QUASYM L.P. 10 mg, gélule à libération modifiée - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

QUASYM L.P. 10 mg, gélule à libération modifiée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Méthylphénida­te...........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­............8,65 mg

Sous forme de chlorhydrate deméthylphéni­date.........­.............­.............­.............­.............­....10,00 mg

Pour une gélule

Excipient(s) à effet notoire : 45 mg de saccharose par gélule.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule à libération modifiée.

La gélule est constituée d’une coiffe opaque de couleur vert foncé avecla mention ’S544’ imprimée en blanc et d’un corps opaque de couleurblanche avec la mention « 10mg » imprimée en noir.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Le méthylphénidate est indiqué dans le cadre d’une prise en chargeglobale du Trouble Déficitaire de l’Attention avec Hyperactivité (TDAH) chezl’enfant de 6 ans et plus, lorsque des mesures correctives seuless’avèrent insuffisantes. Le traitement doit être suivi par un spécialistedes troubles du comportement de l’enfant. Le diagnostic doit être établiselon les critères du DSM-IV ou les recommandations de l’ICD-10 et doit sefonder sur l’anamnèse et sur une évaluation complète du patient. Lediagnostic ne peut reposer uniquement sur la présence d’un ou plusieurssymptômes.

L’étiologie précise de ce syndrome est inconnue et il n’existe pas detest diagnostique unique. Pour un diagnostic approprié, il est nécessaired’u­tiliser des informations d’ordre médical, éducatif, social etpsychologique.

Habituellement, une prise en charge globale comporte des mesurespsycho­logiques, éducatives et sociales, ainsi qu’un traitement médicamenteuxqui vise à stabiliser les enfants présentant des troubles du comportementca­ractérisés par des symptômes pouvant inclure : des antécédents detroubles de l’attention (attention limitée) une incapacité à se concentrer,une labilité émotionnelle, une impulsivité, une hyperactivité modérée àsévère, des signes neurologiques mineurs et un EEG anormal. Les capacitésd’ap­prentissage peuvent être altérées.

Un traitement par méthylphénidate n'est pas indiqué chez tous les enfantsprésentant un TDAH et la décision d’utiliser ce médicament devra se fondersur une évaluation approfondie de la sévérité et de la chronicité dessymptômes de l'enfant, en tenant compte de son âge.

Une prise en charge éducative appropriée est indispensable et uneintervention psychosociale est généralement nécessaire. Lorsque les mesurescorrectives seules s’avèrent insuffisantes, la décision de prescrire unpsychostimulant devra se fonder sur une évaluation rigoureuse de la sévéritédes symptômes de l’enfant. Le méthylphénidate devra toujours être utilisédans l'indication autorisée et conformément aux recommandations deprescription et de diagnostic.

4.2. Posologie et mode d'administration

QUASYM L.P. associe une formulation à libération immédiate (30 % de ladose) et une formulation à libération prolongée (70 % de la dose). Parconséquent, QUASYM L.P. 10 mg libère de manière immédiate une dose de 3 mget de manière prolongée une dose de 7 mg. La fraction libérée de manièreprolongée est prévue pour maintenir l’effet du traitement pendant toutel’après-midi sans qu’il soit nécessaire d’administrer une prise enmilieu de journée. Cette libération prolongée permet d’atteindre des tauxplasmatiques compatibles avec un effet thérapeutique pendant une périoded’environ 8 heures, ce qui correspond à une journée scolaire mais pas àtoute une journée (voir rubrique 5.2). Par exemple, 20 mg de QUASYM L.P. estdestiné à remplacer la prise de 10 mg de méthylphénidate sous forme àlibération immédiate du petit déjeuner et du déjeuner.

Population pédiatrique(En­fants(âgés de plus de 6 ans) etadolescents)

Le traitement doit être initié sous le contrôle d’un spécialiste destroubles du comportement de l’enfant et/ou de l’adolescent.

Avant de prescrire le méthylphénidate, une évaluation initiale del’état cardiovasculaire du patient, incluant la mesure de la tensionartérielle et de la fréquence cardiaque est nécessaire. Une anamnèsecomplète devra documenter les traitements concomitants, les troubles ousymptômes associés médicaux et psychiatriques antérieurs et actuels, lesantécédents familiaux de mort subite d’origine cardiaque ou de décèsinexpliqué ; de plus, le poids et la taille du patient devront être mesurésde manière précise avant le début du traitement et être notés sur unecourbe de croissance (voir rubriques 4.3 et 4.4).

· La croissance des patients ainsi que leur état psychiatrique etcardiovasculaire devront être surveillés en continu (voir égalementrubrique 4.4).

· La pression artérielle et le pouls doivent être enregistrés sur unecourbe percentile à chaque adaptation posologique, puis au moins tous les6 mois;

· La taille, le poids et l’appétit doivent être mesurés au moins tousles 6 mois et notés sur la courbe de croissance;

· L'apparition de nouveaux troubles psychiatriques ou l’aggravation detroubles psychiatriques préexistants doivent être suivies à chaque adaptationposo­logique, puis au moins tous les 6 mois et à chaque visite.

Il convient de surveiller les patients quant au risque d’usage détourné,de mésusage et d’abus de méthylphénidate.

