QUETIAPINE ARROW LP 400 mg, comprimé à libération prolongée - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

QUETIAPINE ARROW LP 400 mg, comprimé à libération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Quétiapine...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....400 mg

Sous forme d’hémifumarate de quétiapine

Pour un comprimé à libération prolongée.

Excipients à effet notoire : 81,40 mg de lactose monohydraté et 7,1 mg desodium par comprimé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé à libération prolongée.

Comprimé pelliculé blanc, rond (de diamètre 12,82 ± 0,2 mm), biconvexe,gravé « I4 » sur une face et sans inscription sur l’autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

QUETIAPINE ARROW LP, comprimé à libération prolongée, est indiquédans :

· le traitement de la schizophrénie, y compris :

o la prévention des rechutes chez les patients schizophrènes stables quisont maintenus sous QUETIAPINE ARROW LP, comprimé à libération prolongée(voir rubrique 5.1).

· le traitement des troubles bipolaires :

o dans le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères dans lestroubles bipolaires.

o dans le traitement des épisodes dépressifs majeurs dans les troublesbipolaires.

o dans la prévention des récidives des épisodes maniaques ou dépressifschez les patients présentant un trouble bipolaire, ayant déjà répondu autraitement par la quétiapine.

· le traitement adjuvant des épisodes dépressifs majeurs chez des patientsprésentant un Trouble Dépressif Majeur (TDM), et ayant répondu de façoninsuffisante à un antidépresseur en monothérapie (voir rubrique 5.1). Avantde débuter le traitement, le prescripteur devra prendre en compte le profil desécurité de QUETIAPINE ARROW LP, comprimé à libération prolongée (voirrubrique 4.4).

4.2. Posologie et mode d'administration

Les schémas posologiques diffèrent suivant l’indication. Il convient doncde bien s’assurer que le patient reçoit une information claire sur laposologie adaptée à son état.

QUETIAPINE ARROW LP, comprimé à libération prolongée doit êtreadministré en une seule prise quotidienne, en dehors des repas.

Les comprimés doivent être avalés entiers et ne doivent pas êtredivisés, mâchés ou écrasés.

Adultes

Pour le traitement de la schizophrénie et des épisodes maniaques modérésà sévères dans les troubles bipolaires

QUETIAPINE ARROW LP, comprimé à libération prolongée doit être pris aumoins une heure avant un repas. La posologie quotidienne de départ est de300 mg au jour 1 et 600 mg au jour 2. La posologie quotidienne recommandéeest de 600 mg, mais elle peut être augmentée jusqu’à 800 mg par joursuivant les besoins cliniques.

La dose sera adaptée dans l’intervalle de doses efficaces allant de400 mg à 800 mg/jour, en fonction de la réponse clinique et de la tolérancedu patient. Il n’est pas nécessaire d’adapter la posologie pour letraitement d’entretien de la schizophrénie.

Pour le traitement des épisodes dépressifs dans les troubles bipolaires

QUETIAPINE ARROW LP, comprimé à libération prolongée doit être pris aumoment du coucher. La dose quotidienne totale pendant les 4 premiers jours detraitement est de : 50 mg (jour 1), 100 mg (jour 2), 200 mg (jour 3) et300 mg (jour 4). La dose recommandée est de 300 mg par jour. Dans les essaiscliniques, aucun bénéfice additionnel n’a été observé dans le groupe depatients traités avec 600 mg par rapport au groupe traité avec 300 mg parjour (voir rubrique 5.1). Certains patients peuvent tirer bénéfice d’unedose de 600 mg. Les études cliniques ont montré qu’une réduction de ladose à un minimum de 200 mg peut être envisagée en cas de problème detolérance individuelle. Des doses supérieures à 300 mg ne doivent êtreinstaurées que par des médecins expérimentés dans le traitement des troublesbipolaires.

Pour la prévention des récidives dans les troubles bipolaires

Pour la prévention des récidives des épisodes maniaques, mixtes oudépressifs dans les troubles bipolaires, les patients ayant répondu àQUETIAPINE ARROW LP, comprimé à libération prolongée dans le traitement aigudes troubles bipolaires doivent continuer le traitement par QUETIAPINE ARROW LP,comprimé à libération prolongée à la même dose administrée au moment ducoucher. QUETIAPINE ARROW LP, comprimé à libération prolongée peut êtreajusté en fonction de la réponse clinique et de la tolérance individuelle dupatient dans l’intervalle de dose de 300 mg à 800 mg par jour. Il estimportant d’utiliser la dose minimale efficace pour le traitement demaintien.

Pour l’utilisation en traitement adjuvant dans les épisodes dépressifsmajeurs du TDM

QUETIAPINE ARROW LP, comprimé à libération prolongée doit êtreadministré avant le moment du coucher. La posologie quotidienne de départ estde 50 mg aux jours 1 et 2, et de 150 mg aux jours 3 et 4. Un effetantidépresseur a été constaté à des doses de 150 et 300 mg/jour au coursd’essais à court terme en traitement adjuvant (avec l’amitriptyline, lebupropion, le citalopram, la duloxétine, l’escitalopram, la fluoxétine, laparoxétine, la sertraline et la venlafaxine – voir rubrique 5.1) et à ladose de 50 mg/jour lors d’essais à court terme en monothérapie. Le risqued’effets indésirables augmente avec la dose. Le prescripteur doit doncs’assurer que la dose minimale efficace est utilisée pour le traitement, encommençant à la posologie de 50 mg/jour. La nécessité d’augmenter la dosede 150 à 300 mg/jour reposera sur une évaluation individuelle dupatient.

Passage de la quétiapine comprimés à libération immédiate à QUETIAPINEARROW LP, comprimé à libération prolongée

Les patients, actuellement traités par des prises séparées de quétiapine,com­primés à libération immédiate peuvent, en vue de simplifier la prise,passer à QUETIAPINE ARROW LP, comprimé à libération prolongée, en prenantune dose quotidienne totale identique en une prise par jour. Des ajustementspo­sologiques individuels peuvent être nécessaires.

Personnes âgées

Comme il est de règle avec d’autres antipsychotiques et antidépresseur­s,QUETIAPINE ARROW LP, comprimé à libération prolongée doit être utiliséavec précaution chez les patients âgés, en particulier lors del’instauration du traitement. La vitesse d’ajustement de la dose deQUETIAPINE ARROW LP, comprimé à libération prolongée peut être plus lenteet la dose thérapeutique quotidienne plus faible, que celle utilisée chez despatients plus jeunes. Chez les patients âgés, la clairance plasmatique moyennede la quétiapine est diminuée de 30 % à 50 % par comparaison à despatients plus jeunes. Chez les patients âgés, la dose de départ sera de50 mg/jour. La dose peut être augmentée par paliers de 50 mg/jour jusqu’àl’obtention d’une dose efficace, en fonction de la réponse clinique et dela tolérance individuelle du patient.

Chez les patients âgés présentant des épisodes dépressifs majeurs dansle cadre d’un Trouble Dépressif Majeur (TDM), la posologie initiale sera de50 mg/jour pour les trois premiers jours, augmentée à 100 mg/jour au jour4 et 150 mg/jour au jour 8. La dose minimale efficace devra être utilisée,en commençant avec 50 mg/jour. Si, à titre individuel, une augmentation de ladose à 300 mg/jour est cliniquement justifiée, elle ne pourra se faire avantle 22ème jour de traitement.

La sécurité et l’efficacité n’ont pas été évaluées chez lespatients âgés de plus de 65 ans présentant des épisodes dépressifs dans lecadre de troubles bipolaires.

Enfants et adolescents

La quétiapine, comprimé à libération prolongée n’est pas recommandéepour l’utilisation chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans, enraison du manque de données pour étayer son utilisation chez ce groupe depatients. Les informations disponibles à partir d’études cliniquescontrôlées versus placebo avec la quétiapine comprimé à libérationprolongée sont présentées dans les rubriques 4.4, 4.8, 5.1 et 5.2.

Insuffisance rénale

Il n’est pas nécessaire d’adapter la dose chez les insuffisantsrénaux.

Insuffisance hépatique

La quétiapine est largement métabolisée par le foie. QUETIAPINE ARROW LP,comprimé à libération prolongée doit dès lors être utilisé avecprécaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique connue, enparticulier pendant la période d’instauration du traitement. Chez lespatients présentant une insuffisance hépatique, la dose initiale sera de50 mg/jour. La posologie sera ensuite augmentée par paliers de 50 mg/jourjusqu’à obtention d’une posologie efficace, en fonction de la réponseclinique et de la tolérance du patient.

Tous les schémas posologiques ne sont pas pratiques/possibles avec lesdosages actuels de QUETIAPINE ARROW LP, comprimé à libération prolongée, etd’autres produits autorisés à base de quétiapine sont disponibles.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Une administration concomitante d’inhibiteurs du cytochrome P450 3A4, telsque les inhibiteurs de la protéase du VIH, les antifongiques azolés,l’éryt­hromycine, la clarithromycine et la néfazodone est contre-indiquée(voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Comme QUETIAPINE ARROW LP, comprimé à libération prolongée est indiquépour le traitement de la schizophrénie, du trouble bipolaire ainsi qu’entraitement adjuvant des épisodes dépressifs majeurs chez des patientsprésentant un TDM, le profil de sécurité devra être considéré en fonctiondu diagnostic individuel du patient et de la dose reçue.

