-embolie veineuse : présence de TEV (patiente traitée par desanticoagulants) ou antécédents de TEV (p. ex. thrombose veineuse profonde[TVP] ou embolie pulmonaire [EP])

o Prédisposition connue, héréditaire ou acquise, à la thrombo-embolieveineuse, telle qu’une résistance à la protéine C activée (PCa) (y comprisune mutation du facteur V de Leiden), un déficit en antithrombine III, undéficit en protéine C, un déficit en protéine S

o Intervention chirurgicale majeure avec immobilisation prolongée (voirrubrique 4.4)

o Risque élevé de thrombo-embolie veineuse dû à la présence demultiples facteurs de risque (voir rubrique 4.4)

· Présence ou risque de thrombo-embolie artérielle (TEA)

o Thrombo-embolie artérielle : présence ou antécédents dethrombo-embolie artérielle (p. ex. infarctus du myocarde [IM]) ou de prodromes(p. ex. angine de poitrine)

o Affection cérébrovasculaire : présence ou antécédents d’accidentvas­culaire cérébral (AVC) ou de prodromes (p. ex. accident ischémiquetran­sitoire [AIT])

o Prédisposition connue, héréditaire ou acquise, à la thrombo-embolieartérielle, telle qu’une hyperhomocysté­inémie ou la présenced’anticorps anti-phospholipides (anticorps anti-cardiolipine, anticoagulantlu­pique).

o Antécédents de migraine avec signes neurologiques fo­caux

o Risque élevé de thrombo-embolie artérielle dû à la présence demultiples facteurs de risque (voir rubrique 4.4) ou d’un facteur de risquesévère tel que :

§ diabète avec symptômes vasculaires

§ hypertension artérielle sévère

§ dyslipoprotéinémie sévère

· Affection hépatique sévère ou antécédent d’affection hépatiquesévère, en l’absence de normalisation des tests fonctionnelshé­patiques ;

· Tumeur hépatique (bénigne ou maligne) évolutive ou ancienne ;

· Tumeur maligne hormono-dépendante connue ou suspectée (exemple : tumeurdes organes génitaux ou des seins) ;

· Saignements vaginaux d’origine inconnue ;

· Hypersensibilité à la (aux) substance(s) active(s) ou à l’un desexcipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde spéciales :

Si la patiente présente l’un des troubles ou l’un des facteurs de risquementionnés ci-dessous, la pertinence du traitement par QLAIRA doit êtrediscutée avec elle.

En cas d’aggravation ou de survenue de l’un de ces troubles ou facteursde risque, la nécessité d’interrompre l’utilisation de QLAIRA doit êtrediscutée entre le médecin et la patiente.

En cas de survenue ou de suspicion de TEV ou de TEA, la contraception­hormonale combinée doit être interrompue. En raison du potentiel tératogèned’un traitement anti-coagulant par dérivés coumariniques, une autre méthodecontra­ceptive appropriée doit être instaurée en cas d’instauration d’untraitement anticoagulant.

Les mises en garde et précautions suivantes s’appuient principalement surles données cliniques et épidémiologiques issues des pilulesestropro­gestatives à base d’éthinylestradiol.

· Troubles circulatoires

Risque de thrombo-embolie veineuse (TEV) :

Le risque de TEV est augmenté chez les femmes qui utilisent un contraceptifhor­monal combiné (CHC) en comparaison aux femmes qui n’en utilisent pas. LesCHC contenant du lévonorgestrel, du norgestimate ou de la noréthistérone sontassociés au risque de TEV le plus faible. Des données limitées suggèrent queQLAIRA pourrait présenter un risque de TEV du même ordre. La décisiond’utiliser tout autre CHC (tel que QLAIRA) que ceux associés au risque de TEVle plus faible doit être prise uniquement après concertation avec la patienteafin de s’assurer qu’elle comprend le risque de TEV associé aux CHC,l’influence de ses facteurs de risque actuels sur ce risque et le fait que lerisque de TEV est maximal pendant la première année d’utilisation. Certainesdonnées indiquent également une augmentation du risque lors de la reprised’un CHC après une interruption de 4 semaines ou plus.

Parmi les femmes qui n’utilisent pas de CHC et qui ne sont pas enceintes,environ 2 sur 10 000 dévelop­peront une TEV sur une période d’un an.Cependant, chez une femme donnée, le risque peut être considérablement plusélevé, selon les facteurs de risque qu’elle présente (voir ci-dessous).

Les études épidémiologiques concernant les femmes qui utilisent descontraceptifs hormonaux combinés faiblement dosés (< 50 μgd’éthiny­lestradiol) ont montré que, sur 10 000 femmes, environ 6 à12 développeront une TEV sur une période d’un an.

On estime que sur 10 000 femmes qui utilisent un CHC contenant dulévonorgestrel, environ 61 développeront une TEV sur une périoded’un an.

Des données épidémiologiques limitées suggèrent que le risque de TEVassocié à l'utilisation de Qlaira pourrait être du même ordre que le risqueassocié aux autres CHC, y compris les CHC contenant du lévonorgestrel.

Le nombre de TEV par année associé aux CHC faiblement dosés est inférieurà celui attendu pendant la grossesse ou en période post-partum.

La TEV peut être fatale dans 1 à 2 % des cas.