L’augmentation de posologie sera réalisée avec prudence au début dutraitement par méthylphénidate. L’adaptation posologique devra débuter àla dose la plus faible possible. Cette titration est habituellement réaliséeavec du méthylphénidate à libération immédiate, administré en plusieursprises. La posologie initiale recommandée est de 5 mg, une à deux fois parjour (par exemple au petit déjeuner et au déjeuner) ; cette posologie pourraensuite être augmentée, si besoin, par palier de 5 à 10 mg par semaine, entenant compte de la tolérance et de l’efficacité observées. QUASYM L.P.10 mg administré une fois par jour peut être utilisé, dès le début dutraitement, à la place de 5 mg de méthylphénidate à libération immédiate,deux fois par jour, si le médecin traitant considère qu’une administrationdeux fois par jour est impossible.

La posologie journalière maximale de méthylphénidate est de 60 mg.

Pour l’administration de posologies non réalisables avec ce dosage,d'autres dosages de ce médicament ainsi que d'autres médicaments contenant duméthylphénidate sont disponibles.

Patients déjà traités par du méthylphénidate: les patients stabiliséspar une formulation de chlorhydrate de méthylphénidate à libérationimmédiate peuvent être orientés vers QUASYM L.P. en conservant une dosejournalière équivalente.

QUASYM L.P ne doit pas être pris trop tard dans la matinée car cela peutentraîner des troubles du sommeil. Si les effets du médicament s’estompenttrop rapidement en fin d’après midi ou dans la soirée, des troubles ducomportement et/ou des difficultés d’endormissement peuvent survenir. Unefaible dose de méthylphénidate à libération immédiate administrée en finde journée peut aider à résoudre ce problème. Dans ce cas, on considèrequ’un contrôle satisfaisant des symptômes est obtenu par une administration­biquotidienne de méthylphénidate à libération immédiate. Il convient deprendre en compte les avantages et inconvénients d’une faible dose deméthylphénidate à libération immédiate prise le soir par rapport auxdifficultés d’endormissement. Le traitement ne doit pas être poursuivi avecQUASYM L.P. lorsqu’une dose supplémentaire de méthylphénidate àlibération immédiate est nécessaire en fin de journée, à moins que ce soitégalement le cas lors d’un traitement conventionnel par une formulation àlibération immédiate administrée 2 fois par jour à dose équivalente (aupetit déjeuner et au déjeuner). Le schéma posologique permettant un contrôlesatis­faisant des symptômes avec une dose journalière minimale doit êtreutilisé.

QUASYM L.P. doit être pris le matin avant le petit déjeuner.

Les gélules peuvent être avalées telles quelles avec une boisson. Lagélule peut également être ouverte et son contenu dispersé dans unecuillerée de compote de pomme à absorber immédiatement ; le mélange ne doitpas être conservé et administré ultérieurement. Il est nécessaire de boireun peu de liquide (eau) après avoir pris la compote. La gélule ou son contenune doivent pas être écrasés ou croqués.

L’efficacité et la sécurité d’emploi de l’utilisation à long termedu méthylphénidate n’ont pas été évaluées de façon systématique aucours des études cliniques contrôlées. Il n’est ni nécessaire, nisouhaitable, que la durée du traitement par méthylphénidate soit indéfinie.Le traitement est généralement interrompu pendant ou après la puberté. Encas d’administration de méthylphénidate pendant une période de tempsprolongée (plus de 12 mois) chez un enfant ou un adolescent atteint de TDAH,il conviendra de réévaluer régulièrement l’utilité du traitementprolongé pour le patient et ce en mettant en place des périodes sanstraitement pour pouvoir évaluer le fonctionnement du patient en l’absence decelui-ci. Il est recommandé d'interrompre le traitement par méthylphénidateau moins une fois par an afin d’évaluer l’état de l’enfant (depréférence pendant les vacances scolaires).Une amélioration peut se maintenirà l’arrêt du traitement qu’il soit temporaire ou définitif.

En l’absence d’amélioration des symptômes après une adaptationposo­logique adéquate sur une période d’un mois, le traitement devra êtrearrêté. En cas d’aggravation paradoxale des symptômes ou de survenued'autres effets indésirables graves, la posologie sera réduite ou letraitement sera arrêté.

L’utilisation du méthylphénidate n’est pas autorisée chez l’adulteatteint de TDAH. La sécurité d'emploi et l'efficacité du méthylphénida­ten'ont pas été établies dans cette classe d’âge.

Le méthylphénidate ne doit pas être utilisé chez le sujet âgé. Sasécurité d’emploi et son efficacité n’ont pas été établies dans cetteclasse d’âge.

Le méthylphénidate ne doit pas être utilisé chez l’enfant de moins de6 ans. Sa sécurité d’emploi et son efficacité n’ont pas été établiesdans cette classe d’âge.Posologie

4.3. Contre-indications

QUASYM L.P. est contre-indiqué dans les cas suivants:

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1

· Glaucome

· Phéochromocytome

· En cas de traitement par les inhibiteurs irréversibles non sélectifs dela mono-amine-oxydase (IMAO) ou pendant au minimum 14 jours suivant l’arrêtdu traitement par un IMAO, en raison du risque de survenue de pousséehypertensive (voir rubrique 4.5)

· Hyperthyroïdie ou thyrotoxicose

· Diagnostic ou antécédents de dépression sévère, anorexie mentale outroubles anorexiques, tendances suicidaires, symptômes psychotiques, troublesde l’humeur sévères, manie, schizophrénie, trouble de la personnalitép­sychopathique ou limite (borderline)

· Diagnostic ou antécédents de trouble bipolaire (affectif) épisodique etsévère (de type I) (et mal contrôlé)

· Troubles cardiovasculaires préexistants incluant hypertension sévère,insuffisance cardiaque, artériopathie occlusive, angine de poitrine,cardi­opathie congénitale avec retentissement hémodynamique; cardiomyopathi­e,infarctus du myocarde, arythmies et canalopathies (troubles causés par undysfonctionnement des canaux ioniques) pouvant potentiellement mettre en jeu lepronostic vital

· Préexistence de troubles cérébrovasculaires, anévrisme cérébral,anomalies vasculaires, y compris vascularite ou accident vasculairecérébral.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le traitement par le méthylphénidate n’est pas indiqué chez tous lesenfants atteints de TDAH et la décision d’utiliser ce médicament devra sefonder sur une évaluation très minutieuse, de la gravité et de la chronicitédes symptômes de l’enfant en tenant compte de son âge.