L’efficacité et la sécurité à long terme d’une utilisation entraitement adjuvant chez des patients présentant un TDM n’ont pas étéévaluées ; cependant, l’efficacité et la sécurité à long terme ont étéévaluées chez des patients adultes en monothérapie (voir rubrique 5.1).

QUETIAPINE ARROW LP, comprimé à libération prolongée n’est pasrecommandé pour l’utilisation chez les enfants et les adolescents de moins de18 ans, en raison du manque de données pour étayer son utilisation chez cegroupe de patients. Des études cliniques avec la quétiapine ont montréqu’en plus du profil de sécurité connu identifié chez les adultes (voirrubrique 4.8), certains effets indésirables se produisaient à une plus grandefréquence chez les enfants et les adolescents que chez les adultes(augmen­tation de l’appétit, augmentation de la prolactine sérique,vomis­sements, rhinite et syncope) ou peuvent avoir des implications cliniquesdiffé­rentes chez les enfants et les adolescents (symptômes extrapyramidaux etirritabilité), et un effet indésirable qui n’avait pas été vuantérieurement dans les études chez l’adulte a été identifié(augmen­tation de la pression sanguine). Des modifications des tests desfonctions thyroïdiennes ont également été observées chez les enfants et lesadolescents.

De plus, les implications sur la sécurité à long terme du traitement parla quétiapine sur la croissance et la maturation n’ont pas été étudiéesau-delà de 26 semaines. Les implications à long terme sur le développementcog­nitif et comportemental ne sont pas connues.

Lors d’études cliniques contrôlées versus placebo chez des enfants etdes adolescents, la quétiapine était associée à une augmentation defréquence des symptômes extrapyramidaux (EPS) par rapport au placebo chez despatients traités pour schizophrénie et manie bipolaire (voirrubrique 4.8).

La dépression est associée à une augmentation du risque de penséessuicidaires, d’automutilation et de suicide (événements de type suicidaire).Ce risque persiste jusqu’à obtention d’une rémission significative­.L’améliorati­on clinique pouvant ne pas survenir avant plusieurs semaines detraitement, les patients doivent être étroitement surveillés jusqu’àobtention de cette amélioration. L’expérience clinique montre que le risquede suicide peut augmenter au tout début du rétablissement.

De plus, les médecins doivent considérer le risque potentield’évé­nements de type suicidaire après l’arrêt brutal du traitement parla quétiapine, en raison des facteurs de risque connus pour la maladietraitée.

D’autres troubles psychiatriques pour lesquels QUETIAPINE ARROW LP,comprimé à libération prolongée est prescrit peuvent également êtreassociés à une augmentation du risque d’événements liés au suicide. Deplus, ces troubles peuvent s’accompagner d’épisodes dépressifs majeurs.Les mêmes mesures de précaution que celles observées lors du traitement depatients présentant des épisodes dépressifs majeurs doivent également êtreappliquées lors du traitement des patients présentant d’autres troublespsychi­atriques.

Les patients qui présentent des antécédents d’événements liés ausuicide ou qui présentent un niveau important de pensées suicidaires avantl’instauration du traitement courent un plus grand risque de penséessuicidaires ou de tentatives de suicide, et doivent être surveillésétro­itement pendant le traitement. Une méta-analyse d’essais cliniques,contrôlés versus placebo, portant sur l’utilisation d’antidépresse­urschez des adultes présentant des troubles psychiatriques a mis en évidence uneaugmentation du risque de comportement suicidaire sous antidépresseurs, parrapport au placebo, chez les patients de moins de 25 ans.

Une surveillance étroite des patients, et en particulier des patients àrisque élevé, est nécessaire en cas de traitement médicamenteux, surtout audébut du traitement et après un ajustement de la dose. Les patients (et lespersonnes qui les soignent) doivent être prévenus de la nécessité dedétecter la survenue d’une aggravation clinique, d’un comportementsu­icidaire, ou de pensées suicidaires et de tout changement inhabituel ducomportement et de consulter immédiatement un médecin en cas d’apparition deces symptômes.

Lors d’études à court terme contrôlées versus placebo menées chez despatients présentant des épisodes dépressifs majeurs dans les troublesbipolaires, une augmentation du risque d’événements liés au suicide a étéobservé chez les jeunes adultes (moins de 25 ans) traités par la quétiapinepar comparaison avec ceux sous placebo (3,0 % versus 0 %, respectivemen­t).Lors d’études cliniques chez des patients avec un TDM, la fréquence desévénements liés au suicide chez les jeunes adultes (de moins de 25 ans)était de 2,1 % (3/144) pour la quétiapine et de 1,3 % (1/75) pour leplacebo.

Lors d’études cliniques contrôlées versus placebo chez des patientsadultes, la quétiapine était associée à une augmentation de la fréquencedes symptômes extrapyramidaux (EPS) par rapport au placebo chez les patientstraités pour des épisodes dépressifs majeurs dans les troubles bipolaires etdans le trouble dépressif majeur (voir rubriques 4.8 et 5.1).

L’utilisation de la quétiapine a été associée à l’apparition d’uneakathisie, caractérisée par une agitation subjectivement désagréable ouinquiétante et la nécessité de bouger souvent liée à une incapacité àrester tranquillement assis ou debout. Ce tableau survient principalement aucours des premières semaines du traitement. Une augmentation de la dose peuts’avérer nuisible chez les patients qui développent ces symptômes.

En cas d’apparition de signes et symptômes de dyskinésie tardive, uneréduction de la dose ou l’arrêt du traitement par QUETIAPINE ARROW LP,comprimé à libération prolongée devra être envisagé. Les symptômes dedyskinésie tardive peuvent s’aggraver ou même survenir après l’arrêt dutraitement (voir rubrique 4.8).

Le traitement par la quétiapine a été associé à une somnolence et à dessymptômes apparentés, tels qu’une sédation (voir rubrique 4.8). Lorsd’études cliniques relatives au traitement de patients présentant unedépression bipolaire ou un trouble dépressif majeur, l’apparition dessymptômes était généralement observée dans les 3 premiers jours dutraitement et était principalement d’intensité faible à modérée.

Les patients présentant une dépression bipolaire et les patientsprésentant un épisode dépressif majeur dans le cadre d’un TDM quiprésentent une somnolence d’intensité sévère peuvent nécessiter un suivirapproché pendant au moins 2 semaines à partir du début de la somnolence oujusqu’à amélioration des symptômes ; l’arrêt du traitement peut parfoiss’avérer nécessaire.

Le traitement par la quétiapine a été associé à une hypotensionor­thostatique et à des sensations vertigineuses associées (voir rubrique 4.8)qui, comme la somnolence, apparaissent habituellement au cours de la périoded’adaptation posologique initiale. Cela peut augmenter la survenue deblessures accidentelles (chute), particulièrement dans lapopulation âgée.

Dès lors, les patients doivent être avertis de la nécessité d’êtreprudents jusqu’à ce qu’ils soient familiarisés avec les effets possiblesdu médicament.

QUETIAPINE ARROW LP, comprimé à libération prolongée doit êtreadministré avec précaution chez les patients présentant une maladiecardio­vasculaire connue, une maladie cérébrovasculaire ou tout autre facteurprédisposant à l’hypotension. La quétiapine peut induire une hypotensionor­thostatique, en particulier pendant la période d’adaptation posologiqueini­tiale. Dans ce cas, il convient d’envisager une réduction de la dose ouune augmentation plus progressive. Un schéma d’ajustement plus lent peutêtre envisagé chez les patients souffrant d’une affection cardiovascula­iresous-jacente.

Dans des études cliniques contrôlées, aucune différence de fréquence desconvulsions n’a été observée chez les patients sous quétiapine ou placebo.Aucune donnée n’est disponible sur l’incidence des convulsions chez lespatients ayant des antécédents de troubles convulsifs. Comme pour les autresantipsycho­tiques, la prudence est recommandée lors du traitement de patientsayant des antécédents de convulsions (voir rubrique 4.8).

Le syndrome malin des neuroleptiques a été associé au traitement parantipsycho­tiques, y compris la quétiapine (voir rubrique 4.8). Lesmanifestations cliniques comprennent une hyperthermie, une altération de laconscience, une rigidité musculaire, une dysautonomie et une augmentation de lacréatine phosphokinase. Dans ce cas, le traitement par la quétiapine doitêtre arrêté et un traitement médical approprié instauré.

Dans des études cliniques avec la quétiapine, des cas peu fréquents deneutropénie sévère (nombre de neutrophiles < 0,5 X 109/L) ont étérapportés. Dans la plupart des cas, la neutropénie sévère est survenue dansles deux mois après l’instauration du traitement par la quétiapine. Iln’existait pas de lien évident avec la dose.

