QUETIAPINE ARROW LP 50 mg, comprimé à libération prolongée - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

QUETIAPINE ARROW LP 50 mg, comprimé à libération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Quétiapine (sous forme de fumarate dequétiapine)­.............­.............­.............­.............­.............­.50 mg

Pour un comprimé à libération prolongée.

Excipients à effet notoire : 140,925 mg de lactose monohydraté parcomprimé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé à libération prolongée.

Comprimé pelliculé de couleur pêche, rond, biconvexe, gravé « Q50 » surune face et sans inscription sur l’autre face.

Diamètre du comprimé : 11,2 ± 0,2 mm.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

QUETIAPINE ARROW LP 50 mg, comprimé à libération prolongée, est indiquépour :

· le traitement de la schizophrénie ;

· le traitement du trouble bipolaire :

o pour le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères dans letrouble bipolaire ;

o pour le traitement des épisodes dépressifs majeurs dans le troublebipolaire ;

o pour prévenir les rechutes chez des patients atteints du troublebipolaire, dont l’épisode maniaque ou dépressif a répondu au traitement parla quétiapine ;

· le traitement adjuvant des épisodes dépressifs majeurs chez des patientsprésentant un Trouble Dépressif Majeur (TDM), et ayant répondu de façoninsuffisante à un antidépresseur en monothérapie (voir rubrique 5.1). Avantd’instaurer un traitement, les cliniciens devront tenir compte du profil detolérance de QUETIAPINE ARROW LP 50 mg, comprimé à libération prolongée(voir rubrique 4.4).

4.2. Posologie et mode d'administration

Les schémas posologiques diffèrent en fonction de l’indication. Ilconvient donc de bien s’assurer que les patients reçoivent des informationsclaires sur la posologie adaptée à leur état.

Adultes

Pour le traitement de la schizophrénie et des épisodes maniaques modérésà sévères dans le trouble bipolaire

QUETIAPINE ARROW LP 50 mg, comprimé à libération prolongée doit êtreadministré au moins une heure avant un repas. La dose quotidienne au début dutraitement est de 300 mg le 1er jour et de 600 mg le 2ème jour. La dosequotidienne recommandée est de 600 mg, toutefois, si cela est justifié sur leplan clinique, cette dose peut être augmentée à 800 mg par jour.

La dose devra être adaptée dans l’intervalle de doses efficaces allant de400 mg à 800 mg par jour, en fonction de la réponse clinique et de latolérance du patient. En traitement d’entretien dans la schizophrénie, aucunajustement posologique n’est nécessaire.

Pour le traitement des épisodes dépressifs dans le trouble bipolaire

QUETIAPINE ARROW LP 50 mg, comprimé à libération prolongée doit êtreadministré au coucher. La dose quotidienne totale pendant les 4 premiers joursde traitement est de 50 mg (1er jour), 100 mg (2ème jour), 200 mg (3èmejour) et 300 mg (4ème jour). La dose quotidienne recommandée est de 300 mg.Lors des études cliniques, aucun bénéfice supplémentaire n’a étéobservé dans le groupe recevant 600 mg par rapport au groupe recevant 300 mg(voir rubrique 5.1). Certains patients peuvent tirer bénéfice d’une dose de600 mg. Les doses supérieures à 300 mg doivent être instaurées par desmédecins ayant l’expérience du traitement du trouble bipolaire. Chezcertains patients, en cas de problèmes de tolérance, les études cliniques ontindiqué que l’on pouvait envisager de réduire la dose à un minimum de200 mg.

Pour la prévention des rechutes dans le trouble bipolaire

Pour la prévention des rechutes d’épisodes maniaques, mixtes oudépressifs dans le trouble bipolaire, les patients qui ont répondu àQUETIAPINE ARROW LP 50 mg, comprimé à libération prolongée pour letraitement aigu du trouble bipolaire doivent continuer à prendre QUETIAPINEARROW LP 50 mg, comprimé à libération prolongée à la même doseadministrée au coucher. La dose peut être ajustée en fonction de la réponseclinique et de la tolérance de chaque patient, dans l’intervalle de dosecompris entre 300 mg et 800 mg/jour. Il est important d’utiliser la doseefficace la plus faible en traitement d’entretien.