L’efficacité et la sécurité d’emploi de l’utilisation à long termedu méthylphénidate n’ont pas été évaluées de façon systématique aucours des études cliniques contrôlées. Il n’est pas nécessaire nisouhaitable, que la durée du traitement médicamenteux soit indéfinie. Letraitement est habituellement interrompu pendant ou après la puberté. Lespatients traités par méthylphénidate à long terme (c’est-à-dire plus de12 mois) devront être surveillés attentivement conformément auxrecommandations décrites dans les rubriques 4.2 et 4.4, relatives à l’étatcardiovas­culaire, la croissance, l’appétit, l’apparition de nouveauxtroubles psychiatriques ou l’aggravation de troubles psychiatriques­préexistants. Les troubles psychiatriques devant faire l’objet d’unesurveillance sont décrits ci-dessous et incluent de manière non limitative :tics moteurs ou verbaux, comportement agressif ou hostile, agitation, anxiété,dépression, psychose, manie, délire, irritabilité, manque de spontanéité,retrait et persévération excessive.

Le médecin qui décide d’utiliser le méthylphénidate pendant despériodes de temps prolongées (plus de 12 mois) chez un enfant ou unadolescent atteint de TDAH, devra réévaluer périodiquement l’utilité dutraitement sur une période prolongée pour le patient et ce, en mettant enplace des périodes sans traitement pour pouvoir évaluer le fonctionnement dupatient en l’absence de celui-ci. Il est recommandé d'interrompre letraitement par méthylphénidate au moins une fois par an afin d’évaluerl’état de l’enfant (de préférence pendant les vacances scolaires). Uneamélioration peut se maintenir à l’arrêt du traitement qu’il soittemporaire ou définitif.

L’utilisation de méthylphénidate n’est pas autorisée chez l’adulteatteint de TDAH. La sécurité d'emploi et l'efficacité du méthylphénida­ten'ont pas été établies dans cette classe d’âge.

Le méthylphénidate ne doit pas être utilisé chez le sujet âgé. Sasécurité d’emploi et son efficacité n’ont pas été établies dans cetteclasse d’âge.

Le méthylphénidate ne doit pas être utilisé chez l’enfant âgé demoins de 6 ans. Sa sécurité d’emploi et son efficacité n’ont pas étéétablies dans cette classe d’âge.

Les patients chez lesquels un traitement par psychostimulants est envisagédevront être soigneusement interrogés quant à leurs antécédents (y comprisdes antécédents familiaux de mort subite cardiaque ou inexpliquée oud'arythmie maligne) et être soumis à un examen médical rigoureux, afin derechercher la présence d’une cardiopathie. Un examen cardiaque spécialisédevra ensuite être réalisé si les résultats initiaux font suspecter unecardiopathie ou de tels antécédents. Un examen cardiaque par un spécialistedevra être rapidement réalisé chez les patients présentant, au cours dutraitement par méthylphénidate, des symptômes tels que palpitations, douleursthoraciques à l'effort, syncope inexpliquée, dyspnée ou tout autre symptômeévocateur d'une pathologie cardiaque.

L’analyse des données issues des études cliniques du méthylphénidatechez l’enfant ou l’adolescent atteint de TDAH, a montré que les patientstraités par méthylphénidate peuvent fréquemment présenter des modificationsdes pressions artérielles systolique et diastolique de plus de 10 mm Hg aurepos par comparaison au groupe contrôle. Les conséquences cliniques, à courtet à long terme, de ces effets cardiovasculaires chez l’enfant etl’adolescent ne sont pas connues, mais la possibilité de complicationscli­niques résultant des effets observés lors des études cliniques ne peutêtre exclue. La prudence est indiquée lors du traitement des patients chezlesquels une augmentation de la pression artérielle ou de la fréquencecardiaque est susceptible d’entraîner la décompensation d’une pathologiesous-jacente. Voir en rubrique 4.3 les contre-indications au traitement parméthylphénidate.

L’état cardiovasculaire devra être surveillé soigneusement. La pressionartérielle ainsi que le pouls devront être enregistrés sur une courbepercentile à chaque adaptation posologique, puis au minimum tous les6 mois.

L’administration de méthylphénidate est contre-indiquée dans certainscas de troubles cardiovasculaires préexistants sous réserve de l’obtentiond’un avis d’un spécialiste en cardiologie pédiatrique (voirrubrique 4.3).