Dans l’expérience après la commercialisation, la leucopénie et/ou laneutropénie ont disparu après arrêt du traitement par la quétiapine. Lespossibles facteurs de risque de neutropénie comprennent la préexistence d’unnombre peu élevé de globules blancs et des antécédents de neutropénieinduite par des médicaments. La quétiapine doit être arrêtée chez lespatients dont le nombre de neutrophiles est < 1,0 × 109/L. Ces patientsdoivent être suivis de près afin de déceler tout signe et tout symptômed’infection et le nombre de neutrophiles doit être contrôlé (jusqu’à ceque le nombre dépasse 1,5 × 109/L) (voir rubrique 5.1).

Voir aussi rubrique 4.5.

L’utilisation concomitante de quétiapine et d’un puissant inducteur desenzymes hépatiques, comme la carbamazépine ou la phénytoïne, diminuesignifi­cativement les concentrations plasmatiques de quétiapine, ce qui peutaffecter l’efficacité du traitement par la quétiapine. Chez les patientstraités par un inducteur des enzymes hépatiques, le médecin ne prescrira laquétiapine que s’il estime que les bénéfices de la quétiapinel’em­portent sur les risques liés à l’arrêt de l’inducteur d’enzymeshépa­tiques. Il est important que tout changement du traitement par inducteursoit graduel et qu’il soit remplacé si nécessaire par un médicament noninducteur (par ex. le valproate sodique).

Une prise de poids a été rapportée chez des patients traités par laquétiapine. Celle-ci doit être contrôlée et prise en charge sur le planclinique de façon appropriée conformément aux recommandations surl’utilisation des antipsychotiques (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Une hyperglycémie et/ou l’apparition ou l’exacerbation d’un diabèteparfois associé à une céto-acidose ou un coma ont été rarement rapportés,dont quelques cas fatals (voir rubrique 4.8). Dans certains cas, uneaugmentation antérieure du poids corporel, a été rapportée, ce qui peutêtre un facteur prédisposant. Une surveillance clinique appropriée estpréconisée conformément aux recommandations sur l’utilisation desantipsycho­tiques.

Chez les patients traités par un antipsychotique, y compris la quétiapine,la recherche régulière de signes et symptômes d’hyperglycémie (tels quepolydipsie, polyurie, polyphagie et faiblesse) doit être effectuée et lespatients présentant un diabète sucré ou des facteurs de risque de diabètesucré doivent être contrôlés régulièrement afin de dépister toutedétérioration du contrôle de la glycémie. Le poids doit être contrôlérégulière­ment.

Des augmentations des triglycérides, du cholestérol LDL et du cholestéroltotal, et des diminutions du cholestérol HDL ont été observées au coursd’études cliniques avec la quétiapine (voir rubrique 4.8). Ces changementsli­pidiques devront être pris en charge de manière cliniquementap­propriée.

Etant donné le risque d’aggravation du profil métabolique, incluant deschangements sur le poids, la glycémie (voir hyperglycémie) et les lipides,observé au cours des études cliniques, les paramètres métaboliques despatients devront être évalués à l’initiation du traitement etrégulièrement contrôlés au cours du traitement. Une aggravation de cesparamètres devra être prise en charge de manière cliniquement appropriée(voir aussi rubrique 4.8).

Lors des essais cliniques et en cas d’utilisation conforme au RCP, laquétiapine n’était pas associée à un allongement persistant del’intervalle QT en valeur absolue. Cependant, en cas de surdosage (voirrubrique 4.9) une prolongation de l’intervalle QT a été observée. Aprèscommerci­alisation, un allongement de l'intervalle QT a été rapporté avec laquétiapine administrée aux doses thérapeutiques (voir rubrique 4.8) et lorsde surdosages (voir rubrique 4.9). Comme c'est le cas pour d'autresantip­sychotiques, la prudence est recommandée lorsque la quétiapine estprescrite à des patients présentant une maladie cardiovasculaire ou desantécédents familiaux d’allongement du QT. La prudence est égalementrecom­mandée lorsque la quétiapine est prescrite soit avec des médicamentsconnus pour allonger l'intervalle QT, soit avec des neuroleptiques, enparticulier chez les personnes âgées, chez les patients avec un syndrome du QTlong congénital, en cas de décompensation cardiaque congestive, d'hypertrophi­ecardiaque, d'hypokaliémie ou d'hypomagnésémie (voir rubrique 4.5).

Des cardiomyopathies et des myocardites ont été rapportées lors des essaiscliniques et après commercialisation (voir rubrique 4.8). Chez les patientspour lesquels une cardiomyopathie ou une myocardite est suspectée, l’arrêtde la quétiapine doit être envisagé.

Après un arrêt brutal de fortes doses de quétiapine, des symptômes aigusde sevrage ont été rapportés tels qu’insomnie, nausées, céphalées,dia­rrhées, vomissements, sensations vertigineuses et irritabilité. Un sevrageprogressif sur une période d’au moins une à deux semaines est souhaitable(voir rubrique 4.8).

La quétiapine n’est pas approuvée dans le traitement des patientsatteints de psychose liée à une démence.

Lors d’essais cliniques randomisés contrôlés versus placebo sur despopulations atteintes de démence, le risque d’effets indésirablescé­rébrovasculai­res était presque triplé avec certains antipsychotiqu­esatypiques. Le mécanisme responsable de cette augmentation du risque n’est pasconnu. Une augmentation du risque d’effets indésirables ne peut être exclueavec d’autres antipsychotiques ou dans d’autres populations de patients. Laquétiapine doit être utilisée avec précaution chez les patients présentantdes facteurs de risque d’accident vasculaire cérébral.

Une méta-analyse a signalé que les patients âgés atteints de psychoseliée à une démence ont un plus grand risque de décès sous antipsychotiqu­esatypiques que sous placebo. Dans deux études contrôlées versus placebod’une durée de 10 semaines portant sur l’administration de quétiapine àla même population de patients (n=710, âge moyen : 83 ans, extrêmes :56–99 ans), l’incidence de décès chez les patients traités par laquétiapine a été de 5,5 % contre 3,2 % dans le groupe placebo.

Les patients inclus dans ces études sont décédés pour des raisonsdiverses qui étaient prévisibles dans cette population. Ces données neprouvent pas qu’il existe un lien de causalité entre le traitement par laquétiapine et le décès de patients âgés souffrant de démence.

Une dysphagie a été rapportée avec la quétiapine (voir rubrique 4.8). Laquétiapine doit être utilisée avec précaution chez les patients risquant dedévelopper une pneumonie d’inhalation.

Des cas de pancréatites ont été rapportés lors des études cliniques etaprès commercialisation. Parmi les cas rapportés après commercialisa­tion,bien que des facteurs confondants n’aient pas été retrouvés dans tous lescas, plusieurs patients présentaient des facteurs connus de prédisposition àdes pancréatites tels qu’un taux de triglycérides élevés (voir rubrique4.4), des calculs biliaires et une consommation d’alcool.

Des cas de thrombo-embolies veineuses (TEV) ont été rapportés avec desantipsycho­tiques. Etant donné que les patients traités par antipsychotiqu­esprésentent souvent des facteurs de risque acquis de TEV, tous les facteurs derisque de survenue de TEV doivent être identifiés avant et au cours dutraitement par la quétiapine, et des mesures préventives doivent être prisesle cas échéant.

Les données sur l’association de la quétiapine avec le divalproate ou lelithium dans le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères sontlimitées ; un traitement concomitant a cependant été bien toléré (voirrubriques 4.8 et 5.1). Les données ont révélé un effet additif à la 3èmesemaine.

Des cas de mésusage et d’abus ont été rapportés. Une prudence estnécessaire lors de la prescription de quétiapine chez des patients ayant desantécédents d’abus d’alcool ou de médicaments.

QUETIAPINE ARROW LP, comprimé à libération prolongée contient du lactose.Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladieshéré­ditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

QUETIAPINE ARROW LP, comprimé à libération prolongée contient moins de1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé à libération prolongée,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

En raison des effets principaux de la quétiapine sur le système nerveuxcentral, la quétiapine sera utilisée avec précaution en association avecd’autres médicaments à action centrale ainsi qu’avec l’alcool.

Le cytochrome P450 (CYP) 3A4 est la principale enzyme responsable dumétabolisme de la quétiapine, médié par le cytochrome P450. Dans une étuded’interaction chez des volontaires sains, une administration concomitante dequétiapine (à la dose de 25 mg) et de kétoconazole, un inhibiteur du CYP3A4,a provoqué une augmentation de 5 à 8 fois de l’ASC de la quétiapine. Parconséquent, l’administration concomitante de quétiapine et d’inhibiteursdu CYP3A4, tels que le bocéprévir ou l’indinavir, est contre-indiquée carelle peut augmenter la toxicité liée à la quétiapine. Une augmentation desconcentrations plasmatiques de quétiapine peut conduire à un coma. Il estégalement déconseillé de consommer du jus de pamplemousse pendant letraitement par la quétiapine.

Lors d’une étude à doses multiples chez des patients, afin d’évaluerla pharmacocinétique de la quétiapine, administrée avant et pendant untraitement par la carbamazépine (un inducteur d’enzymes hépatiques connu),la prise concomitante de carbamazépine augmentait la clairance de laquétiapine de façon significative.