De façon extrêmement rare, des cas de thrombose ont été signalés chezdes utilisatrices de CHC dans d’autres vaisseaux sanguins, p. ex. les veineset artères hépatiques, mésentériques, rénales, ou rétiniennes.

1 Point central de l’intervalle de 5–7 pour 10 000 femmes-années surla base d’un risque relatif, pour les CHC contenant du lévonorgestrel parrapport à la non-utilisation d’un CHC, d’environ 2,3 à 3,6

Facteurs de risque de TEV

Le risque de complications thrombo-emboliques veineuses chez lesutilisatrices de CHC peut être considérablement accru si d’autres facteursde risque sont présents, en particulier si ceux-ci sont multiples (voir letableau ci-dessous).

QLAIRA est contre-indiqué chez les femmes présentant de multiples facteursde risque, ceux-ci les exposant à un risque élevé de thrombose veineuse (voirrubrique 4.3). Lorsqu’une femme présente plus d’un facteur de risque, ilest possible que l’augmentation du risque soit supérieure à la somme desrisques associés à chaque facteur pris individuellement – dans ce cas, lerisque global de TEV doit être pris en compte. Si le rapport bénéfice/risqueest jugé défavorable, le CHC ne doit pas être prescrit (voirrubrique 4.3).

Tableau : Facteurs de risque de TEV

Il n’existe aucun consensus quant au rôle éventuel joué par les variceset les thrombophlébites superficielles dans l’apparition ou la progressiond’une thrombose veineuse.

L’augmentation du risque de thrombo-embolie pendant la grossesse, et enparticulier pendant les 6 semaines de la période puerpérale, doit être priseen compte (pour des informations concernant « Fertilité, grossesse etallaitement », voir rubrique 4.6).

Symptômes de TEV (thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire)

Les femmes doivent être informées qu’en cas d’apparition de cessymptômes, elles doivent consulter un médecin en urgence et lui indiquerqu’elles utilisent un CHC.

Les symptômes de la thrombose veineuse profonde (TVP) peuvent inclure :

· gonflement unilatéral d’une jambe et/ou d’un pied ou le long d’uneveine de la jambe ;

· douleur ou sensibilité dans une jambe, pouvant n’être ressentiequ’en position debout ou lors de la marche ;

· sensation de chaleur, rougeur ou changement de la coloration cutanée dela jambe affectée.

Les symptômes de l’embolie pulmonaire (EP) peuvent inclure :

· apparition soudaine et inexpliquée d’un essoufflement ou d’uneaccélération de la respiration ;

· toux soudaine, pouvant être associée à une hémoptysie ;

· douleur thoracique aiguë ;

· étourdissements ou sensations vertigineuses sévères ;

· battements cardiaques rapides ou irréguliers.

Certains de ces symptômes (p. ex. « essoufflement », « toux ») ne sontpas spécifiques et peuvent être interprétés à tort comme des signesd’événements plus fréquents ou moins sévères (infections respiratoires,p­. ex.).

Les autres signes d’une occlusion vasculaire peuvent inclure : douleursoudaine, gonflement et coloration légèrement bleutée d’uneextrémité.

Si l’occlusion se produit dans l’œil, les symptômes peuvent débutersous la forme d’une vision trouble indolore pouvant évoluer vers une perte dela vision. Dans certains cas, la perte de la vision peut survenir presqueimmédi­atement.

Risque de thrombo-embolie artérielle (TEA) :

Des études épidémiologiques ont montré une association entrel’utilisation de CHC et l’augmentation du risque de thrombo-embolieartérielle (infarctus du myocarde) ou d’accident cérébrovasculaire (p. ex.accident ischémique transitoire, AVC). Les événements thrombo-emboliquesartériels peuvent être fatals.

Facteurs de risque de TEA

Le risque de complications thrombo-emboliques artérielles ou d’accidentcéré­brovasculaire chez les utilisatrices de CHC augmente avec la présence defacteurs de risque (voir le tableau). QLAIRA est contre-indiqué chez les femmesprésentant un facteur de risque sévère ou de multiples facteurs de risque deTEA qui les exposent à un risque élevé de thrombose artérielle (voirrubrique 4.3). Lorsqu’une femme présente plus d’un facteur de risque, ilest possible que l’augmentation du risque soit supérieure à la somme desrisques associés à chaque facteur pris individuellement – dans ce cas, lerisque global doit être pris en compte. Si le rapport bénéfice/risque estjugé défavorable, le CHC ne doit pas être prescrit (voir rubrique 4.3).

Tableau : Facteurs de risque de TEA

Symptômes de TEA

Les femmes doivent être informées qu’en cas d’apparition de cessymptômes, elles doivent consulter un médecin en urgence et lui indiquerqu’elles utilisent un CHC.

Les symptômes d’un accident cérébrovasculaire peuvent inclure :

· apparition soudaine d’un engourdissement ou d’une faiblesse du visage,d’un bras ou d’une jambe, en particulier d’un côté du corps ;

· apparition soudaine de difficultés à marcher, de sensationsver­tigineuses, d’une perte d’équilibre ou de coordination ;

· apparition soudaine d’une confusion, de difficultés à parler ou àcomprendre ;

· apparition soudaine de difficultés à voir d’un œil ou des deuxyeux ;

· céphalée soudaine, sévère ou prolongée, sans cause connue ;

· perte de conscience ou évanouissement avec ou sans crise convulsive.

Des symptômes temporaires suggèrent qu’il s’agit d’un accidentischémique transitoire (AIT).