Des cas de mort subite ont été rapportés lors de l’utilisation destimulants du système nerveux central aux doses usuelles chez des enfants, dontcertains présentaient des anomalies cardiaques structurelles ou d’autresproblèmes cardiaques sévères. Bien que certains problèmes cardiaquessévères puissent entraîner à eux seuls un risque accru de mort subite, lespsychostimulants ne sont pas recommandés chez les enfants ou les adolescentspré­sentant des anomalies cardiaques structurelles connues, une cardiomyopathie,des anomalies graves du rythme cardiaque ou d'autres problèmes cardiaquessévères qui pourraient les exposer à une vulnérabilité accrue vis-à-visdes effets sympathomimétiques des psychostimulants.

Le mésusage des psychostimulants du système nerveux central peut êtreassocié à une mort subite ou à d'autres événements indésirablescar­diovasculaires sévères.

Voir en rubrique 4.3 pour les troubles cérébrovasculaires pour lesquels untraitement par méthylphénidate est contre-indiqué. Les patients présentantdes facteurs de risque supplémentaires (ex. antécédents de maladiecardio­vasculaire, médicaments associés augmentant la pression artérielle)devront être surveillés à chaque visite après l’initiation du traitementà la recherche de signes et symptômes neurologiques.

La vascularite cérébrale semble être une réaction idiosyncrasique trèsrare due à l’exposition au méthylphénidate. Il existe peu de preuvessuggérant que les patients à risque accru puissent être identifiés et lasurvenue initiale des symptômes peut être la première manifestation d'unproblème clinique sous-jacent. Un diagnostic précoce, fondé sur une fortesuspicion, peut permettre l’arrêt rapide du méthylphénidate etl’instauration d’un traitement précoce. Le diagnostic devrait donc êtreenvisagé chez tout patient développant de nouveaux symptômes neurologiques­compatibles avec une ischémie cérébrale au cours d'un traitement parméthylphénidate. Ces symptômes peuvent inclure : céphalée sévère,engourdis­sement, faiblesse, paralysie, altération de la coordination, de lavision, de la parole, du langage ou de la mémoire.

Le traitement par le méthylphénidate n’est pas contre-indiqué chez lespatients atteints d’hémiplégie cérébrale infantile.

Les troubles psychiatriques concomitants sont fréquents dans le TDAH etdoivent être pris en compte lors de la prescription de psychostimulants. En casd’apparition de symptômes psychiatriques ou d’exacerbation de troublespsychi­atriques préexistants, le méthylphénidate ne doit pas être administréà moins que les bénéfices attendus soient supérieurs aux risques chez lepatient.

La survenue ou l’aggravation de troubles psychiatriques doivent êtresurveillées à chaque augmentation de posologie, puis au moins tous les 6 moiset à chaque visite. L’arrêt du traitement peut alors être envisagé.

Les patients psychotiques traités par méthylphénidate peuvent présenterune aggravation des troubles du comportement et des troubles de la pensée.

Des symptômes psychotiques (hallucinations et illusions visuelles, tactiles,auditives) ou maniaques peuvent survenir après administrations deméthylphénidate aux doses usuelles chez des enfants et des adolescents sansantécédents de maladie psychotique ou de manie. En cas d’apparition desymptômes psychotiques ou maniaques, le rôle du méthylphénidate seraévalué et un arrêt du traitement pourra être envisagé.

L’administration de psychostimulants peut provoquer l’apparition oul’aggravation d’une agressivité ou d’un comportement hostile. Lespatients traités par méthylphénidate devront être surveillés étroitementau début du traitement, à chaque ajustement de doses puis au moins tous les6 mois et à chaque visite afin de déceler la survenue ou une aggravationd’un comportement agressif ou hostile. Le médecin devra évaluer lanécessité d’ajuster le schéma thérapeutique chez les patients présentantun changement dans leur comportement, en gardant à l’esprit qu’il peutêtre approprié d’augmenter ou diminuer la posologie. Une interruption dutraitement peut être envisagée.

Les patients ayant des idées ou un comportement suicidaire au cours dutraitement devront être immédiatement examinés par leur médecin.L’aggra­vation d’une affection psychiatrique sous-jacente devra être priseen considération et un possible lien de causalité avec le méthylphénida­tedevra être envisagé. Le traitement d’une affection psychiatriquesous-jacente pourra être nécessaire et il conviendra alors d’envisagerl’arrêt du traitement par méthylphénidate.

Le méthylphénidate peut provoquer l’apparition ou une aggravation de ticsmoteurs ou verbaux. Une aggravation du syndrome de Gilles de la Tourette aégalement été rapportée. Une évaluation des antécédents familiaux ainsiqu’un examen clinique à la recherche de tics ou du syndrome de Gilles de laTourette devront être réalisées chez l’enfant avant l’administration deméthylphénidate. L’apparition ou l’aggravation des tics devra êtresurveillée régulièrement au cours du traitement par méthylphénidate. Lasurveillance devra être effectuée à chaque adaptation posologique, puis aumoins tous les 6 mois ou à chaque visite.

Le méthylphénidate est associé à une aggravation de symptômesprée­xistants d’anxiété, d’agitation ou de tension psychique. Uneévaluation clinique de l’anxiété, l'agitation ou de la tension psychiquedevra être réalisée avant l’administration de méthylphénidate. Unesurveillance régulière de la survenue ou de l’aggravation de ces symptômesau cours du traitement devra être réalisée en évaluant les patients àchaque adaptation posologique, puis au moins tous les 6 mois ou à chaquevisite.