Cette augmentation de la clairance réduisait l’exposition systémique àla quétiapine (mesurée par l’aire sous la courbe (ASC)) jusqu’à enmoyenne 13 % de l’exposition correspondant à une administration dequétiapine seule ; néanmoins, chez certains patients un effet plus fort aété observé. Cette interaction peut aboutir à des concentration­splasmatiques plus basses, pouvant affecter l’efficacité du traitement parquétiapine. L’administration concomitante de quétiapine et de phénytoïne(un autre inducteur enzymatique microsomial) provoque une forte augmentation dela clairance de la quétiapine d’environ 450 %. Chez les patients traitéspar un inducteur des enzymes hépatiques, l’instauration d’un traitement parquétiapine ne sera possible que si le prescripteur estime que les bénéficesde la quétiapine l’emportent sur les risques liés à l’arrêt del’inducteur des enzymes hépatiques. Il est important que les changementsapportés au traitement par inducteur soient graduels et qu’il soit remplacési nécessaire par un médicament non inducteur (par ex. le valproate sodique)(voir rubrique 4.4).

La pharmacocinétique de la quétiapine n’a pas été significative­mentmodifiée par l’administration concomitante des antidépresseurs que sontl’imipramine (un inhibiteur connu du CYP2D6) ou la fluoxétine (un inhibiteurconnu du CYP3A4 et du CYP2D6).

L’administration concomitante des antipsychotiques rispéridone ouhalopéridol n’a pas modifié significativement la pharmacocinétique de laquétiapine. L’utilisation concomitante de quétiapine et de thioridazine aaugmenté la clairance de la quétiapine de 70 % environ.

La pharmacocinétique de la quétiapine n’a pas été modifiée aprèsl’adminis­tration concomitante de cimétidine.

La pharmacocinétique du lithium n’a pas été modifiée parl’administration concomitante de quétiapine.

Les profils pharmacocinétiques du valproate sodique et de la quétiapine nesubissent pas de modification cliniquement significative en casd’administration concomitante. Une étude rétrospective chez des enfants etdes adolescents traités par du valproate, de la quétiapine ou les deuxassociés, a montré une incidence plus élevée de leucopénie et deneutropénie dans le groupe recevant l’association par rapport à ceuxtraités par monothérapie.

Aucune étude formelle d’interaction avec les médicamentscar­diovasculaires couramment prescrits n’a été réalisée.

La prudence est recommandée lorsque la quétiapine est utiliséesimul­tanément avec des médicaments susceptibles de perturber la balance enélectrolytes ou d’allonger l’intervalle QT.

Des cas de résultats faux positifs ont été rapportés lors de dosages parméthode immuno-sérologique de la méthadone et des antidépresseur­stricycliques chez les patients ayant pris de la quétiapine. Il est recommandéde confirmer les résultats de tests de screening immunologiques douteux par unetechnique chromatographique appropriée.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Dans l’espèce humaine, la sécurité et l’efficacité de la quétiapinependant la grossesse n’ont pas encore été établies. Jusqu’à présent,les études chez l’animal n’ont révélé aucune toxicité, bien que leseffets potentiels sur le tissu oculaire fœtal n’aient pas été étudiés.Dès lors, l’administration de la quétiapine comprimé à libérationprolongée durant la grossesse ne devra être envisagée que si les bénéficesescomptés prévalent sur les risques encourus. Des symptômes de sevragenéonataux ont été décrits après exposition à la quétiapine pendant lagrossesse.

Les nouveau-nés exposés aux antipsychotiques (y compris la quétiapine) aucours du troisième trimestre de la grossesse présentent un risque d’effetsindési­rables incluant des symptômes extrapyramidaux et/ou des symptômes desevrage pouvant varier en termes de sévérité et de durée après lanaissance. Les réactions suivantes ont été rapportées : agitation,hyper­tonie, hypotonie, tremblements, somnolence, détresse respiratoire,trou­bles de l’alimentation. En conséquence, les nouveau-nés doivent êtreétroitement surveillés.

L'excrétion de la quétiapine dans le lait maternel humain a fait l'objet depublications, toutefois, le degré d'excrétion n'était pas constant entre tousces rapports. Il est donc conseillé aux femmes qui allaitent d'éviterl’alla­itement pendant qu'elles prennent de la quétiapine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

En raison de ses effets principaux sur le système nerveux central, laquétiapine est susceptible d’interférer dans les activités nécessitant dela vigilance. Par conséquent, il est déconseillé aux patients de conduire unvéhicule ou d’utiliser une machine tant que leur sensibilité individuelle àce risque n’est pas connue.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus couramment rapportés avec la quétiapinesont : somnolence, sensations vertigineuses, bouche sèche, légère asthénie,consti­pation, tachycardie, hypotension orthostatique et dyspepsie.

Comme avec les autres antipsychotiques, ont été associés à la prise dequétiapine : prise de poids, syncopes, syndrome malin des neuroleptiques,le­ucopénie, neutropénie et œdème périphérique.

Des réactions cutanées sévères (SCAR), incluant le Syndrome deStevens-Johnson (SSJ), la nécrolyse épidermique toxique (NET), et la réactionmédica­menteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) ont étérapportées en association avec le traitement par la quétiapine.

Les fréquences des effets indésirables associés à un traitement parquétiapine sont présentées dans le tableau ci-dessous, selon le formatrecommandé par le Conseil pour les Organisations Internationales des SciencesMédicales (groupe de travail CIOMS III, 1995).

Les fréquences des effets indésirables sont répertoriées comme suit :très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent(≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000), très rare(< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur labase des données disponibles).

1. Voir rubrique 4.4.

2. Une somnolence peut apparaître particulièrement pendant les deuxpremières semaines de traitement, mais disparaît généralement avec lapoursuite du traitement par quétiapine.

3. Des élévations asymptomatiques (modifications de la normale à >3 x LSN (limite supérieure de la normale) à un moment quelconque) des taux detransaminases sériques (ALAT, ASAT) ou de gamma-GT ont été observéesquelques patients traités par la quétiapine. Ces élévations étaienthabitu­ellement réversibles avec la poursuite du traitement par laquétiapine.

4. Comme avec d’autres antipsychotiques à actionalpha1-adréno-bloquante, la quétiapine peut fréquemment provoquer unehypotension orthostatique, associée à des sensations vertigineuses, unetachycardie et, chez certains patients, des syncopes, surtout pendant lapériode d’adaptation posologique initiale (voir rubrique 4.4).

5. Une exacerbation d’un diabète préexistant a été très rarementobservée.

6. Le calcul de la fréquence de ces effets indésirables a été fait surla seule base des données post-commercialisation de la forme à libérationimmédiate de quétiapine.

7. Des glycémies à jeun ≥ 126 mg/dL (≥ 7,0 mmol/L) ou des glycémiesnon à jeun ≥ 200 mg/dL (≥ 11,1 mmol/L), au moins une fois.

8. Une augmentation du taux de dysphagie avec la quétiapine versus placebon’a été observé que lors d’études cliniques portant sur la dépressionbipo­laire.

9. Basé sur une augmentation de plus de 7 % du poids corporel par rapportà la valeur de base. Survient principalement pendant les premières semaines detraitement chez les adultes.

10. Les symptômes de sevrage suivants ont été observés le plusfréquemment au cours d’études cliniques à court terme contrôlées versusplacebo et en monothérapie, qui évaluaient les symptômes à l’arrêt detraitement : insomnie, nausées, céphalées, diarrhée, vomissements,sen­sations vertigineuses et irritabilité. L’incidence de ces réactions avaitsignifica­tivement diminué 1 semaine après l’arrêt du traitement.

11. Triglycérides ≥ 200 mg/dL (≥ 2,258 mmol/L) (patients ≥ 18 ans)ou ≥ 150 mg/dL (≥ 1,694 mmol/L) (patients < 18 ans) au moinsune fois.

12. Cholestérol ≥ 240 mg/dL (≥ 6,2064 mmol/L) (patients ≥ 18 ans)ou ≥ 200 mg/dL (≥ 5,172 mmol/L) (patients < 18 ans) au moins une fois.Une augmentation du cholestérol-LDL ≥ 30 mg/dL (≥ 0,769 mmol/L) a ététrès fréquemment observée. Le changement moyen chez les patients qui ontprésenté cette augmentation était de 41,7 mg/dL (≥ 1,07 mmol/L).

13. Voir texte ci-dessous.

14. Plaquettes ≤ 100 × 109/L au moins une fois.

15. D’après la notification d'effets indésirables au cours des étudescliniques, l'augmentation de la concentration sanguine de créatinephospho­kinase n'est pas associée au syndrome malin des neuroleptiques.

16. Concentrations de prolactine (patients > 18 ans) : > 20 μg/L(> 869,56 pmol/L) chez les hommes ; > 30 μg/L (> 1304,34 pmol/L)chez les femmes, à un moment quelconque.

17. Peut conduire à des chutes.

18. Cholestérol-HDL : < 40 mg/dL (1,025 mmol/L) chez les hommes ; <50 mg/dL (1,282 mmol/L) chez les femmes, à un moment quelconque.