Pour le traitement adjuvant des épisodes dépressifs majeurs dansle TDM

QUETIAPINE ARROW LP 50 mg, comprimé à libération prolongée doit êtreadministré avant le coucher. La dose quotidienne en début de traitement est de50 mg le 1er et le 2ème jour, et de 150 mg le 3ème et le 4ème jour. Uneffet antidépressif a été observé à 150 et 300 mg/jour lors des étudesà court terme en tant que traitement adjuvant (avec l’amitriptyline, lebupropion, le citalopram, la duloxétine, l’escitalopram, la fluoxétine, laparoxétine, la sertraline et la venlafaxine – voir rubrique 5.1) et à50 mg/jour lors des études de monothérapie à court terme. Il existe unrisque accru d’événements indésirables aux doses plus fortes. Lescliniciens devront donc s’assurer d’utiliser la dose efficace la plusfaible, en commençant par 50 mg/jour, pour le traitement. Le besoind’augmenter la dose de 150 à 300 mg/jour devra être basé surl’évaluation au cas par cas de chaque patient.

Passage des comprimés de Quétiapine à libération immédiate à QUETIAPINEARROW LP 50 mg, comprimé à libération prolongée

En vue d’améliorer l’aspect pratique de la posologie, les patients quisont actuellement sous traitement par des comprimés de Quétiapine àlibération immédiate peuvent passer à QUETIAPINE ARROW LP 50 mg, compriméà libération prolongée, à la dose quotidienne totale équivalente prise unefois par jour. Des ajustements posologiques peuvent s’avérer nécessaires aucas par cas.

Personnes âgées

Comme avec les autres antipsychotiques et antidépresseurs, QUETIAPINE ARROWLP 50 mg, comprimé à libération prolongée doit être utilisé avec prudencechez les personnes âgées, en particulier au tout début du traitement. Il peutêtre nécessaire d’adapter plus progressivement la dose, et la dosethérapeutique quotidienne de QUETIAPINE ARROW LP 50 mg, comprimé àlibération prolongée peut être inférieure à celle utilisée chez lespatients plus jeunes. La clairance plasmatique moyenne de la quétiapine étaitdiminuée de 30 % à 50 % chez les patients âgés par rapport aux patientsplus jeunes. Chez les patients âgés, la dose de départ doit être de50 mg/jour. Cette dose peut être augmentée par paliers de 50 mg/jourjusqu’à l’obtention d’une dose efficace, en fonction de la réponseclinique et de la tolérance de chaque patient.

Chez les patients âgés présentant des épisodes dépressifs majeurs dansle cadre d’un Trouble Dépressif Majeur, la posologie initiale doit être de50 mg/jour pour les 3 premiers jours, augmentée jusqu’à 100 mg/jour au4ème jour et jusqu’à 150 mg/jour au 8ème jour. La dose minimale efficacedevra être utilisée, en commençant par 50 mg/jour. Si, à titre individuel,il s’avère nécessaire d’augmenter la dose jusqu’à 300 mg/jour, cetteaugmentation ne doit pas être appliquée avant le 22ème jour detraitement.

L’efficacité et la tolérance n’ont pas été évaluées chez lespatients âgés de plus de 65 ans présentant des épisodes dépressifs dans lecadre du trouble bipolaire.

Population pédiatrique

L’utilisation de QUETIAPINE ARROW LP 50 mg, comprimé à libérationprolongée n’est pas recommandée chez les enfants et les adolescents âgésde moins de 18 ans, en raison du manque de données justifiant son utilisationdans cette tranche d’âge. Les données disponibles tirées d’étudescliniques contrôlées versus placebo sont présentées aux rubriques 4.4, 4.8,5.1 et 5.2.

Insuffisance rénale

Il n’est pas nécessaire de procéder à des adaptations posologiques chezles patients insuffisants rénaux.

Insuffisance hépatique

La quétiapine est largement métabolisée par le foie. QUETIAPINE ARROW LP50 mg, comprimé à libération prolongée doit donc être utilisé avecprudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique avérée, enparticulier pendant la période d’administration initiale. Les patientsprésentant une insuffisance hépatique doivent débuter le traitement à ladose de 50 mg/jour. Cette dose peut être augmentée par paliers de 50 mg/jourjusqu’à l’obtention d’une dose efficace, en fonction de la réponseclinique et de la tolérance individuelle du patient.

QUETIAPINE ARROW LP 50 mg, comprimé à libération prolongée doit êtreadministré une fois par jour, en dehors des repas. Les comprimés doivent êtreavalés entiers, sans être divisés, mastiqués ou écrasés.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la(aux) substance(s) active(s) ou à l’un desexcipients de ce médicament, mentionnés à la rubrique 6.1.