Les symptômes de l’infarctus du myocarde (IM) peuvent inclure :

· douleur, gêne, pression, lourdeur, sensation d’oppression oud’encombrement dans la poitrine, le bras ou sous le sternum ;

· sensation de gêne irradiant vers le dos, la mâchoire, la gorge, le bras,l’estomac ;

· sensation d’encombrement, d’indigestion ou de suffocation ;

· transpiration, nausées, vomissements ou sensations vertigineuses ;

· faiblesse, anxiété ou essoufflement extrêmes ;

· battements cardiaques rapides ou irréguliers.

· Cancers

Certaines études épidémiologiques suggèrent que les contraceptifs orauxcombinés (COC) pourraient être associés à une augmentation du risque decancer du col de l’utérus chez les utilisatrices de COC à long terme (>5 ans). Il n’est cependant pas établi dans quelle mesure cette augmentationdu risque est liée à des facteurs confondants tels que le comportement sexuelet d’autres facteurs comme le papillomavirus humain (HPV).

Une méta-analyse de 54 études épidémiologiques a conclu qu’il existeune légère augmentation du risque relatif (RR = 1,24) de cancer du sein chezles femmes sous contraception orale combinée. Cette majoration du risquedisparaît progressivement au cours des 10 ans qui suivent l’arrêt d’unecontraception orale combinée. Le cancer du sein étant rare chez la femme demoins de 40 ans, le nombre plus élevé de cancers diagnostiqués chez lesutilisatrices habituelles ou nouvelles utilisatrices de COC reste faible parrapport au risque global de cancer du sein. Ces études ne permettent pasd’établir une relation de causalité. Il est possible que, chez lesutilisatrices de COC, cette augmentation du risque soit due à un diagnosticplus précoce du cancer du sein, aux effets biologiques de cette contraceptionou à l’association des deux. Les cancers du sein diagnostiqués chez lesutilisatrices ont tendance à être moins évolués cliniquement par rapport àceux diagnostiqués chez des femmes n’en ayant jamais utilisé.

Dans de rares cas, des tumeurs bénignes du foie, et dans de plus rares casencore, des tumeurs malignes du foie ont été rapportées chez desutilisatrices de contraceptifs oraux combinés. Dans des cas isolés, cestumeurs ont conduit à des hémorragies intra-abdominales mettant en jeu lepronostic vital. Chez les femmes sous contraceptifs oraux combinés, la survenuede douleurs sévères de la partie supérieure de l’abdomen, d’augmentationdu volume du foie ou de signes d’hémorragie intra-abdominale doit faireévoquer une tumeur hépatique.

· Autres pathologies

Les femmes atteintes d’hypertrigly­céridémie ou ayant des antécédentsfa­miliaux d’hypertrigly­céridémie peuvent avoir un risque accru depancréatite en cas d'utilisation d’une contraception orale combinée.

Une augmentation modérée de la pression artérielle a été observée chezde nombreuses femmes sous contraception orale combinée mais rarementclini­quement significative. Si toutefois une hypertension durable cliniquementsig­nificative devait s’installer lors de l’utilisation de la pilule, ilserait prudent d’interrompre la prise de la pilule et de traiterl’hyper­tension. Cette contraception pourra éventuellement être repriseaprès normalisation des chiffres tensionnels par un traitementanti­hypertenseur.

La survenue ou l’aggravation des pathologies suivantes a été observée aucours de la grossesse ou chez des femmes prenant des COC, bien que laresponsabilité des estroprogestatifs n’ai pu être établie : ictère et/ouprurit dû(s) à une cholestase ; lithiase biliaire ; porphyrie ; lupusérythémateux disséminé ; syndrome hémolytique et urémique ; chorée deSydenham ; herpès gravidique ; hypoacousie par otosclérose.

Chez les femmes présentant un angio-œdème héréditaire, les estrogènesexogènes peuvent induire ou aggraver des symptômes d’angio-œdème.

La survenue d’anomalies hépatiques aiguës ou chroniques peut nécessiterl’arrêt des contraceptifs oraux combinés jusqu’à la normalisation desparamètres hépatiques. La récidive d’un ictère cholestatique survenuinitialement lors de la grossesse ou de la prise antérieure d’hormonessté­roïdiennes doit faire arrêter les contraceptifs oraux combinés.

Bien que les COC puissent avoir un effet sur la résistance périphérique àl'insuline et la tolérance au glucose, il n’a pas été mis en évidence debesoin de modifier le traitement chez les diabétiques utilisant unecontraception orale combinée faiblement dosée (contenant moins de 0,05 mgd’éthi­nylestradiol). Les femmes diabétiques sous contraceptif oralcombiné doivent cependant être étroitement surveillées, en particulier lorsde son instauration.

Des cas d’aggravations de dépression endogène, d’épilepsie, de maladiede Crohn et de rectocolite hémorragique ont été observés sous contraceptifsoraux combinés.

L’état dépressif et la dépression sont des effets indésirables bienconnus liés à l’utilisation de contraceptifs hormonaux (voir rubrique 4.8).La dépression peut être grave et constitue un facteur de risque bien connu decomportement suicidaire et de suicide. Il convient de conseiller aux femmes decontacter leur médecin en cas de changements d’humeur et de symptômesdépres­sifs, y compris peu de temps après le début du traitement.