19. Incidence des patients ayant présenté un passage de leur QTc de <450 msec à ≥ 450 msec avec une augmentation ≥ 30 msec. Lors d’étudescontrôlées versus placebo avec la quétiapine, le changement moyen etl’incidence des patients qui ont présenté une modification de leur QT à unevaleur cliniquement significative est similaire pour la quétiapine et leplacebo.

20. Modification de > 132 mmol/L à ≤ 132 mmol/L au moinsune fois.

21. Des cas de pensées suicidaires et de comportements suicidaires ontété rapportés durant le traitement par quétiapine ou juste après l’arrêtdu traitement (voir rubriques 4.4 et 5.1).

22. Voir rubrique 5.1.

23. Une diminution du taux d’hémoglobine jusqu’à des valeurs ≤13 g/dL (8,07 mmol/L) chez les hommes, ≤ 12 g/dL (7,45 mmol/L) chez lesfemmes est survenue au moins une fois chez 11 % des patients traités parquétiapine dans tous les essais cliniques y compris ceux avec une extension enouvert. Chez ces patients, la diminution maximale moyenne du tauxd’hémoglobine à un moment quelconque était de –1,50 g/dL.

24. Ces cas survenaient souvent dans un contexte de tachycardie, vertiges,hypo­tension orthostatique et/ou maladie cardiaque/ respiratoiresous-jacente.

25. D’après des modifications (observées à un moment quelconque danstous les essais cliniques), de la valeur initiale à une valeur avec impactclinique potentiellement important. Les modifications en T4 et T3 totales oulibres sont définies comme < 0,8 x LIN (limite inférieure de la normale)(pmol/L) et celles en TSH comme > 5 mUI/L à un moment quelconque.

26. D’après une augmentation du taux de vomissement chez les personnesâgées (≥ 65 ans).

27. Modifications du nombre de neutrophiles allant de ≥ 1,5 x109/L envaleur de base à < 0,5 × 109/L à un moment quelconque durant letraitement.

28. D’après des modifications de la valeur initiale à une valeur avecimpact clinique potentiellement important, à un moment quelconque après lavaleur initiale dans tous les essais cliniques. Les modifications enéosinophiles sont définies comme > 1 × 109 cellules/L à un momentquelconque.

29. D’après des modifications de la valeur initiale à une valeur avecimpact clinique potentiellement important, à un moment quelconque après lavaleur initiale dans tous les essais cliniques. Les modifications en globulesblancs sont définies comme ≤ 3 × 109 cellules/L à un momentquelconque.

30. D’après des rapports d’événements indésirables de syndromemétabolique issus de tous les essais cliniques avec la quétiapine.

31. Chez certains patients, une aggravation de plus d’un des facteursmétabo­liques du poids, du glucose sanguin et des lipides a été observée dansles essais cliniques (voir rubrique 4.4).

32. Voir rubrique 4.6.

Des cas d’allongement du QT, d’arythmie ventriculaire, de mort subiteinexpliquée, d’arrêt cardiaque et de torsades de pointes ont étérapportés après l’utilisation de neuroleptiques, et ces effets sontconsidérés comme des effets de classe.

Les effets indésirables décrits précédemment chez les adultes sont àconsidérer chez les enfants et les adolescents. Le tableau suivant résume leseffets indésirables survenant plus fréquemment chez les patents enfants et lesadolescents (de 10 à 17 ans) que dans la population adulte, ou les effetsindésirables qui n’ont pas été identifiés dans la population adulte.

Les fréquences des effets indésirables sont répertoriées comme suit :très fréquent (≥ 1/10), fréquent (> 1/100 à < 1/10), peu fréquent(> 1/1000 à < 1/100), rare (> 1/10 000 à < 1/1000) et très rare(< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la basedes données disponibles).

1. Concentration de prolactine (patients < 18 ans) : > 20 μg/L(> 869,56 pmol/L) chez les sujets de sexe masculin ; >26 μg/L(>1130,42­8 pmol/L) chez les sujets de sexe féminin, à un momentquelconque. Moins de 1% des patients ont eu une augmentation de la concentrationde prolactine > 100 μg/L.

2. D’après les passages au-dessus du seuil de significativité clinique(adapté d’après les critères du National Institute of Health [NIH]) ou desaugmentations > 20 mmHg pour la pression sanguine systolique ou >10 mmHg pour la pression sanguine diastolique, à un moment quelconque au coursde 2 études à court terme (3 à 6 semaines) contrôlées versus placebochez des enfants et des adolescents.

3. Note : La fréquence correspond à celle observée chez les adultes, maisl’irritabilité pourrait avoir différentes implications cliniques chez lesenfants et les adolescents par comparaison aux adultes.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

En général, les signes et symptômes rapportés étaient ceux résultantd’une exagération des effets pharmacologiques connus du médicament, commeune somnolence et une sédation, une tachycardie et une hypotension.

Au cours des études cliniques, une issue fatale a été rapportée à lasuite d’un surdosage aigu de 13,6 g et, après commercialisation, avec desdoses aussi faibles que 6 g de quétiapine seule. Toutefois, une survie aégalement été rapportée après surdosage aigu avec des doses allantjusqu’à 30 g. Dans des études de surveillance post-commercialisation, descas de surdosage en quétiapine seule, ayant entraîné la mort ou un coma ontété rapportés. De plus, les évènements suivants consécutifs à unsurdosage au cours d’un traitement par quétiapine ont été rapportés :allongement du QT, convulsions, état de mal épileptique, rhabdomyolyse,dé­pression respiratoire, rétention urinaire, confusion mentale, délire et/ouagitation.

Les patients présentant une maladie cardiovasculaire sévère préexistantepeuvent présenter un risque accru d’effets d’un surdosage (voirrubrique 4.4).

Il n’existe pas d’antidote spécifique de la quétiapine. En cas desymptômes sévères, la possibilité d’une implication de plusieursmédi­caments doit être envisagée; des soins intensifs sont recommandés, ycompris assurer et maintenir la perméabilité des voies aériennes, assurer uneoxygénation et une ventilation adéquates, ainsi que contrôler et maintenir lesystème cardiovasculaire.

Bien qu’une prévention de l’absorption lors d’un surdosage n’ait pasété évaluée, un lavage gastrique peut être indiqué en cas de surdosageimportant et doit si possible être pratiqué dans l’heure qui suit la prise.L’adminis­tration de charbon actif doit être envisagée.

En cas de surdosage par la quétiapine, l’hypotension réfractaire doitêtre traitée par des mesures appropriées tels que fluides intraveineux et/ouagents sympathomimétiques (l’adrénaline et la dopamine devront êtreévitées car une stimulation bêta peut aggraver l’hypotension induite par unblocage des récepteurs alpha par la quétiapine).

En cas de surdosage avec la quétiapine à libération prolongée, il y a unpic de sédation et une impulsion de crête retardés et une récupérationpro­longée par rapport à un surdosage avec la quétiapine à libérationimmé­diate.

En cas de surdosage avec la quétiapine à libération prolongée, laformation de bézoard gastrique a été rapportée et une imagerie diagnostiqueap­propriée est recommandée pour guider d’avantage la prise en charge dupatient.

La résection endoscopique de pharmacobézoard a été réalisée avecsuccès dans certains cas.

Une surveillance médicales étroite et un suivi devront être poursuivisjusqu’au rétablissement du patient.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antipsychotiques ; diazépines, oxazépineset thiazépines, code ATC : N05AH04.

La quétiapine est un antipsychotique atypique. La quétiapine et sonmétabolite plasmatique actif chez l’homme, la norquétiapine (ou N-désalkylquéti­apine), se lient à un large éventail de récepteurs deneurotransmet­teurs. La quétiapine et la norquétiapine ont une affinité pourles récepteurs cérébraux de la sérotonine (5HT2) et ceux de la dopamine D1et D2. On considère que c’est ce double antagonisme des récepteurs, avec unesélectivité plus forte pour les récepteurs 5HT2 par rapport aux récepteursD2, qui contribue aux propriétés antipsychotiques cliniques et à la faibletendance de la quétiapine à libération prolongée à engendrer des symptômesextra­pyramidaux (EPS). De plus, la norquétiapine a une grande affinité pourles récepteurs sérotoninergiques 5HT1. La quétiapine et la norquétiapine­présentent également une affinité importante pour les récepteurshis­taminergiques et α1-adrénergiques, et une plus faible affinité pour lesrécepteurs α2-adrénergiques. L’affinité de la quétiapine pour lesrécepteurs muscariniques ou de la benzodiazepine est négligeable.

La quétiapine est active dans des tests portant sur l’activitéantip­sychotique, tels l’évitement conditionné. Il ressort des mesurescompor­tementales ou électro-physiologiques qu’elle inhibe égalementl’action des agonistes dopaminergiques et augmente les concentrations desmétabolites de la dopamine, paramètre neurochimique du blocage desrécepteurs D2.

Dans les tests précliniques prédictifs des symptômes extrapyramidaux, laquétiapine se distingue des antipsychotiques typiques et possède un profilatypique. Après administration chronique, la quétiapine n’induit pasd’hypersen­sibilité des récepteurs dopaminergiques D2. La quétiapinen’en­gendre qu’une légère catalepsie aux doses qui bloquent les récepteursdopa­minergiques D2. La quétiapine a montré après administration chronique unesélectivité à l’égard du système limbique en induisant un blocage de ladépolarisation des neurones (contenant de la dopamine) mésolimbiques mais nonnigrostriataux. Après une administration aiguë et chronique, la quétiapine aun risque minimum d’incidence de dystonie chez les singes Cébus sensibilisésou non à l’halopéridol (voir rubrique 4.8).