L’administration concomitante d’inhibiteurs du cytochrome P450 3A4, telsque les inhibiteurs de la protéase du VIH, les agents antifongiques azolés,l’éryt­hromycine, la clarithromycine et la néfazodone, est contre-indiquée(voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Comme QUETIAPINE ARROW LP 50 mg, comprimé à libération prolongée aplusieurs indications, le profil de tolérance doit être envisagé en fonctiondu diagnostic individuel du patient et de la dose administrée.

L’efficacité et la tolérance à long terme d’une utilisation entraitement adjuvant chez les patients souffrant du TDM n’ont pas étéévaluées ; par contre, l’efficacité et la tolérance à long terme del’utilisation en monothérapie ont été évaluées chez des patients adultes(voir rubrique 5.1).

L’utilisation de la quétiapine n’est pas recommandée chez les enfantset les adolescents âgés de moins de 18 ans, du fait d’une absence dedonnées justifiant son utilisation dans cette population de patients. Lesessais cliniques avec la quétiapine ont montré que, en plus du profil detolérance connu identifié chez l’adulte (voir rubrique 4.8), certainsévénements indésirables se sont produits à une fréquence plus élevée chezles enfants et les adolescents par rapport aux adultes (augmentation del’appétit, augmentation de la prolactine sérique, vomissements, rhinite etsyncope) ou peuvent avoir des implications cliniques différentes pour lesenfants et les adolescents (symptômes extrapyramidaux et irritabilité) et uneffet indésirable qui n’avait pas été observé chez les adultes a étéidentifié chez les enfants et les adolescents (augmentation de la pressionartéri­elle). Des changements ont été observés lors de l’exploration de lafonction thyroïdienne chez les enfants et les adolescents.

En outre, les effets du traitement par la quétiapine sur la sécurité àlong terme en termes de croissance et de maturation n’ont pas été étudiésau-delà de 26 semaines. On ne connaît pas les implications à long terme dutraitement pour le développement cognitif et comportemental.

Lors d’études cliniques contrôlées contre placebo menées chez desenfants et des adolescents, la quétiapine a été associée à une incidenceaccrue de symptômes extrapyramidaux (SEP) par rapport au placebo chez lespatients traités pour une schizophrénie, une dépression bipolaire et unemanie bipolaire (voir rubrique 4.8).

La dépression est associée à un risque accru de pensées suicidaires,d’au­tomutilation et de suicide (événements de type suicidaire). Ce risquepersiste jusqu’à la survenue d’une rémission significative­.L’améliorati­on pouvant ne pas se manifester pendant les quelques premièressemaines ou plus du traitement, il convient de surveiller attentivement lespatients jusqu’à l’obtention de cette amélioration. L’expériencecli­nique générale montre que le risque de suicide peut augmenter au toutdébut du rétablissement.

De plus, les médecins doivent prendre en compte le risque potentield’évé­nements de type suicidaire après l’arrêt brutal du traitement parla quétiapine, en raison des facteurs de risque connus de la maladietraitée.

D’autres troubles psychiatriques pour lesquels la quétiapine est prescritepeuvent aussi être associés à un risque accru d’événements de typesuicidaire. En outre, ces troubles peuvent être accompagnés d’épisodesdépres­sifs majeurs. Les mêmes précautions observées lors du traitement depatients présentant des épisodes dépressifs majeurs doivent donc êtreobservées lors du traitement de patients souffrant d’autres troublespsychi­atriques.

Les patients ayant des antécédents d’événements de type suicidaire, ouceux qui présentent un degré significatif de pensées suicidaires avant lecommencement du traitement sont connus pour présenter un risque accru depensées suicidaires ou de tentatives de suicide, et devront donc fairel’objet d’une surveillance attentive pendant le traitement. Uneméta-analyse d’études cliniques contrôlées contre placebo portant surl’utilisation de médicaments antidépressifs chez des patients adultessouffrant de troubles psychiatriques a mis en évidence une augmentation durisque de comportement suicidaire avec les antidépresseurs par comparaison auplacebo chez les patients âgés de moins de 25 ans.

Une surveillance étroite des patients, et en particulier des patients àrisque élevé est nécessaire en cas de traitement médicamenteux, surtout audébut du traitement et après un ajustement de la dose. Les patients (et lespersonnes qui les soignent) doivent être prévenus de la nécessité dedétecter la survenue d’une aggravation clinique, d’un comportementsu­icidaire, ou de pensées suicidaires et de tout changement inhabituel ducomportement, et de consulter immédiatement un médecin en cas d’apparitionde ces symptômes.