Un chloasma peut survenir, en particulier chez les femmes ayant desantécédents de chloasma gravidique. Les femmes ayant une prédisposition auchloasma sous contraceptifs oraux doivent éviter de s’exposer au soleil ouaux rayons ultraviolets.

Les estrogènes peuvent causer une rétention hydrique, de ce fait lespatientes avec un dysfonctionnement cardiaque ou rénal doivent êtresoigneusement surveillées. Le taux des estrogènes circulants peut êtreaugmenté après administration de QLAIRA les patientes avec une insuffisancerénale terminale doivent donc être étroitement surveillées.

Chaque comprimé ne contient pas plus de 50 mg de lactose. En tenir comptechez les patientes atteintes d’une pathologie héréditaire rare tellesqu’une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou unsyndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou sous un régimedépourvu de lactose.

Consultation/examen médical

Avant l’instauration ou la reprise d’un traitement par QLAIRA unerecherche complète des antécédents médicaux (y compris les antécédentsfa­miliaux) doit être effectuée et la présence d’une grossesse doit êtreexclue. La pression artérielle doit être mesurée et un examen physique doitêtre réalisé, en ayant à l’esprit les contre-indications (voir rubrique4.3) et les mises en garde (voir rubrique 4.4). Il est important d’attirerl’at­tention des patientes sur les informations relatives à la thromboseveineuse et artérielle, y compris le risque associé à QLAIRA comparé àcelui associé aux autres CHC, les symptômes de la TEV et de la TEA, lesfacteurs de risque connus et la conduite à tenir en cas de suspicion dethrombose.

Il doit également être indiqué aux patientes de lire attentivement lanotice et de suivre les conseils fournis. La fréquence et la nature des examensdoivent être définies sur la base des recommandations en vigueur et adaptéesà chaque patiente.

Les patientes doivent être averties que les contraceptifs hormonaux neprotègent pas contre l’infection par le VIH (SIDA) et les autres maladiessexue­llement transmissibles.

Diminution de l’efficacité

L’efficacité d’une COC peut être diminuée par exemple dans les cassuivants : oubli de comprimé actif (voir rubrique 4.2), troublesgastro-intestinaux (voir rubrique 4.2) durant la prise de comprimé actif ou deprise concomitante de certains traitements (voir rubrique 4.5).

Troubles du cycle

Des saignements irréguliers (« spottings » ou métrorragies) peuventsurvenir sous contraceptifs oraux, en particulier au cours des premiers mois.Ces saignements irréguliers seront donc considérés comme significatifss’ils persistent après environ trois cycles.

Sur la base des carnets patientes issus d’une étude clinique comparative,le pourcentage de femmes par cycle, sous QLAIRA chez lesquelles surviennent dessaignements intra-cycliques était de 10 à 18%.

Bien que n’étant pas enceintes, les utilisatrices de QLAIRA peuventprésenter une aménorrhée. Selon les carnets patientes des études, uneaménorrhée peut se produire dans environ 15% des cycles.

Si QLAIRA a été pris conformément aux recommandations décrites dans larubrique 4.2, il est peu probable que la femme soit enceinte. Si la prise deQLAIRA n’a pas été suivie correctement avant la première hémorragie deprivation manquante ou si celle-ci n’apparait pas au cours de deux cyclesconsécutifs, il convient de s’assurer de l’absence de grossesse avant depoursuivre l’utilisation de QLAIRA.

Si les saignements irréguliers persistent ou surviennent après des cyclesréguliers, une recherche étiologique doit alors être effectuée ; des examensdiagnos­tiques appropriés doivent être pratiqués afin d’exclure une tumeurmaligne ou une grossesse. Ces examens peuvent comporter un curetage.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

NB : Le résumé des caractéristiques du produit des médicaments associésdoit être consulté pour identifier toute interaction éventuelle.

Les études d’interaction ont été menées uniquement sur des adultes.

Les interactions suivantes proviennent en général de la littératurerelative aux COC ou ont été évaluées lors des essais cliniques avecQLAIRA.

Effets d’autres médicaments sur QLAIRA

Des interactions peuvent se produire avec les médicaments inducteurs desenzymes microsomales pouvant aboutir à une augmentation de la clairance deshormones sexuelles, ce qui peut provoquer des métrorragies et/ou conduire àl’échec de la contraception.

Conduite à tenir

Une induction enzymatique peut déjà être observée après quelques joursde traitement. L'induction enzymatique maximale est généralement observéedans les premières semaines. Après l’arrêt du traitement, l’inductionen­zymatique peut perdurer environ 4 semaines.

Traitement à court terme

Les femmes traitées par des médicaments inducteurs enzymatiques doiventutiliser temporairement une méthode de contraception mécanique ou une autreméthode de contraception, en complément du COC. La méthode de contraception­mécanique doit être utilisée pendant toute la durée du traitementcon­comitant et pendant les 28 jours après l’arrêt. Si le traitementcon­comitant se prolonge au-delà de la fin des comprimés actifs de la plaquettedu COC, les comprimés placebos doivent être jetés et la plaquette suivantecommencée immédiatement.

Traitement à long terme

Chez les femmes prenant à long terme un traitement ayant un effet inducteursur les enzymes hépatiques, une autre méthode de contraception fiable, nonhormonale, est recommandée.