Schizophrénie

L’efficacité de la quétiapine à libération prolongée dans letraitement de la schizophrénie a été démontrée dans le cadre d’une étudecontrôlée versus placebo, d’une durée de 6 semaines, chez des patientsrépondant aux critères de la schizophrénie du DSM-IV ; elle a égalementété démontrée dans le cadre d’une étude versus produit actif, du passagede quétiapine, comprimé à libération immédiate à la quétiapine àlibération prolongée chez des patients schizophrènes cliniquement stables,dans un contexte extrahospitalier.

Le critère d’évaluation principal dans l’étude contrôlée versusplacebo était la modification du score PANSS total entre l’évaluationi­nitiale et l’évaluation finale. L’administration de la quétiapine àlibération prolongée à raison de 400 mg/jour, de 600 mg/jour et de800 mg/jour induisait une amélioration statistiquement significative dessymptômes psychotiques, par rapport au placebo. L’effet des doses à 600 mget à 800 mg était plus important que celui de la dose à 400 mg.

Dans l’étude de passage, avec contrôle actif, d’une durée de6 semaines, le principal critère d’évaluation était le nombre de patientsavec un manque d’efficacité (patients qui arrêtaient le traitement en raisond’un manque d’efficacité ou dont le score PANSS total augmentait d’aumoins 20 % entre la randomisation et une visite). Chez les patients stablessous 400 mg à 800 mg de quétiapine, comprimé à libération immédiate,l’ef­ficacité se maintenait lorsque les patients passaient sous une dosequotidienne équivalente de la quétiapine à libération prolongée en 1 prisepar jour.

Dans une étude à long terme chez des patients schizophrènes stablesprenant de la quétiapine à libération prolongée pendant 16 semaines, laquétiapine à libération prolongée prévenait plus efficacement que leplacebo l’apparition des rechutes. Les estimations du risque de rechutesaprès 6 mois de traitement étaient de 14,3 % dans le groupe sous quétiapineà libération prolongée, par rapport à 68,2 % sous placebo. La dose moyenneétait de 669 mg. Aucun autre problème de tolérance lié au traitement par laquétiapine à libération prolongée n’a été observé pendant 9 mois(durée médiane : 7 mois). Il faut noter que le nombre de cas d’effetsindési­rables extrapyramidaux et de prises de poids n’avait pas augmenté encas d’utilisation de quétiapine à libération prolongée pendant unepériode plus longue.

Trouble bipolaire

Dans le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères, laquétiapine a montré une efficacité supérieure au placebo sur la réductiondes symptômes maniaques à 3 et 12 semaines dans les 2 essais enmonothérapie. On ne dispose d’aucune donnée provenant d’études à longterme qui permettraient de démontrer l’efficacité de la quétiapine dans laprévention des épisodes maniaques ou dépressifs consécutifs. Les donnéesrelatives à l’usage de la quétiapine, en association avec le divalproate oule lithium dans les épisodes maniaques modérés à sévères à 3 et6 semaines sont limitées, ce traitement concomitant a cependant été bientoléré. Les données ont montré un effet additif à la 3esemaine. Unedeuxième étude n’a pas montré d’effet additif à la 6esemaine.

Lors d’une étude clinique, chez des patients présentant des épisodesdépressifs dans les troubles bipolaires I ou II, la quétiapine à libérationprolongée à 300 mg par jour a montré une efficacité supérieure par rapportau placebo dans la réduction du score total MADRS.

Lors de 4 études cliniques additionnelles d’une durée de 8 semainesavec la quétiapine dans le traitement de patients atteints d’épisodesdépres­sifs modérés à sévères dans les troubles bipolaires I ou II, laprise de la quétiapine, comprimé à libération immédiate 300 mg et 600 mgétait significativement supérieure au placebo chez les patients traités surles critères principaux d’efficacité : amélioration moyenne du score MADRSet taux de réponse défini d’au moins 50 % d’amélioration du score totalMADRS par rapport à la ligne de base. Aucune différence n’a été observéedans l’amplitude de l’effet entre les patients recevant 300 mg dequétiapine, comprimé à libération immédiate et ceux recevant une dose de600 mg.

Dans la phase de continuation de 2 de ces études, il a été démontréqu’un traitement à long terme chez des patients répondeurs à 300 mg ou à600 mg de quétiapine, comprimé à libération immédiate était efficacecomparé au traitement avec placebo sur les symptômes dépressifs mais pas surles symptômes maniaques.

Lors de 2 études portant sur la prévention de la récurrence et évaluantla quétiapine en association avec des thymorégulateurs, chez des patientsprésentant un épisode maniaque, dépressif ou mixte, l’association avec laquétiapine était supérieure aux thymorégulateurs en monothérapie enaugmentant le délai avant survenue de récidive des épisodes thymiques(mani­aques, mixtes ou dépressifs). La quétiapine était administrée 2 foispar jour entre 400 et 800 mg par jour et en traitement concomitant avec lelithium ou le valproate.

Lors d’une étude à long terme (jusqu’à 2 ans de traitement) évaluantla prévention de la récurrence chez des patients présentant un épisodemaniaque, dépressif ou mixte, la quétiapine était supérieure au placebo surl’augmentation du délai de survenue de récidive des épisodes thymiques(mani­aques, mixtes ou dépressifs), chez des patients présentant un troublebipolaire I. Le nombre de patients avec un épisode thymique était de,respectivement, 91 (22,5 %) dans le groupe quétiapine, 208 (51,5 %) dans legroupe placebo et 95 (26,1 %) dans le groupe traité par du lithium. Si l’oncompare un traitement continu avec la quétiapine à un passage au lithium chezles patients qui répondent à la quétiapine, les résultats indiquent qu’unpassage à un traitement par le lithium ne semble pas associé à uneaugmentation du délai de survenue d’une récidive d’épisode thymique.

Episodes dépressifs majeurs dans le TDM

Deux études à court terme (6 semaines) ont inclus des patients qui avaientprésenté une réponse insuffisante à au moins un antidépresseur. Laquétiapine aux doses de 150 mg et 300 mg/jour, administrée en traitementadjuvant d’un traitement antidépresseur en cours (amitriptyline, bupropion,cita­lopram, duloxétine, escitalopram, fluoxétine, paroxétine, sertraline ouvenlafaxine), a montré une efficacité supérieure à l’antidépresseur seuldans la réduction des symptômes dépressifs, d’après la mesure del’amélioration du score total MADRS (variation moyenne de 2 à 3,3 pointscom­parativement au placebo).

L’efficacité et la sécurité à long terme chez des patients présentantun TDM n’ont pas été évaluées dans l’utilisation en traitement adjuvant.Cependant, elles l’ont été dans l’utilisation en monothérapie chez despatients adultes (voir ci-après).

Les études suivantes ont été conduites avec la quétiapine à libérationprolongée en monothérapie ; toutefois, la quétiapine à libérationprolongée est indiquée uniquement en traitement adjuvant :

Dans trois des quatre études en monothérapie à court terme (jusqu’à8 semaines), conduites chez des patients présentant un trouble dépressifmajeur, la quétiapine à libération prolongée aux posologies de 50 mg/j,150 mg/j et 300 mg/j a montré une efficacité supérieure au placebo sur ladiminution des symptômes dépressifs, d’après l’amélioration du scoretotal sur l’échelle MADRS (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale)(variation moyenne de 2 à 4 points comparativement au placebo).

Dans une étude de prévention des rechutes, des patients présentant desépisodes dépressifs stabilisés sous quétiapine à libération prolongée enmonothérapie administrée en ouvert pendant au moins 12 semaines ont étérandomisés de façon à recevoir soit la quétiapine à libération prolongéeune fois par jour, soit un placebo, sur une durée allant jusqu’à52 semaines. La dose moyenne de la quétiapine à libération prolongéependant la phase randomisée était de 177 mg/jour. L’incidence des rechutesétait de 14,2 % chez les patients traités par la quétiapine à libérationprolongée et de 34,4 % chez les patients sous placebo.

Dans une étude à court terme (9 semaines) chez des patients âgés (66 à89 ans) sans démence, présentant un trouble dépressif majeur,l’admi­nistration à dose variable de quétiapine à libération prolongée,dans une fourchette de 50 à 300 mg/jour, a réduit plus efficacement lessymptômes dépressifs que le placebo, ce qui s’est traduit par uneamélioration du score total MADRS (variation moyenne de –7,54 comparati­vement au placebo). Dans cette étude, les patients randomiséssous la quétiapine à libération prolongée recevaient 50 mg/jour les jours1 à 3 ; la dose pouvait être augmentée à 100 mg/jour au jour 4, à150 mg/jour au jour 8 et jusqu’à un maximum de 300 mg/jour, en fonction dela réponse clinique et de la tolérance du patient. La dose moyenne dequétiapine à libération prolongée était de 160 mg/jour. Mis à partl’incidence des symptômes extrapyramidaux (voir la rubrique 4.8 et «Sécurité Clinique » ci-dessous), la tolérance de la quétiapine àlibération prolongée en prise quotidienne unique chez des patients âgésétait comparable à celle observée chez les adultes (de 18 à 65 ans). Lepourcentage de patients randomisés âgés de plus de 75 ans était de19 %.