Lors d’études à court terme contrôlées versus placebo chez des patientsprésentant des épisodes dépressifs majeurs dans les troubles bipolaires, uneaugmentation du risque d’événements liés au suicide a été observée chezdes jeunes adultes (moins de 25 ans) traités par la quétiapine parcomparaison avec ceux sous placebo (3,0 % versus 0 %, respectivement). Lorsd’études cliniques chez des patients avec un TDM, la fréquence desévénements liés au suicide observée chez les jeunes adultes (moins de25 ans) était de 2,1 % (3/144) pour la quétiapine et de 1,3 % (1/75) pourle placebo. Une étude rétrospective de l’utilisation de quétiapine pour letraitement des patients avec un trouble dépressif majeur a montré un risqueaccru d’automutilation et de suicide chez les patients âgés de 25 à64 ans sans antécédents d’automutilation lors de l’utilisation de laquétiapine avec d’autres antidépresseurs.

Etant donné le risque d’aggravation du profil métabolique, incluant deschangements sur le poids, la glycémie (voir hyperglycémie) et les lipides,observé au cours des études cliniques, les paramètres métaboliques despatients devront être évalués à l’initiation du traitement etrégulièrement contrôlés au cours du traitement. Une aggravation de cesparamètres devra être prise en charge de manière cliniquement appropriée(voir aussi rubrique 4.8).

Lors d’études cliniques contrôlées versus placebo chez des patientsadultes, la quétiapine a été associée à une augmentation de la fréquencedes symptômes extrapyramidaux (EPS) par rapport au placebo chez les patientstraités pour des épisodes dépressifs majeurs dans les troubles bipolaires etle trouble dépressif majeur (voir rubriques 4.8 et 5.1).

L’utilisation de la quétiapine a été associée à l’apparition d’uneakathisie, caractérisée par une agitation subjectivement désagréable ouinquiétante et la nécessité de bouger souvent liée à une incapacité àrester tranquillement assis ou debout. Ce tableau survient principalement aucours des premières semaines du traitement. Une augmentation de la dose peuts’avérer nuisible chez les patients qui développent ces symptômes.

En cas d’apparition de signes et symptômes de dyskinésie tardive, uneréduction de la dose ou l’arrêt du traitement par quétiapine devra êtreenvisagé. Les symptômes de dyskinésie tardive peuvent s’aggraver ou mêmesurvenir après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.8).

Le traitement par la quétiapine a été associé à une somnolence et à dessymptômes apparentés, tels qu’une sédation (voir rubrique 4.8). Lorsd’études cliniques relatives au traitement de patients présentant unedépression bipolaire et un trouble dépressif majeur, l’apparition dessymptômes était généralement observée dans les 3 premiers jours dutraitement et était principalement d’intensité faible à modérée.

Les patients qui présentent une somnolence d’intensité sévère peuventnécessiter un suivi rapproché pendant au moins 2 semaines à partir du débutde la somnolence ou jusqu’à amélioration des symptômes ; l’arrêt dutraitement peut parfois s’avérer nécessaire.

Le traitement par la quétiapine a été associé à une hypotensionor­thostatique et à des sensations vertigineuses associées (voir rubrique 4.8)qui, comme la somnolence, apparaissent habituellement au cours de la périoded’adaptation posologique initiale. Cela peut augmenter la survenue deblessures accidentelles (chute), particulièrement dans la population âgée.Dès lors, les patients doivent être avertis de la nécessité d’êtreprudents jusqu’à ce qu’ils se soient familiarisés avec les effetspossibles du médicament.

La quétiapine doit être administrée avec précaution chez les patientsprésentant une maladie cardiovasculaire connue, une maladie cérébrovasculaireou tout autre facteur prédisposant à l’hypotension. Il convientd’envisager une réduction de la dose ou une augmentation plus progressive siune hypotension orthostatique survient, particulièrement chez les patientsprésentant une affection cardiovasculaire sous-jacente.

Le syndrome d’apnées du sommeil a été rapporté chez des patientsrecevant de la quétiapine. Chez les patients recevant de façon concomitantedes dépresseurs du système nerveux central et qui ont des antécédents ousont à risque de survenue d’apnées du sommeil, tels que les personnes ensurpoids/obèses ou les hommes, la quétiapine doit être utilisée avecprécaution.

Lors d’études cliniques contrôlées, il n’a pas été observé dedifférence au niveau de l’incidence des convulsions chez les patientstraités par la quétiapine ou par le placebo. Aucune donnée n’est disponibleà propos de l’incidence des convulsions chez les patients ayant desantécédents de troubles épileptiques. Comme avec les autres antipsychotiques,la prudence est recommandée lors du traitement de patients ayant desantécédents de convulsions (voir rubrique 4.8).