Substances augmentant la clairance des COC (efficacité des COC diminuée parinduction enzymatique), par exemple :

Les barbituriques, la carbamazépine, la phénytoïne, la primidone, larifampicine, les médicaments utilisés dans le traitement des infections au VIH: le ritonavir, la névirapine et l’éfavirenz, et également potentiellement: le felbamate, la griséofulvine, l'oxcarbazépine, le topiramate, et lesproduits contenant du millepertuis (Hypericum perforatum), une plantemédicinale.

Dans une étude clinique, la rifampicine, puissant inducteur du cytochromeP450 (CYP) 3A4, a engendré des réductions significatives des concentrations àl’état d’équilibre et des expositions systémiques au diénogest et àl’estradiol. Les ASC (0–24h) du diénogest et de l’estradiol à l’étatd’équilibre ont été réduites respectivement de 83 % et 44 %.

Substances ayant des effets variables sur la clairance des COC :

Co-administrées avec les COC, de nombreuses associations d'inhibiteurs de laprotéase du VIH et d’inhibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase­inverse, y compris les associations avec les inhibiteurs du VHC peuventaugmenter ou diminuer la concentration plasmatique des estrogènes ouprogestatifs. L'effet net de ces modifications peut être cliniquementsig­nificatif dans certains cas.

Par conséquent, le résumé des caractéristiques du produit desmédicaments utilisés dans le traitement des infections au VIH ou au VHC doitêtre consulté afin d’identifier les interactions potentielles et lesrecommandations associées.

En cas de doute, une méthode contraceptive mécanique complémentaire doitêtre utilisée par les femmes traitées par un inhibiteur de protéase ou uninhibiteur non-nucléosidique de la transcriptase inverse.

Substances diminuant la clairance des COC (inhibiteurs enzymatiques) :

Le diénogest est un substrat du CYP3A4.

La pertinence clinique d’interactions potentielles avec des inhibiteursen­zymatiques n’est pas connue.

L’administration concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 peutaugmenter les concentrations plasmatiques de l’estrogène, du progestatif oudes deux.

L’administration concomitante de kétoconazole, un inhibiteur enzymatiquepuissant du CYP3A4, a entrainé une augmentation de l’ASC (0–24h) d’unfacteur 2,9 pour le diénogest et 1,6 pour l’estradiol à l’étatd’équilibre. L’administration concomitante de l’érythromycine, uninhibiteur modéré du CYP3A4, a entrainé une augmentation de l’ASC (0–24h)d’un facteur 1,6 pour le diénogest et 1,3 pour l’estradiol à l’étatd’équilibre.

Effets de QLAIRA sur d’autres médicaments

Les contraceptifs oraux peuvent modifier le métabolisme de certaines autressubstances actives. Les concentrations plasmatiques et tissulaires peuvent doncêtre soit augmentées (par exemple la ciclosporine) ou diminuées (par exemplela lamotrigine).

La pharmacocinétique de la nifédipine n’a pas été affectée parl’administration concomitante de 2 mg de diénogest + 0,03 mgd’éthi­nylestradiol ; cela confirme les résultats des études in vitro, quiindiquent que l’inhibition des enzymes CYP par QLAIRA est peu probable à ladose thérapeutique.

Autres formes d’interactions

Examens biologiques

L’utilisation de contraceptifs stéroïdiens peut influencer les résultatsde certains examens biologiques tels que les tests fonctionnels hépatiques,thy­roïdiens, surrénaliens et rénaux, le taux plasmatique des protéines(por­teuses) comme la corticosteroid-binding globulin (CBG) et des fractionslipi­diques/lipopro­téiniques, les paramètres du métabolisme glucidique, lesparamètres de coagulation et de la fibrinolyse. Les modifications restent engénéral dans la limite de la normale.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

QLAIRA n’est pas indiqué pendant la grossesse.

En cas de découverte d’une grossesse sous QLAIRA son utilisation devraêtre interrompue. De nombreuses études épidémiologiques concernant lescontraceptifs oraux combinés (COC) à base d’éthinylestradiol n’ont pasrévélé de risque augmenté d’anomalies congénitales chez les enfants nésde femmes ayant utilisé un COC avant la grossesse. Aucun effet tératogènen’a été observé si un COC a été pris par erreur au cours de la grossesse.Les études chez l’animal ne signalent pas de risque de toxicité pour lesfonctions de reproduction (voir rubrique 5.3).

L’augmentation du risque de TEV en période post-partum doit être prise encompte lors de la reprise de QLAIRA (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Les COCs pouvant influer sur la composition quantitative et qualitative dulait maternel, ceux-ci sont donc généralement déconseillés jusqu’à la findu sevrage. L’utilisation de COCs peut s’accompagner d’une excrétion defaibles quantités de ces contraceptifs stéroïdiens et/ou de leursmétabolites dans le lait et affecter l’enfant.

QLAIRA est indiqué afin d’éviter une grossesse. Pour plus d'informationssur le retour à la fertilité, voir rubrique 5.1.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n’ont pas été étudiés. Aucun effet sur l’aptitude à conduiredes véhicules et à utiliser des machines n’a été observé chez lesutilisatrices de COC.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec QLAIRA lorsd’une utilisation en tant que contraceptif oral ou dans le traitement dessaignements menstruels abondants chez les femmes sans pathologie organiquedésirant une contraception orale sont l’acné, la gêne mammaire, lescéphalées, les saignements intra-cycliques, les nausées et la prisede poids.