Lors de l'utilisation de psychostimulants pour le traitement d'un TDAH, uneattention particulière devra être portée chez les patients présentant untrouble bipolaire associé (y compris un trouble bipolaire de type I nontraité ou d’autres formes de troubles bipolaires), en raison de la survenuepossible d'un épisode mixte ou d’un épisode maniaque chez ces patients.Avant d’initier un traitement par méthylphénidate, les patients présentantdes symptômes dépressifs associés devront être dépistés correctement afinde déterminer s'ils présentent un risque accru de trouble bipolaire. Cedépistage devra inclure une anamnèse psychiatrique détaillée, comportant lesantécédents familiaux de suicide, de trouble bipolaire et de dépression. Ilest essentiel d’effectuer un suivi étroit et continu de ces patients (voirci-dessus « Troubles psychiatriques » et rubrique 4.2). L'apparition desymptômes doit être surveillée à chaque adaptation posologique, puis aumoins tous les 6 mois et à chaque visite.

Un ralentissement staturo-pondéral modéré a été rapporté lors del’administration sur une période prolongée de méthylphénidate chezl’enfant.

A ce jour, les effets du méthylphénidate sur la taille et le poidsdéfinitifs de l’enfant sont inconnus et sont actuellement étudiés.

Au cours du traitement par méthylphénidate, la croissance devra êtresurveillée : la taille, le poids et l’appétit de l’enfant doivent êtremesurés au moins tous les 6 mois et une courbe de croissance devra être tenueà jour. Il pourra être nécessaire d'interrompre le traitement chez lespatients ne présentant pas la croissance ou la prise de poids attendues.

Le méthylphénidate doit être utilisé avec prudence chez les patientsatteints d’épilepsie. Le méthylphénidate peut abaisser le seuilépileptogène chez les patients ayant des antécédents de convulsions, chezles patients ayant présenté des anomalies de l’EEG en l’absence deconvulsions et rarement chez des patients sans antécédents de convulsions nianomalies de l’EEG En cas d’augmentation de la fréquence des convulsions oud’apparition de convulsions, le traitement par méthylphénidate devra êtrearrêté.

Des érections prolongées et douloureuses ont été signalées avec desproduits à base de méthylphénidate, principalement en association avec unemodification du schéma du traitement par méthylphénidate. Les patients quidéveloppent des érections anormalement prolongées ou fréquentes etdouloureuses doivent immédiatement demander conseil à un médecin.

Le risque d’usage détourné, de mésusage ou d’abus de méthylphénidatedoit être étroitement surveillé.

Le méthylphénidate doit être administré avec précaution chez lespatients ayant une dépendance connue aux drogues ou à l'alcool en raison durisque d'abus, de mésusage, ou d’usage détourné.

Une utilisation chronique abusive de méthylphénidate peut entraîner uneaccoutumance marquée et une dépendance psychique, associées à des troublescompor­tementaux d’intensité variable. Des épisodes psychotiquesca­ractérisés peuvent survenir, en particulier lors d’une utilisation abusivepar voie parentérale.

L’âge du patient, la présence de facteurs de risque de mésusage d’unesubstance (tels qu'un trouble oppositionnel avec provocation, un trouble de laconduite ou un trouble bipolaire) ainsi qu’un abus de substances antérieur ouactuel par le patient doivent être pris en compte avant de déciderl’initiation d’un traitement d'un TDAH. Il est recommandé d’être prudentchez les patients présentant une instabilité émotionnelle, comme chez ceuxayant des antécédents de dépendance aux drogues ou à l’alcool, en raisond’une augmentation possible des doses par les patients.

Pour les patients présentant un risque élevé d’usage médicamenteuxa­busif, l’utilisation du méthylphénidate et d'autres psychostimulants peutne pas être adaptée, un traitement par un médicament non stimulant devraalors être envisagé.

Il est indispensable de surveiller attentivement le patient à l’arrêt dutraitement par méthylphénidate, car une dépression ou une hyperactivitéchro­nique peuvent alors être révélées. En conséquence, un suivi prolongépourra s’avérer nécessaire chez certains patients.

Une surveillance attentive du patient devra être effectuée au cours d’unsevrage pour utilisation abusive de méthylphénidate, en raison d’un risqued'apparition d'une dépression sévère.

Le méthylphénidate ne doit pas être utilisé pour la prévention ou letraitement d'états de fatigue normaux.

Ce produit contient du saccharose:les patients présentant des maladieshérédi­taires rares d’intolérance au fructose, de syndrome de malabsorptiondu glucose-galactose ou de déficit en sucrose-isomaltase, ne doivent pasprendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Le choix de la formulation du médicament contenant du méthylphénida­te,devra être effectué par le médecin spécialiste au cas par cas ; ce choixdépendra de la durée de l’effet souhaitée.

Le méthylphénidate peut donner des résultats faussement positifs lors dela recherche d’amphétamines, notamment avec les immunoessais.

Il n’y a pas de données sur l’utilisation de méthylphénidate chez lespatients présentant une insuffisance rénale ou hépatique.

La tolérance à long terme du méthylphénidate n’est pas totalementconnue. Un arrêt du traitement devra être envisagé en cas de leucopénie,throm­bocytopénie, anémie ou autres modifications incluant celles indiquant uneinsuffisance rénale ou hépatique sévère.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L’effet du méthylphénidate sur les concentrations plasmatiques demédicaments administrés de façon concomitante n’est pas connu. Parconséquent, la prudence est recommandée lors de l’association deméthylphénidate avec d’autres médicaments, notamment avec les médicamentsà faible marge thérapeutique.