Le syndrome malin des neuroleptiques a été associé au traitement parantipsychotiques y compris la quétiapine (voir rubrique 4.8). Lesmanifestations cliniques comprennent une hyperthermie, une altération de laconscience, une rigidité musculaire, une dysautomie et une augmentation de lacréatine phosphokinase. Dans ce cas, le traitement par la quétiapine doitêtre arrêté et un traitement médical approprié instauré.

Dans des études cliniques avec la quétiapine, des cas peu fréquents deneutropénie sévère (nombre de neutrophiles < 0,5 X 109/L) ont étérapportés. Dans la plupart des cas, la neutropénie sévère est survenue dansles deux mois après l’instauration du traitement par la quétiapine. Iln’existait pas de lien évident avec la dose. Des cas fatals ont étérapportés au cours de l’expérience post-commercialisation. Les possiblesfacteurs de risque de neutropénie comprennent la préexistence d’un nombrepeu élevé de globules blancs et des antécédents de neutropénie induite pardes médicaments. Cependant, certains cas ont été rapportés chez des patientsn’ayant pas de facteurs de risque préexistants. La quétiapine doit êtrearrêtée chez les patients dont le nombre de neutrophiles est <1,0 × 109/L. Ces patients doivent être suivis de près afin de déceler toutsigne et symptôme d’infection et le nombre de neutrophiles doit êtrecontrôlé (jusqu’à ce que le nombre dépasse 1,5 × 109/L) (voirrubrique 5.1).

La survenue d’une neutropénie doit être surveillée chez les patientsprésentant une infection ou de la fièvre, particulièrement en l’absence defacteur(s) de risque connu(s), et doit être prise en charge de manièrecliniquement appropriée.

Les patients doivent être informés qu’ils doivent signaler immédiatementl’ap­parition de signes/symptômes compatibles avec une agranulocytose ou uneinfection (par exemple fièvre, faiblesse, léthargie, ou maux de gorge) à toutmoment au cours du traitement.

Une numération leucocytaire et une numération absolue des neutrophiles(ANC) devront être réalisées chez ces patients, particulièrement enl’absence de facteurs prédisposants.

La norquétiapine, un métabolite actif de la quétiapine, a une affinitémodérée à forte pour plusieurs sous-types de récepteurs muscariniques. Cecicontribue à la survenue d’effets indésirables reflétant les effetsanticho­linergiques lorsque la quétiapine est utilisée aux doses recommandées,lor­sque la quétiapine est utilisée de façon concomitante avec d’autresmédicaments ayant des effets anti-cholinergiques ou en cas de surdosage. Laquétiapine doit être utilisée avec précaution chez les patients recevant desmédicaments ayant des effets anticholinergiques (muscariniques).

La quétiapine doit être utilisée avec précaution chez les patientsprésentant un diagnostic actuel ou des antécédents de rétention urinaire,d’hy­pertrophie de la prostate cliniquement significative, d’obstructionin­testinale ou des troubles associés, d’augmentation de la pressionintra­oculaire ou de glaucome à angle fermé. (Voir rubriques 4.5, 4.8,5.1 and 4.9).

Voir aussi la rubrique 4.5.

L’utilisation concomitante de quétiapine et d’un puissant inducteur desenzymes hépatiques tel que la carbamazépine ou la phénytoïne diminueconsidé­rablement les concentrations plasmatiques de quétiapine, ce quipourrait altérer l’efficacité du traitement par la quétiapine.L’in­stauration d’un traitement par quétiapine chez les patients recevant uninducteur des enzymes hépatiques ne devra avoir lieu que si le médecin estimeque les bénéfices apportés par la quétiapine sont supérieurs au risqueliés à l’arrêt du traitement par l’inducteur des enzymes hépatiques. Ilest important que tout changement apporté au traitement par l’inducteuren­zymatique soit progressif, et que si nécessaire, ce traitement soit remplacépar un non inducteur (par exemple, le valproate de sodium).

Une prise pondérale a été rapportée chez des patients traités par laquétiapine. Celle-ci doit être contrôlée et prise en charge sur le planclinique de manière appropriée conformément aux recommandations surl’utilisation des antipsychotiques (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Une hyperglycémie et/ou l’apparition ou l’exacerbation d’un diabèteparfois associée à une céto-acidose ou un coma ont été rarementrapportées, dont quelques cas fatals (voir rubrique 4.8). Dans certains cas,une augmentation antérieure du poids corporel a été rapportée, ce qui peutêtre un facteur prédisposant. Une surveillance clinique appropriée estpréconisée conformément aux recommandations sur l’utilisation desantipsycho­tiques.