Les effets indésirables graves sont les évènements thrombo-emboliquesartériels et veineux, détaillés dans la rubrique 4.4.

Le tableau ci-dessous décrit les effets indésirables (EI) selon laclassification système-organe MedDRA. Le terme MedDRA le plus approprié(version 12.0) pour décrire un certain type de réaction est répertorié. Lessynonymes ou les pathologies liées ne sont pas répertoriés, mais doiventégalement être pris en compte. Les fréquences sont issues de donnéesd’essais cliniques. Les effets indésirables ont été enregistrés au coursde 5 études de phase III (N = 2266 femmes à risque de grossesse, N =264 femmes souffrant de saignements utérins anormaux sans pathologie organiquedésirant une contraception orale) et considérés comme au moinspotentie­llement liés à l’utilisation de QLAIRA. Tous les EI répertoriésdans la catégorie « rare » ont été observés chez 1 à 2 volontaires,soit une fréquence de < 0,1 %.

N = 2530 femmes (100,0 %)

1 incluant candidose vulvo-vaginale et prélèvement fongique cervicalidentifié

2 incluant pleurs et labilité émotionnelle

3 incluant perte de la libido

4 incluant humeur altérée et sautes d'humeur

5 incluant céphalée de tension et céphalée d’origine sinusale

6 incluant migraine avec aura et migraine sans aura

7 incluant distension abdominale, douleur abdominale haute et douleurabdomi­nale basse

8 incluant alanine aminotransférase augmentée, aspartate aminotransféra­seaugmentée et gamma-glutamyltransférase augmentée

9 incluant acné pustuleuse

10 incluant prurit généralisé et éruption cutanée prurigineuse

11 incluant éruption maculaire

12 incluant dermatite allergique et urticaire

13 incluant tiraillement de la peau

14 incluant douleurs et sensibilité mammaires, troubles et douleurs desmamelons

15 incluant menstruations irrégulières

16 incluant gonflement mammaire

17 incluant hémorragie vaginale, hémorragie génitale et hémorragieutérine

18 incluant œdème périphérique

19 incluant pression artérielle augmentée et pression artériellediminuée

Description de certains effets indésirables particuliers

Une augmentation du risque d'événement thrombotique et thrombo-emboliqueartériel et veineux, incluant l’infarctus du myocarde, l’AVC, les accidentsisché­miques transitoires, la thrombose veineuse et l’embolie pulmonaire, aété observée chez les femmes utilisant des CHC ; ceci est abordé plus endétails en rubrique 4.4.

La survenue des aménorrhées et des saignements intra-cycliques, basée surles carnets patientes, est résumée en rubrique 4.4 « Mises en gardespéciales et précautions d'emploi ».

Les effets indésirables graves suivants observés chez des femmesutilisatrices de contraceptifs oraux combinés sont également décrits à larubrique 4.4. :

Tumeurs

· la fréquence de diagnostic du cancer du sein est très légèrementaugmentée chez les utilisatrices de COC. Comme le cancer du sein est rare chezles femmes de moins de 40 ans, cette augmentation est faible par rapport aurisque général de cancer du sein. La relation de causalité avecl’utilisation d’un COC reste inconnue. Pour plus d’informations, voir lesrubriques 4.3 et 4.4.

· tumeurs hépatiques.

Autres pathologies

· érythème noueux, érythème polymorphe ;

· écoulement mammaire ;

· hypertension ;

· survenue ou aggravation d’affections dont l’association avec les COCn’est pas certaine : maladie de Crohn, rectocolite hémorragique, épilepsie,migraine, fibrome utérin, porphyrie, lupus érythémateux disséminé, herpèsgravidique, chorée de Sydenham, syndrome hémolytique et urémique, ictèrecholesta­tique ;

· éventuelle survenue ou aggravation des symptômes d’angio-œdème parles estrogènes exogènes chez les femmes présentant un angio-œdèmehéréditaire ;

· perturbations chroniques ou aigües de la fonction hépatique pouvantnécessiter l’arrêt du COC jusqu’à normalisation des tests de la fonctionhépatique ;

· chloasma ;

· hypersensibilité (incluant les symptômes tels que rash, urticaire).

Interactions

Des métrorragies et/ou un échec de la contraception peuvent être lerésultat d’interactions entre les contraceptifs oraux et d’autresmédicaments (inducteurs enzymatiques) (voir rubrique 4.5).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Aucun effet délétère grave lié au surdosage n’a été signalé. Lessymptômes susceptibles d’apparaître dans le cas d’un surdosage decomprimés actifs sont les suivants : nausées, vomissements et chez les jeunesfilles, légers saignements vaginaux. Il n’existe pas d’antidote et letraitement doit être purement symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Progestatifs et Estrogènes, préparationssé­quentielles, code ATC : G03AB08

Dans les études cliniques effectuées avec QLAIRA dans l’Union Européenneet aux Etats-Unis/Canada les indices de Pearl suivants ont étécalculés :

Indice de Pearl (18 – 50 ans)

· Echec de la méthode : 0,42 (limite supérieure IC à 95 % 0,77)

· Echec de la patiente + échec de la méthode : 0,79 (limite supérieure ICà 95 % 1,23)

Indice de Pearl (18 – 35 ans)

· Echec de la méthode : 0,51 (limite supérieure 95% IC 0,97)

· Echec de la patiente + échec de la méthode : 1,01 (limite supérieure ICà 95 % 1,59)

L’effet contraceptif des COC repose sur l’interaction de différentsfacteurs, les plus importants étant l’inhibition de l’ovulation, lesmodifications des sécrétions cervicales et de l’endomètre.