Le cytochrome P450 n’intervient pas de façon cliniquement significativedans le métabolisme du méthylphénidate. Une modification significative de lapharmacocinétique du méthylphénidate par l’administration d’inducteurs oud’inhibiteurs du cytochrome P450 n’est pas attendue. Inversement, lesénantiomères d- et l- du méthylphénidate n’inhibent pas de façonsignificative les cytochromes P450 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A.

Cependant, des cas d’inhibition possible du métabolisme des anticoagulantscou­mariniques, des antiépileptiques (ex. phénobarbital, phénytoïne,pri­midone) et de certains antidépresseurs (antidépresseurs tricycliques etinhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine) ont été rapportés.A l’i­nitiation ou à l’arrêt du traitement par le méthylphénidate, ilpeut être nécessaire d'adapter la posologie des médicaments associés et dedoser leurs concentrations plasmatiques (ou, dans le cas des anticoagulantscou­mariniques, le temps de coagulation).

Antihypertenseurs

Le méthylphénidate peut diminuer l’efficacité des médicaments utiliséspour traiter l’hypertension.

Utilisation concomitante de médicaments augmentant la tensionartérielle

La prudence est recommandée chez les patients traités par méthylphénidateet recevant un autre médicament pouvant augmenter la pression artérielle (voirégalement les rubriques sur les affections cardiovasculaires et vasculairescé­rébrales de la rubrique 4.4).

En raison de la possibilité de poussée hypertensive, le méthylphénidateest contre-indiqué chez les patients traités (traitement en cours ou au coursdes 2 semaines précédentes) par des inhibiteurs irréversibles et nonsélectifs de la MAO (voir rubrique 4.3).

Consommation d’alcool

L’alcool peut exacerber les effets indésirables centraux des médicamentspsycho­tropes, y compris du méthylphénidate. Il est donc recommandé auxpatients de s’abstenir de consommer de l’alcool au cours du traitement.

Utilisation d’agents anesthésiques halogénés

Il existe un risque de poussée hypertensive per-opératoire. En casd’intervention programmée, le traitement par méthylphénidate ne devra pasêtre administré le jour de l’intervention.

Utilisation d’agonistes alpha-2 adrénergiques centraux (ex.clonidine)

Des événements indésirables sévères, comprenant des cas de mort subite,ont été rapportés lors de l’utilisation concomitante de clonidine. Lasécurité d’emploi du méthylphénidate en association avec la clonidine ouavec d’autres agonistes alpha-2-adrénergiques centraux n’a pas étéévaluée de manière systématique.

Utilisation en association avec des médicaments dopaminergiques

La prudence est recommandée lors de l’administration de méthylphénidateen association avec des médicaments dopaminergiques, y compris lesantipsycho­tiques. Le méthylphénidate augmente principalement les tauxextracellu­laires de dopamine ; de ce fait, le méthylphénidate peut provoquerdes interactions pharmacodynamiques lorsqu’il est administré avec desagonistes directs ou indirects de la dopamine (y compris la L-DOPA et lesantidépresseurs tricycliques) ou avec les antagonistes de la dopamine (ycompris les antipsychotiques).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les résultats d’une étude de cohorte portant sur une large populationd’environ 3 400 femmes exposées au cours du premier trimestre de lagrossesse ne montrent pas d’augmentation du risque global d’anomaliescon­génitales. Par rapport aux grossesses non exposées, une faible augmentationde la fréquence de malformations cardiaques a été observée (risque relatifajusté combiné, 1,3 ; IC à 95 %, 1,0 – 1,6), correspondant à troisenfants supplémentaires nés avec des malformations cardiaques pour1 000 femmes exposées au méthylphénidate pendant le premier trimestre degrossesse.

Des cas de toxicité cardiorespiratoire néonatale, notamment destachycardies et des détresses respiratoires fœtales, ont été rapportés dansle cadre des notifications spontanées.

Les études chez l’animal n’ont mis en évidence qu’une toxicité duméthylphénidate sur la reproduction à doses maternotoxiques (voirrubrique 5.3).

L’administration de méthylphénidate pendant la grossesse n’est pasrecommandée sauf si le médecin considère que le retard de l’instauration dutraitement représente un risque supérieur pour la grossesse.

Le méthylphénidate a été retrouvé dans le lait maternel d’une mèretraitée par méthylphénidate.

Le cas d'un nourrisson dont le poids corporel a diminué (chiffreindéter­miné) pendant la période d’exposition au méthylphénidate a étérapporté. Le nourrisson a retrouvé son poids puis en a repris aprèsl’interruption du traitement de la mère par méthylphénidate. Un risque pourl'enfant allaité ne peut donc être exclu.

Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soitd’interrom­pre/de s’abstenir du traitement avec QUASYM L.P en prenant encompte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéficedu traitement pour la femme.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le méthylphénidate peut provoquer des sensations vertigineuses, de lasomnolence ou des troubles visuels, y compris des difficultésd’ac­commodation, une diplopie ou une vision floue. Il peut avoir une influencemodérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines. Les patients doivent être informés de ces effets possibles etavertis, qu’en cas de survenue, ils doivent éviter les activitéspoten­tiellement dangereuses telles que la conduite de véhicules oul'utilisation de machines.

4.8. Effets indésirables

Le tableau ci-dessous présente tous les événements indésirables (EI)rapportés au cours des études cliniques et les cas rapportés spontanémentaprès la commercialisation de QUASYM L.P. ainsi que les événementsindé­sirables rapportés après administration d’autres formes de chlorhydratede méthylphénidate. Lorsque la fréquence des EI observée avec QUASYM L.P. aété différente de la fréquence observée avec d’autres formulations deméthylphénidate, la fréquence la plus élevée issue des deux bases dedonnées a été retenue.