Chez les patients traités par un antipsychotique, y compris la quétiapine,la recherche régulière de signes et symptômes d’hyperglycémie (tels quepolydipsie, polyurie, polyphagie et faiblesse) doit être effectuée et lespatients présentant un diabète sucré ou des facteurs de risque de diabètesucré doivent être contrôlés régulièrement afin de dépister toutedétérioration du contrôle de la glycémie. Le poids doit être contrôlérégulière­ment.

Des augmentations des triglycérides, du cholestérol-LDL et du cholestéroltotal, et des diminutions du cholestérol-HDL ont été observées lors desétudes cliniques avec la quétiapine (voir rubrique 4.8). Les changementsli­pidiques doivent être pris en charge de manière cliniquementap­propriée.

Lors des essais cliniques et en cas d’utilisation conforme au RCP, laquétiapine n’était pas associée à un allongement persistant del’intervalle QT en valeur absolue. Après commercialisation, un allongement del'intervalle QT a été rapporté avec la quétiapine administrée aux dosesthérapeutiques (voir rubrique 4.8) et lors de surdosages (voir rubrique 4.9).Comme c'est le cas pour d'autres antipsychotiques, la prudence est recommandéelorsque la quétiapine est prescrite à des patients présentant une maladiecardio­vasculaire ou des antécédents familiaux d’allongement del’intervalle QT. La prudence est également recommandée lorsque laquétiapine est prescrite soit avec des médicaments connus pour allongerl'inter­valle QT, soit avec des neuroleptiques, en particulier chez les personnesâgées, chez les patients avec un syndrome du QT long congénital, en cas dedécompensation cardiaque congestive, d'hypertrophie cardiaque, d'hypokaliémieou d'hypomagnésémie (voir rubrique 4.5).

Des cardiomyopathies et des myocardites ont été rapportées lors des essaiscliniques et après commercialisation ; cependant, un lien de causalité avec laquétiapine n’a pas été établi.

Le traitement par quétiapine devra être réévalué chez les patients pourlesquels une cardiomyopathie ou une myocardite est suspectée.

Des symptômes de sevrage aigus tels que : nausées, vomissements, insomnie,céphalées, diarrhées, sensations vertigineuses et irritabilité, ont étédécrits après l’interruption brutale du traitement par quétiapine. Il estconseillé de procéder à un sevrage progressif sur une période d’au moinsune à deux semaines (voir rubrique 4.8).

La quétiapine n’est pas approuvée dans le traitement des patientsatteints de psychose liée à une démence.

Lors d’essais cliniques randomisés contrôlés versus placebo sur despopulations atteintes de démence, le risque d’effets indésirablescé­rébrovasculai­res était presque triplé avec certains antipsychotiqu­esatypiques. Le mécanisme responsable de cette augmentation du risque n’est pasconnu. Une augmentation du risque d’effets indésirables ne peut être exclueavec d’autres antipsychotiques ou dans d’autres populations de patients. Laquétiapine doit être utilisée avec précaution chez les patients présentantdes facteurs de risque d’accident vasculaire cérébral.

Une méta-analyse a signalé que les patients âgés atteints de psychoseliée à une démence ont un plus grand risque de décès sous antipsychotiqu­esatypiques que sous placebo. Cependant, dans deux études contrôlées versusplacebo d’une durée de 10 semaines portant sur l’administration dequétiapine à la même population de patients (n=710, âge moyen : 83 ans,extrêmes : 56–99 ans), l’incidence de décès chez les patients traitéspar la quétiapine a été de 5,5% contre 3,2% dans le groupe placebo.

Les patients inclus dans ces études sont décédés pour des raisonsdiverses qui étaient prévisibles dans cette population.

Une étude de population rétrospective de quétiapine pour le traitement despatients avec un TDM a montré un risque accru de décès pendantl’utili­sation de la quétiapine chez les patients âgés de plus de 65 ans.Cette association n’était pas présente quand les patients atteints de lamaladie de Parkinson ont été retirés de l’analyse. Des précautions doiventêtre prises si la quétiapine est prescrite à des patients âgés atteints dela maladie de Parkinson.

Une dysphagie a été rapportée avec la quétiapine (voir rubrique 4.8). Laquétiapine doit être utilisée avec précaution chez des patients risquant dedévelopper une pneumonie d’inhalation.