Lors d’études cliniques à court terme, contrôlées versus placebo, dansla schizophrénie et la manie bipolaire, la fréquence totale des symptômesextra­pyramidaux était similaire au placebo (schizophrénie : 7,8 % pour laquétiapine et 8,0 % pour le placebo ; manie bipolaire : 11,2 % pour laquétiapine et 11,4 % pour le placebo). Des taux plus élevés de symptômesextra­pyramidaux ont été observés chez des patients traités par laquétiapine par comparaison aux patients sous placebo lors d’études cliniquesà court terme contrôlées versus placebo, portant sur le TDM et la dépressionbipo­laire. Lors d’études cliniques à court terme, contrôlées versusplacebo, portant sur la dépression bipolaire, la fréquence totale dessymptômes extrapyramidaux était de 8,9 % pour la quétiapine, comparée à3,8 % pour le placebo. Lors d’études cliniques en monothérapie à courtterme, contrôlées versus placebo, portant sur le trouble dépressif majeur, lafréquence totale des symptômes extrapyramidaux était de 5,4 % pourquétiapine à libération prolongée comparé à 3,2 % pour le placebo. Lorsd’études cliniques en monothérapie à court terme contrôlées versusplacebo, portant sur le trouble dépressif majeur chez les patients âgés, lafréquence totale des symptômes extrapyramidaux était de 9,0 % pourquétiapine à libération prolongée et de 2,3 % pour le placebo. Dans ladépression bipolaire et le TDM, la fréquence des effets indésirablesn’ex­cédait pas 4 % dans chacun des groupes traités

Lors d’études à court terme, à doses fixes (50 mg/jour à800 mg/jour), contrôlées versus placebo (portant sur 3 à 8 semaines), laprise de poids moyenne chez les patients traités par la quétiapine était de0,8 kg pour la dose de 50 mg par jour à 1,4 kg pour la dose de 600 mg parjour (avec une prise plus faible pour la dose de 800 mg par jour), comparé à0,2 kg chez les patients sous placebo. Le pourcentage de patients traités parla quétiapine qui ont eu une prise de poids ≥ 7 % du poids corporel allaitde 5,3 % pour la dose de 50 mg par jour à 15,5 % pour la dose de 400 mg parjour (avec une prise plus faible aux doses de 600 et 800 mg par jour),comparé à 3,7 % pour les patients sous placebo.

Des études à plus long terme portant sur la prévention des rechutescompor­taient une période en ouvert (de 4 à 36 semaines) pendant laquelle lespatients étaient traités par la quétiapine, suivie par une période desevrage randomisée au cours de laquelle les patients recevaient soit de laquétiapine soit du placebo. Pour les patients randomisés avec la quétiapine,la prise de poids moyenne pendant la phase ouverte était de 2,56 kg et, à lasemaine 48 de la période randomisée, la prise de poids moyenne était de3,22 kg, par comparaison à la valeur initiale de la phase ouverte. Pour lespatients randomisés avec le placebo, la prise de poids moyenne pendant la phaseouverte était de 2,39 kg et, à la semaine 48 de la période randomisée, laprise de poids moyenne était de 0,89 kg, par comparaison à la valeur initialede la phase ouverte.

Lors des études contrôlées versus placebo chez des patients âgésatteints de psychose liée à une démence, l’incidence des effetscérébro­vasculaires pour 100 années-patients n’était pas supérieure chezles patients traités par la quétiapine, par rapport aux patients sousplacebo.

Dans toutes les études cliniques à court terme contrôlées versus placeboavec administration en monothérapie à des patients ayant un nombre deneutrophiles de base ≥ 1,5 × 109/L, l’incidence d’au moins unévénement dans lequel le nombre de neutrophiles était modifié à une valeur< 1,5 × 109/L était de 1,9 % chez les patients traités par laquétiapine, par rapport à 1,3 % chez les patients sous placebo. L’incidencede modifications jusqu’à des valeurs > 0,5 – < 1,0 x109/L était lamême (0,2 %) chez les patients traités par quétiapine comme chez lespatients sous placebo. Dans toutes les études cliniques (contrôlées versusplacebo, ouvertes, comparateur actif), chez les patients ayant un nombre deneutrophiles de base ≥ 1,5 × 109/L, l’incidence d’au moins unévénement dans lequel la modification du nombre de neutrophiles descendait àune valeur < 1,5 × 109/L était de 2,9 % chez les patients traités parla quétiapine. Elle était de 0,21 % pour une valeur < 0,5 x109/L.

Le traitement par la quétiapine a été associé à des diminutions desconcentrations d’hormones thyroïdiennes liées à la dose. L’incidence desmodifications de la TSH étaient de 3,2 % pour la quétiapine contre 2,7 %pour le placebo. L’incidence des modifications réciproques en T3 ou T4 et TSHavec impact potentiellement significatif sur le plan clinique dans ces essaisétait rare, et les modifications des taux d’hormones thyroïdiennesob­servées ne s’accompagnaient pas de symptômes cliniques d’hypothyroïdie.La réduction de la T4 totale et de la T4 libre était maximale dans les6 premières semaines de traitement par la quétiapine, sans réductionsupplé­mentaire en cas de traitement prolongé. Dans environ deux tiers de latotalité des cas, l’arrêt du traitement par la quétiapine a permis leretour à la normale de la T4 totale et libre, indépendamment de la durée dutraitement.

Cataractes/opacités du cristallin

Dans une étude clinique évaluant le potentiel de la quétiapine (200–800mg/jour) à entraîner des cataractes comparé à celui de la rispéridone(2–8 mg/jour) chez des patients schizophrènes ou présentant des troublesschizo-affectifs, le pourcentage de patients avec une augmentation du degré del’opacité du cristallin n’était pas plus important sous quétiapine (4 %)que sous rispéridone (10 %) chez les patients traités pendant au moins21 mois.

Efficacité clinique

L’efficacité et la sécurité de la quétiapine, a été étudiée dansune étude contrôlée versus placebo d’une durée de 3 semaines pour letraitement de la manie (n= 284 patients originaires des États-Unis, âgés de10 à 17 ans). Approximativement 45 % de la population de patients avait undiagnostic additionnel d’ADHD (Attention –Deficit Hyperactivity Disorder).De plus, une étude contrôlée versus placebo d’une durée de 6 semainesdans le traitement de la schizophrénie (n= 222 patients âgés de 13 à17 ans) a été réalisée. Dans ces 2 études, les patients qui présententune perte de réponse à la quétiapine, ont été exclus. Le traitement par laquétiapine, a été initié à 50 mg et, au 2e jour, augmenté à une dose de100 mg/jour ; par la suite, la dose a été titrée à une dose cible (manie400–600 mg/jour ; schizophrénie 400–800 mg/jour) en utilisant des paliersde 100 mg/jour, en répartissant la dose totale en 2 ou 3 prisesquoti­diennes.

Lors d’une étude dans la manie, la différence moyenne de score surl’échelle YMRS par rapport à la valeur initiale (actif après déduction duplacebo) était de –5,21 pour la quétiapine, 400 mg/jour et –6,56 pourla quétiapine, 600 mg/jour. Les taux de patients répondeurs (améliorationYMRS ≥50 %) étaient de 64 % pour la quétiapine, 400 mg/jour, 58 % pour laquétiapine, 600 mg/jour et 37 % pour le bras placebo.

Lors d’une étude dans la schizophrénie, la différence moyenne de scoresur l’échelle PANSS par rapport à la valeur initiale (actif aprèsdéduction du placebo) était de –8,16 pour la quétiapine, 400 mg/jouret –9,29 pour la quétiapine, 800 mg/jour. Concernant la proportion depatients atteignant la réponse, définie comme une réduction ≥30 % parrapport à la valeur initiale du score total PANSS, la quétiapine n’a pasmontré d’efficacité supérieure par rapport au placebo ni à une faible dose(400 mg/jour) ni à hautes doses (800 mg/jour). Dans la manie et laschizophrénie, des plus hautes doses résultaient en des taux de réponsenuméri­quement plus faibles.

Lors d’une troisième étude contrôlée avec quétiapine à libérationprolongée versus placebo à court terme en monothérapie chez des enfants etadolescents (âgés de 10 à 17 ans) présentant une dépression bipolaire,l’ef­ficacité n’a pas été démontrée.

Aucune donnée n’est disponible sur le maintien de l’effet ni sur laprévention des récidives dans ce groupe de patients.