Estimation de la fréquence : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥1/100, < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10000,< 1/1000) ; très rare (< 1/10000), non connu (ne peut être estimé àpartir des données disponibles).

*Voir Rubrique 4.4

** D’après la fréquence calculée au cours des études consacrées auTDAH chez l’adulte (aucun cas n’a été rapporté au cours des étudespédiatriques)

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Le retard de libération du méthylphénidate à partir de formulations àdurée d’action prolongée devra être pris en compte lors du traitement d'unsurdosage.

L'intoxication aigüe par le méthylphénidate est due principalement àl’hyperstimulation du système nerveux central et du système sympathique, etpeut se traduire par: vomissements, agitation, tremblements,hyper-réflexivité, secousses musculaires, convulsions (éventuellement suiviesde coma), euphorie, confusion, hallucinations, délire, psychose, transpiration,ré­actions vasomotrices, céphalée, hyperthermie, tachycardie, palpitations,a­rythmies cardiaques, hypertension, mydriase et sécheresse des muqueuses.

II n'existe pas d'antidote spécifique en cas de surdosage auméthylphénidate.

Le traitement consiste en la mise en œuvre de mesures symptomatique­sappropriées.

Le patient devra être surveillé afin qu'il ne s'inflige pas de blessures etafin de le protéger contre les stimuli externes qui pourraient aggraverl'hyper­stimulation déjà existante. Si la symptomatologie n'est pas trop graveet que le patient est conscient, on pourra évacuer le contenu du l'estomac al'aide de manœuvres émétiques ou d'un lavage gastrique. Avant de procéder aun lavage gastrique, il est nécessaire de contrôler l'agitation et lesconvulsions le cas échéant et de protéger les voies aériennes. Les autresmesures de détoxication intestinale consistent à administrer du charbonactivé et un purgatif. En cas d'intoxication sévère, on administrera unebenzodiazépine après en avoir évalué soigneusement le dosage, avant deprocéder au lavage gastrique.

Des soins intensifs doivent être mis en œuvre pour maintenir unecirculation et des échanges respiratoires suffisants ; des moyens externes derefroidissement peuvent être nécessaires en cas d'hyperthermie.

L'efficacité de la dialyse péritonéale ou de l'hémodialyse­extracorporelle n'a pas été établie lors d'un surdosage enméthylphénidate.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Psycho-analeptiques, psychostimulants etagents utilisés pour les troubles déficitaires de l’attention avechyperactivité et nootropes, sympathomimétiques d’action centrale, code ATC :N06BA04.

QUASYM L.P. est un stimulant modéré du système nerveux central (SNC) ; seseffets mentaux sont plus proéminents que ses effets sur les activitésmotrices. Son mode d’action chez l’homme n’est pas complètement élucidé; ses effets seraient dus à une stimulation corticale, et probablement à unestimulation de la substance réticulée du tronc cérébral.

Dans une étude pivot, sur 327 patients randomisés, 318 patients âgés de6 à 12 ans ont reçu au moins une dose du médicament. Les résultats sur lecritère principal d’efficacité (score sur l’échelle IOWA Conners)évalué par les professeurs pendant la journée scolaire sont les suivants ;analyse en per-protocole (279 patients traités pendant 21 jours).

Contrairement aux résultats obtenus sur le critère principal d'efficacité,les résultats sur le critère secondaire, (score IOWA Conners évalué par lesparents), montrent des différences entre le groupe traité par QUASYM L.P. etle groupe traité par la formulation à libération immédiate deméthylphénidate. Ces différences proviennent d’évaluations réaliséesplus tard dans la soirée, indiquant ainsi une perte d'efficacité de QUASYML.P. en fin de journée par rapport à une formulation à libération immédiatede méthylphénidate administrée deux fois par jour (voir également lesrubriques 5.2 et 4.2).

Le mécanisme par lequel QUASYM L.P. exerce ses effets comportementaux etmentaux chez l’enfant n’est pas clairement établi ; il n’y a égalementaucune donnée concluante montrant que ces effets sont reliés à l’état duSNC. Le méthylphénidate bloquerait la recapture de la noradrénaline et de ladopamine au niveau des neurones pré synaptiques et augmenterait la libérationde ces monoamines dans l’espace extraneuronal. QUASYM L.P. est un mélangeracémique des isomères d- et l-threo du méthylphénidate. L’isomère-d estpharmacolo­giquement plus actif que l’isomère-l.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

QUASYM L.P. présente un profil plasmatique comportant deux phases delibération du principe actif avec une pente initiale ascendante abruptecomparable à celle obtenue avec un comprimé à libération immédiate deméthylphénidate, puis une seconde augmentation des concentrations plasmatiquesenviron trois heures plus tard, suivie par une diminution progressive desconcentrations.

Un pic de concentrations plasmatiques d’environ 40 nmol/litre (11 ng/ml)est atteint, en moyenne, 1 à 2 heures après l’administration de0,30 mg/kg. Cependant, les concentrations plasmatiques maximales présententune importante variabilité interindividuelle.