La constipation est un facteur de risque d’obstruction intestinale. Des casde constipation et d’obstruction intestinale ont été rapportés avec laquétiapine (voir rubrique 4.8 Effets indésirables). Parmi eux, des cas fatalsont été rapportés chez les patients à plus haut risque d’obstructionin­testinale, incluant ceux prenant de façon concomitante plusieurs médicamentsdi­minuant la motilité intestinale et/ou ceux ne rapportant pas les symptômesde la constipation. Les patients présentant une obstruction intestinale/uniléus devront bénéficier d’une surveillance étroite et être pris encharge en urgence.

Des cas de thrombo-embolies veineuses (TEV) ont été rapportés avec desantipsycho­tiques. Etant donné que les patients traités par antipsychotiqu­esprésentent souvent des facteurs de risque acquis de TEV, tous les facteurs derisque de survenue de TEV doivent être identifiés avant et au cours dutraitement par quétiapine, et des mesures préventives doivent être prises lecas échéant.

Des cas de pancréatites ont été rapportés lors des études cliniques etaprès commercialisation. Parmi les cas rapportés après commercialisa­tion,bien que des facteurs confondants n’aient pas été retrouvés dans tous lescas, plusieurs patients présentaient des facteurs connus de prédisposition àdes pancréatites tels qu’un taux de triglycérides élevés (voir rubrique4.4), des calculs biliaires et une consommation d’alcool.

Les données sur l’association de la quétiapine avec le divalproate ou lelithium dans le traitement aigu des épisodes maniaques modérés à sévèressont limitées ; un traitement concomitant a cependant été bien toléré (voirrubriques 4.8 et 5.1). Les données ont révélé un effet additif à la 3èmesemaine.

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption duglucose ou du galactose (maladie héréditaires rares) ne doivent pas prendre cemédicament.

Des cas de mésusage et d’abus ont été rapportés. Une prudence estnécessaire lors de la prescription de quétiapine chez des patients ayant desantécédents d’abus d’alcool ou de médicaments.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

En raison des effets principaux de la quétiapine sur le système nerveuxcentral, la quétiapine sera utilisée avec précaution en association avecd’autres médicaments à action centrale ainsi qu’avec l’alcool.

Une prudence doit être observée chez les patients recevant d’autresmédicaments ayant des effets anticholinergiques (muscariniques) (voirrubrique 4.4).

Le cytochrome P450 (CYP) 3A4 est la principale enzyme responsable dumétabolisme de la quétiapine, médié par le cytochrome P450. Dans une étuded’interaction chez des volontaires sains, une administration concomitante dequétiapine (à la dose de 25 mg) et de kétoconazole, un inhibiteur du CYP3A4,a provoqué une augmentation de 5 à 8 fois de l’ASC de la quétiapine. Parconséquent, l’administration concomitante de quétiapine et d’inhibiteursdu CYP3A4 est contre-indiquée. Il est également déconseillé de consommer dujus de pamplemousse pendant le traitement par la quétiapine.

Lors d’une étude à doses multiples chez des patients, afin d’évaluerla pharmacocinétique de la quétiapine, administrée avant et pendant untraitement par la carbamazépine (un inducteur d’enzymes hépatiques connu),la prise concomitante de carbamazépine augmentait la clairance de laquétiapine de façon significative. Cette augmentation de la clairanceréduisait l’exposition systémique à la quétiapine (mesurée par l’airesous la courbe (ASC)) jusqu’à en moyenne 13 % de l’expositionco­rrespondant à une administration de quétiapine seule; néanmoins, chezcertains patients un effet plus fort a été observé. Cette interaction peutaboutir à des concentrations plasmatiques plus basses, pouvant affecterl’effi­cacité du traitement par quétiapine.

L’administration concomitante de quétiapine et de phénytoïne (un autreinducteur enzymatique microsomial) provoque une forte augmentation de laclairance de la quétiapine d’environ 450 %. Chez les patients traités parun inducteur des enzymes hépatiques, l’instauration d’un traitement parquétiapine ne sera possible que si le prescripteur estime que les bénéficesde la quétiapine l’emportent sur les risques liés à l’arrêt del’inducteur enzymatique. Il est important que les changements apportés autraitement par inducteur soient graduels et qu’il soit remplacé sinécessaire par un médicament non inducteur (p. ex. le valproate sodique) (voirrubrique 4.4).