Sécurité clinique

Lors d’études pédiatriques à court terme menées avec la quétiapine etdécrites ci-dessus, les taux de symptômes extrapyramidaux dans le bras actifversus placebo étaient respectivement de 12,9 % versus 5,3 % dans l’étudeschizop­hrénie, 3,6 % versus 1,1 % dans l’étude manie bipolaire, et de1,1 % versus 0 % dans l’étude dépression bipolaire. Les taux de prise depoids ≥ 7 % par rapport au poids initial dans le bras actif vs placeboétaient de 17 % versus 2,5 % dans les études schizophrénie et maniebipolaire, et de 12,5 % versus 6 % dans l’étude dépression bipolaire. Lestaux d’évènements de type suicidaire dans le bras actif vs placebo étaientde 1,4 % versus 1,3 % dans l’étude schizophrénie, de 1 % versus 0% dansl’étude manie bipolaire, et de 1,1 % versus 0 % dans l’étude dépressionbipo­laire. Lors d’une phase de suivi post-traitement de l’étude dépressionbipo­laire, deux évènements supplémentaires de type suicidaire ont étérapportés chez deux patients, l’un de ces patients étant traité par laquétiapine au moment de l’évènement.

Sécurité à long terme

L’extension en ouvert des études en phase aiguë sur une période de26 semaines (n= 380 patients), avec des doses flexibles de quétiapine, de400–800 mg/jour, a fourni des données de sécurité supplémentaires. Desaugmentations de la pression sanguine ont été rapportées chez les enfants etles adolescents, et une augmentation de l’appétit, des symptômesextra­pyramidaux et des augmentations de la prolactine sérique ont étérapportés avec une fréquence plus élevée chez les enfants et les adolescentsque chez les patients adultes (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Concernant la prise de poids, en ajustant sur la croissance normale à pluslong terme, une augmentation d’au moins 0,5 de la déviation standard parrapport à la ligne de base de l’indice de masse corporelle (BMI) a étéutilisée comme critère de changement cliniquement significatif ; 18,3 % despatients traités par la quétiapine pendant au moins 26 semaines ont atteintce critère.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale, la quétiapine est bien absorbée. Laquétiapine à libération prolongée occasionne des pics plasmatiques dequétiapine et de norquétiapine environ 6 h après l'administration (Tmax).Les concentrations molaires maximums à l'équilibre de son métabolite actif,la norquétiapine, s'élèvent à 35 % de celles observées pour laquétiapine.

La pharmacocinétique de la quétiapine et de la norquétiapine est linéaireet proportionnelle à la dose jusqu'à une dose de 800 mg en une prisequotidienne. Lorsque l'on compare la quétiapine à libération prolongée,admi­nistrée 1 fois par jour, à une même dose quotidienne de fumarate dequétiapine, (quétiapine à libération immédiate) administré 2 fois parjour, l'aire sous la courbe (ASC) des concentrations plasmatiques en fonction dutemps est équivalente mais la concentration plasmatique maximum (Cmax) estinférieure de 13 % à l'état d'équilibre. Lorsque l'on compare laquétiapine à libération prolongée à la quétiapine, à libérationimmé­diate, l'ASC du métabolite norquétiapine est inférieure de 18 %.

Dans une étude sur les effets de la consommation d'aliments sur labiodisponibilité de la quétiapine, il a été constaté qu'un repas riche engraisses induit une augmentation statistiquement significative d'environ 50 %de la Cmax et d'environ 20 % de l'ASC de quétiapine à libération prolongée.Un effet éventuellement plus important d'un repas riche en graisses sur laformulation ne peut être exclu. Comparativement, un repas léger n'a aucuneffet significatif sur la Cmax ou sur l'ASC de la quétiapine. Il est doncrecommandé de prendre la quétiapine à libération prolongée une fois parjour, en dehors des repas.

La quétiapine se lie pour environ 83 % aux protéines plasmatiques.

La quétiapine est largement métabolisée par le foie, et moins de 5 % sontexcrétés sous forme inchangée dans l’urine ou les fèces aprèsadministration de quétiapine radiomarquée.

Des études in vitro ont établi que le CYP3A4 est l'enzyme principalemen­tresponsable du métabolisme de la quétiapine, médié par le cytochrome P450.La norquétiapine est principalement formée et éliminée via le CYP3A4.

La quétiapine et plusieurs de ses métabolites (y compris le métabolitenor­quétiapine) se sont avérés de faibles inhibiteurs des activités 1A2, 2C9,2C19, 2D6 et 3A4 du cytochrome humain P450 in vitro. L'inhibition in vitro duCYP n'a été observée qu'à des concentrations d'environ 5 à 50 foissupérieures à celles observées chez l'Homme aux doses comprises dansl'intervalle entre 300 et 800 mg/jour. Sur la base de ces résultats in vitro,il est peu probable que l'administration concomitante de la quétiapine avecd'autres médicaments se traduise par une inhibition cliniquement significativedu métabolisme de l'autre médicament, réglé par le cytochrome P450. Ilressort d'études animales que la quétiapine peut stimuler les enzymes ducytochrome P450. Toutefois, une étude spécifique d'interaction chez despatients psychotiques n'a pas montré d'augmentation de l'activité ducytochrome P450 après administration de quétiapine.

Les temps de demi-vie d'élimination de la quétiapine et de son métabolitenor­quétiapine sont respectivement d'environ 7 et 12 heures. Environ 73 %d'un médicament radiomarqué est excrété dans les urines et 21 % dans lesfèces, dont moins de 5 % de la radioactivité totale provient du médicamentsous forme inchangée. La fraction de la dose molaire moyenne de la quétiapinelibre et du métabolite plasmatique actif chez l'Homme, la norquétiapine,ex­crétée dans les urines est inférieure à 5 %.

Sexe

Les propriétés pharmacocinétiques de la quétiapine ne diffèrent passelon le sexe.

Personnes âgées

La clairance moyenne de la quétiapine chez les sujets âgés estapproximati­vement 30 à 50 % inférieure à celle observée chez des adultesde 18 à 65 ans.

Troubles de la fonction rénale

La clairance plasmatique moyenne de la quétiapine est réduite d'environ25 % chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairancede la créatinine inférieure à 30 ml/min/1,73 m2), mais les valeursindivi­duelles de clairance se situent dans les limites observées chez lessujets normaux.

Troubles de la fonction hépatique

La clairance plasmatique moyenne de la quétiapine diminue d’environ 25 %chez les personnes atteintes de troubles hépatiques connus (cirrhose alcooliquestable). Puisque la quétiapine est largement métabolisée par le foie, on doits'attendre à des taux plasmatiques plus élevés chez les sujets atteints detroubles hépatiques. Une adaptation de la dose peut s'avérer nécessaire chezces patients (voir rubrique 4.2).

Enfants et adolescents (âgés de 10 à 17 ans)

Des données pharmacocinétiques ont été échantillonnées chez 9 enfantsâgés de 10 à 12 ans et chez 12 adolescents, qui étaient sous traitementà l'équilibre avec 400 mg de quétiapine 2 fois par jour. À l'équilibre,les niveaux plasmatiques normalisés par rapport à la dose du composant parent,la quétiapine, chez les enfants et adolescents (âgés de 10 à 17 ans)étaient en général similaires aux adultes, bien que la Cmax chez les enfantsétait au niveau de la partie supérieure de l'échelle observée chez lesadultes. L'ASC et la Cmax pour le métabolite actif, la norquétiapine, étaientplus grands, respectivement d'approximativement 62 % et 49 % chez les enfants(10–12 ans) et respectivement de 28 % et 14 % chez les adolescents (13–17ans), par comparaison avec les adultes.

Aucune donnée n'est disponible pour la quétiapine à libération prolongéechez les enfants et les adolescents.

5.3. Données de sécurité préclinique

Différentes études de génotoxicité in vitro et in vivo n’ont démontréaucune génotoxicité. Des animaux de laboratoire, lors d’une exposition à unniveau cliniquement significatif, ont montré les anomalies suivantes, quin’ont à ce jour pas encore été confirmées lors des études cliniquesprolon­gées :

Chez le rat, une pigmentation de la thyroïde ; chez le singe Cynomolgus, unehypertrophie folliculaire de la thyroïde, une diminution des valeursplasmatiques T3, une diminution de la concentration d’hémoglobine ainsi quedu nombre de globules rouges et blancs et chez le chien, une opacité cornéenneainsi qu’une cataracte. (Pour cataracte et opacité cornéenne, voirrubrique 5.1).

Au vu de ces observations, il y a lieu d’évaluer les avantages d’untraitement par la quétiapine face aux risques encourus par le patient.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé

Lactose monohydraté, hypromellose, chlorure de sodium, povidone K-30, talc,stéarate de magnésium (E470b).

Pelliculage

Opadry 03B58900 blanc : hypromellose 6 cP (E464), dioxyde de titane (E171),macrogol 400.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

4 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes (PVC/PVDC-Aluminium). Boîtes de 10, 30, 50, 60 ou100 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 269 656 6 2 : 10 comprimés sous plaquette(PVC/PVDC-Aluminium)

· 34009 269 657 2 3 : 30 comprimés sous plaquette(PVC/PVDC-Aluminium).

· 34009 269 658 9 1 : 50 comprimés sous plaquette(PVC/PVDC-Aluminium).

· 34009 269 659 5 2 : 60 comprimés sous plaquette(PVC/PVDC-Aluminium).

· 34009 584 558 7 2 : 100 comprimés sous plaquette(PVC/PVDC-Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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