Après 1,5 heure, les concentrations plasmatiques étaient comprises entre3,2 et 13,3 ng/ml avec une moyenne de 7,7 ng/ml. La seconde phase delibération a donné un second pic observé chez la plupart des sujets4,5 heures après l’administration, et le pic des concentrations plasmatiquesétait de 4,9 à 15,5 ng/ml (moyenne de 8,2 ng/ml). L’administrati­ond’une formulation à libération prolongée au petit déjeuner à la place de2 comprimés de méthylphénidate à libération immédiate (petit déjeuner etdéjeuner) réduit les fluctuations entre les concentrations plasmatiques à lavallée (avant le déjeuner) et au pic (après le déjeuner) et lesconcentrations plasmatiques sont ainsi plus faibles en fin de journée scolaire.Les données cliniques suggèrent que le profil pharmacocinétique de QUASYML.P. conduit, chez certains enfants, à des effets différents de ceux obtenusavec une formulation à libération immédiate sur le comportement et sur lecontrôle des symptômes au cours de la journée. Notamment, une diminution ducontrôle des symptômes de l’enfant peut être observée en fin d'après midiet en début de soirée (voir rubrique 5.1). Ces différences doivent êtreprises en compte au moment de l’évaluation des besoins individuels dupatient.

L’aire sous la courbe (AUC) de la concentration plasmatique, ainsi que laconcentration plasmatique maximale sont proportionnelles à la dose.

Effets de l’alimentation

La prise d'aliments riches en graisses retarde l'absorption (Tmax) d’uneheure environ, augmente la concentration maximale (Cmax) d’environ 30 % et laquantité absorbée (AUC) d’environ 17 %.

Administration du contenu de la gélule

Les Cmax, Tmax et AUC du contenu de la gélule de QUASYM L.P. sontcomparables (bioéquivalents) à ceux de la gélule intacte. QUASYM L.P. peutdonc être administré soit sous forme de gélule intacte, soit après ouvertureet son contenu avalé sans être mâché, immédiatement après dispersion dansde la compote de pommes ou dans tout autre aliment semi solide similaire.

Age

La pharmacocinétique de QUASYM L.P. n’a pas été étudiée chezl’enfant de moins de 7 ans.

En raison d’un métabolisme de premier passage important, sabiodisponibilité est d'environ 30 % (11–51 %) de la dose.

Dans le sang, le méthylphénidate et ses métabolites se répartissent entrele plasma (57 %) et les érythrocytes (43 %). Le taux de liaison duméthylphénidate et ses métabolites aux protéines plasmatiques est faible(10–33 %). Le volume de distribution apparent calculé est de13,1 litres/kg.

La demi-vie d'élimination plasmatique moyenne du méthylphénidate est de2 heures et la clairance systémique moyenne calculée est de10 litres/h/kg.

78 à 97 % de la dose administrée est excrété dans les urines et 1 à3 % dans les fèces sous forme de métabolites en 48 à 96 heures.

La majeure partie de la dose est excrétée dans l'urine sous forme d'acide2-phényl-2-pipéridyl acétique (APPA, 60 – 86 %).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études de carcinogénicité réalisée chez la souris et le rat pendanttoute leur vie, ont montré une augmentation des tumeurs malignes hépatiquesuni­quement chez les souris mâles. L’extrapolation de ces résultats àl’espèce humaine n’est pas connue.

Le méthylphénidate n’a pas modifié les fonctions de reproduction, ni lafertilité à des doses correspondant à de faibles multiples de la doserecommandée en clinique.

Le méthylphénidate n’est pas considéré comme étant tératogène chezle rat et le lapin. Une toxicité fœtale (c’est-à-dire perte totale de laportée) et maternelle a été rapportée chez le rat à dosesmaternoto­xiques.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Sphères de sucre (saccharose, fécule de maïs).

Povidone K29 à K32.

Opadry Clear YS-1–7006 (hypromellose, macrogol 400 et macrogol 8000).

Dispersion aqueuse d’éthylcellulose.

Sebaçate de dibutyle.

Enveloppe de la gélule : gélatine, dioxyde de titane (E171), indigotine(E132), oxyde de fer jaune (E172).

Encre d’impression blanche: shellac, propylèneglycol, hydroxyde de sodium,povidone K16, dioxyde de titane (E171).

Encre d’impression noire: vernis (shellac), propylèneglycol, hydroxyded'am­monium, oxyde de fer noir (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquette transparente ou opaque (PVC/Aclar), fermée par une feuilled’aluminium et un scellage vinyle.

Présentations : 10 gélules à libération modifiée

28 gélules à libération modifiée

30 gélules à libération modifiée

60 gélules à libération modifiée

100 gélules à libération modifiée

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TAKEDA PHARMACEUTICALS INTERNATIONAL AG IRELAND BRANCH

BLOCK 3 MIESIAN PLAZA

50–58 BAGGOT STREET LOWER

DUBLIN 2

IRLANDE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 377 617 8 9: 10 gélules sous plaquette(PVC/A­clar/Aluminium)

· 34009 497 261 6 5: 28 gélules sous plaquette(PVC/A­clar/Aluminium)

· 34009 377 618 4 0: 30 gélules sous plaquettes(PVC/A­clar/Aluminium)

· 34009 570 268 1 3: 60 gélules sous plaquettes(PVC/A­clar/Aluminium)

· 34009 570 269 8 1: 100 gélules sous plaquettes(PVC/A­clar/Aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Stupéfiant.

Prescription sur ordonnance sécurisée, limitée à 28 jours.

Prescription initiale annuelle réservée aux spécialistes en neurologie,psychi­atrie et pédiatrie.

Renouvellement non restreint.

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