Dans l’étude d’inhibition de l’ovulation sur 3 cycles, QLAIRA aconduit à la suppression du développement folliculaire chez la majorité desfemmes. Le retour de l'activité ovarienne à des niveaux identiques à ceuxprécédant la prise de QLAIRA s’est fait durant le cycle suivant l’arrêtdu traitement.

Le schéma de QLAIRA consiste en une diminution progressive du dosage enestrogène et une augmentation progressive du dosage en progestatif qui peutêtre utilisé pour traiter des saignements menstruels abondants en l'absence depathologie organique, symptômes parfois appelés saignements utérinsanormaux.

Deux études multicentriques, randomisées, en double aveugle deméthodologie similaire ont été menées pour évaluer l'efficacité et lasécurité de QLAIRA chez des femmes présentant des saignements utérinsanormaux et désirant une contraception orale. Au total, 269 femmes ont étérandomisées sous QLAIRA et 152 patientes sous placebo.

Après 6 mois de traitement, la perte sanguine menstruelle médiane adiminué de 88% (de 142 ml à 17 ml) dans le groupe QLAIRA et de 24% (de154 ml à 117 ml) dans le groupe placebo.

Après 6 mois de traitement, la proportion de femmes qui étaientcomplètement exemptes de saignements utérins anormaux était de 29% dans legroupe QLAIRA et de 2% dans le groupe placebo.

L’estrogène contenu dans QLAIRA est le valérate d’estradiol, un esterdu 17ß-estradiol humain naturel (1 mg de valérate d’estradiol correspond à0,76 mg de 17β-estradiol). Cet estrogène diffère des estrogènes que sontl’éthinyles­tradiol ou sa prodrogue, le mestranol utilisés dans d’autrespilules estroprogestatives par l’absence d’un groupement éthinyl enposition 17 alpha.

Le diénogest est un dérivé de la nortestostérone dépourvu d’activitéandro­génique mais exerçant plutôt une activité anti androgéniqueco­rrespondant à un tiers environ de celle de l’acétate de cyprotérone. Lediénogest se lie au récepteur de la progestérone présent dans l’utérushumain avec 10% seulement de l’affinité relative de la progestérone. Malgrésa faible affinité pour le récepteur de la progestérone, le diénogest exerceun puissant effet progestatif in vivo. Le diénogest ne présente aucuneactivité androgénique, minéralocorticoïde ou glucocorticoïde significative­in vivo.

L’histologie endométriale a été examinée dans un sous-groupe depatientes (n=218) lors d’un essai clinique après 20 cycles de traitement.Aucune anomalie n’a été notée.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

· DIENOGEST

Administré par voie orale, l’absorption du diénogest est rapide etpresque complète. Le pic de concentration sérique de 90,5 ng/ml est atteintenviron 1 heure après administration orale du comprimé de QLAIRA contenant2 mg de valérate d’estradiol + 3 mg de diénogest. La biodisponibilité estd’environ 91 %. Les caractéristiques pharmacocinétiques du diénogest sontproportion­nelles à la dose sur une plage de 1 à 8 mg.

La prise concomitante d’aliments ne présente aucun effet cliniquesigni­ficatif sur le taux et le degré d’absorption du diénogest.

Une partie relativement importante des 10 % de diénogest en circulation setrouve sous forme libre, tandis que les 90 % restants environ sont liés defaçon non spécifique à l’albumine. Le diénogest ne se lie pas auxprotéines de transport spécifiques que sont la SHBG et la CBG. Le volume dedistribution à l’état d’équilibre (Vd,éq.) du diénogest est de 46 Laprès administration intraveineuse de 85 µg de 3H-diénogest.

Le diénogest est presque intégralement métabolisé par les voies demétabolisation connues des stéroïdes (hydroxylation, conjugaison),prin­cipalement par le CYP3A4. Les métabolites pharmacologiquement inactifs sontrapidement excrétés, si bien que le diénogest constitue la fraction majeuredans le plasma, comptant pour environ 50% des composés dérivés circulants dudiénogest. La clairance totale, après administration intraveineuse de3H-diénogest, a été évaluée à 5,1 l/h.

La demi-vie plasmatique du diénogest est d’environ 11 heures. Lediénogest subit un métabolisme intense et seulement 1% du médicament estexcrété sans modification. Le ratio d’excrétion urinaire/fécale est de 3/1environ après administration orale de 0,1 mg/kg. Après administration orale,42 % de la dose sont éliminés dans les 24 premières heures et 63 % dansles 6 jours, par excrétion rénale. Au total, 86 % de la dose sont excrétésdans les urines et les selles en l’espace de 6 jours.

Les taux de SHBG n’ont pas d’incidence sur les caractéristiqu­espharmacociné­tiques du diénogest. L’équilibre est atteint au bout de3 jours à posologie constante (3 mg de diénogest associés à 2 mg devalérate d’estradiol). Les concentrations sériques minimales, maximales etmoyennes à l’état d’équilibre sont respectivement de 11,8 ng/ml,82­,9 ng/ml et 33,7 ng/ml. Le rapport d’accumulation moyen pour l’ASC(0–24 h) a été évalué à 1,24.

· VALERATE D’ESTRADIOL

Après administration orale, le valérate d’estradiol est absorbé entotalité. Un clivage donnant de l’estradiol et de l’acide valérique seproduit lors de l’absorption par la muqueuse intestinale ou au cours dupremier passage hépatique. De ce clivage résulte l’estradiol et sesmétabolites, l’estrone et l’estriol. Les concentrations sériques maximalesde 70,6 pg/ml d’estradiol sont atteintes 1,5 à 12 heures après ingestionunique d’un comprimé contenant 3 mg de valérate d’estradiol auJour 1.

Dans le sérum, l’estradiol est lié à 38 % avec la SHBG, à 60 % avecl’albumine et les 2–3 % restants sont en circulation sous forme libre.L’estradiol peut avoir un léger effet inducteur, en fonction de la dose, surles concentrations sériques de la SHBG. Au 21ème jour du cycle de traitement,le taux de SHBG a atteint 148 % environ du taux initial, puis il est redescenduà 141 % environ du taux initial au 28ème jour (fin de la phase placebo). Unvolume de distribution apparent d’environ 1,2 l/kg a été observé aprèsadministra­tion IV.

L’acide valérique est métabolisé très rapidement. Après administratio­norale, 3 % environ de la dose se trouvent directement biodisponibles sous formed’estradiol. L’estradiol est très largement soumis à l’effet du premierpassage et une partie considérable de la dose administrée est déjàmétabolisée par la muqueuse gastro-intestinale. Si l’on ajoute à cela labiotransformation hépatique présystémique, 95 % environ de la doseadministrée par voie orale est métabolisée avant d’atteindre la circulationsys­témique. Les principaux métabolites sont l’estrone, le sulfated’estrone et le glucuronide d’estrone.

La demi-vie plasmatique de l’estradiol en circulation est d’environ90 min. Après administration orale, la situation est toutefois différente. Enraison de la quantité importante de sulfate et de glucuronide d’estrogène encirculation, et du fait du cycle entéro-hépatique, la demi-vie finale del’estradiol après administration orale est un paramètre composite quidépend de tous ces processus et se situe dans une plage de 13 à 20 henviron.

L’estradiol et ses métabolites sont principalement excrétés dans lesurines, et seuls 10 % environ dans les selles.

Les taux de SHBG ont une influence sur les caractéristiqu­espharmacociné­tiques de l’estradiol. Chez la jeune femme, le taux d’estradiolplas­matique est une valeur composite intégrant l’estradiol endogène etl’estradiol généré par QLAIRA. Pendant la phase de traitement par 2 mg devalérate d’estradiol + 3 mg de diénogest, les concentrations sériquesmaximale et moyenne de l’estradiol à l’équilibre sont respectivement de66,0 pg/ml et 51,6 pg/ml. Les concentrations minimales de l’estradiol semaintiennent à un niveau stable pendant la totalité des 28 jours du cycle,sur une plage de 28,7 pg/ml à 64,7 pg/ml.

Les caractéristiques pharmacocinétiques de QLAIRA n’ont pas étéétudiées sur les patientes souffrant d’insuffisance rénale ouhépatique.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques issues des études conventionnelles de toxicologieen administration répétée, de génotoxicité, et de toxicité des fonctionsde reproduction, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Uneétude de carcinogénèse avec le diénogest chez les souris, et une étude pluslimitée chez les rats n’ont révélé aucune augmentation des tumeurs,cependant, il est bien connu qu’en raison de leur action hormonale, lesstéroïdes sexuels peuvent favoriser la croissance de certains tissus et decertaines tumeurs hormonodépendantes.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Comprimé pelliculé actif

Noyau :

Lactose monohydraté, amidon de maïs, amidon de maïs prégélatinisé,po­vidone K25 (E1201), stéarate de magnésium (E572).

Pelliculage :

Hypromellose type 2910 (E464), macrogol 6000, talc (E553b), dioxyde de titane(E171), oxyde de fer rouge (E172) et/ou oxyde de fer jaune (E172).

Comprimé pelliculé placebo (inactif)

Noyau :

Lactose monohydraté, amidon de maïs, povidone K25 (E1201), stéarate demagnésium (E572).

Pelliculage :

Hypromellose type 2910 (E464), talc (E553b), dioxyde de titane (E171).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

5 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes en PVC transparent / Aluminium dans une pochette en carton.

· Présentation

1 × 28 comprimés pelliculés

3 × 28 comprimés pelliculés

6 × 28 comprimés pelliculés

Chaque plaquette (28 comprimés pelliculés) contient dans l’ordre :2 comprimés jaune foncé, 5 comprimés rouges, 17 comprimés jaune clair,2 comprimés rouge foncé et 2 comprimés blancs.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout déchet ou médicament non utilisé doit être éliminé selon lesdispositions en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BAYER HEALTHCARE

220 AVENUE DE LA RECHERCHE

59120 LOOS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 390 948 4 7 : 28 comprimés sous plaquettes (PVCtransparen­t/Aluminium) ; boîte de 1 plaquette.

· 34009 390 949 0 8 : 28 comprimés sous plaquettes (PVCtransparen­t/Aluminium) ; boîte de 3 plaquettes.

· 34009 390 950 9 7 : 28 comprimés sous plaquettes (PVCtransparen­t/Aluminium) ; boîte de 6 plaquettes.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale.

Liste I

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