La pharmacocinétique de la quétiapine n’a pas été significative­mentmodifiée par l’administration concomitante des antidépresseurs que sontl’imipramine (un inhibiteur connu du CYP2D6) ou la fluoxétine (un inhibiteurconnu du CYP3A4 et du CYP2D6).

L’administration concomitante des antipsychotiques rispéridone ouhalopéridol n’a pas modifié significativement la pharmacocinétique de laquétiapine. L’utilisation concomitante de quétiapine et de thioridazine aaugmenté la clairance de la quétiapine de 70 % environ.

La pharmacocinétique de la quétiapine n’a pas été modifiée parl’administration concomitante de cimétidine.

La pharmacocinétique du lithium n’a pas été modifiée parl’administration concomitante de la quétiapine.

Lors d’une étude de 6 semaines, randomisée, conduite avec du lithium enassociation avec la quétiapine versus un placebo en association avec laquétiapine chez des patients adultes atteints de manie aigüe, des effetsextrapy­ramidaux (en particulier tremblements), une somnolence et une prise depoids ont été observés avec une plus grande fréquence dans le groupe lithiumque dans le groupe placebo (voir rubrique 5.1).

Les profils pharmacocinétiques du valproate sodique et de la quétiapine nesubissent pas de modification cliniquement significative en casd’administration concomitante. Une étude rétrospective chez des enfants etdes adolescents traités par du valproate, de la quétiapine ou les deuxassociés, a montré une incidence plus élevée de leucopénie et deneutropénie dans le groupe recevant l’association par rapport à ceuxtraités par monothérapie.

Aucune étude formelle d’interaction avec les médicamentscar­diovasculaires couramment prescrits n’a été réalisée.

La prudence est recommandée lorsque la quétiapine est utiliséesimul­tanément avec des médicaments susceptibles de perturber la balance enélectrolytes ou d’allonger l’intervalle QT.

Des cas de résultats faux positifs ont été rapportés lors de dosages parméthode immuno-sérologique de la méthadone et des antidépresseur­stricycliques chez les patients ayant pris de la quétiapine. Il est recommandéde confirmer les résultats de tests de screening immunologiques douteux par unetechnique chromatographique appropriée.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Premier trimestre

Le nombre modéré de données publiées sur l’exposition durant lagrossesse (c’est-à-dire entre 300 et 1 000 grossesses), incluant desrapports individuels et quelques études observationnelles ne suggèrent pas uneaugmentation du risque de malformation due au traitement. Cependant, d’aprèstoutes les données disponibles, aucune conclusion ne peut être établie. Desétudes chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voirrubrique 5.3). Dès lors, l’administration de quétiapine durant la grossessene devra être envisagée que si les bénéfices escomptés prévalent sur lesrisques encourus.

Troisième trimestre

Les nouveau-nés exposés aux antipsychotiques (y compris la quétiapine) aucours du troisième trimestre de la grossesse présentent un risque d’effetsindési­rables incluant des symptômes extrapyramidaux et/ou des symptômes desevrage pouvant varier en termes de sévérité et de durée après lanaissance. Les réactions suivantes ont été rapportées : agitation,hyper­tonie, hypotonie, tremblements, somnolence, détresse respiratoire,trou­bles de l’alimentation. En conséquence, les nouveau-nés doivent êtreétroitement surveillés.

D’après des données très limitées issues de rapports publiés surl’excrétion de la quétiapine dans le lait maternel, l’excrétion de laquétiapine à des doses thérapeutiques ne semble pas constante. En raison dumanque de données robustes, la décision d’arrêter l’allaitement ou letraitement par quétiapine doit être prise en tenant compte du bénéfice del’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement pourla mère.

Chez l’Homme, les effets de la quétiapine sur la fertilité n’ont pasété établis. Des effets liés à une augmentation des taux de prolactine ontété observés chez le rat, bien qu’ils ne soient pas directementtran­sposables à l’Homme (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

En raison de ses effets principaux sur le système nerveux central, laquétiapine est susceptible d'interférer dans les activités nécessitant de lavigilance. Par conséquent, il est déconseillé aux patients de conduire unvéhicule ou d'utiliser une machine tant que leur sensibilité individuelle àce risque n'est pas connue.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus couramment rapportés avec la quétiapine(>10%) sont : somnolence, sensations vertigineuses, bouche sèche,céphalées, symptômes de sevrage (à l’arrêt du traitement), augmentationdes concentrations sériques de triglycérides, augmentation du cholestéroltotal (principalement du cholestérol LDL), diminution du cholestérol HDL,prise de poids, diminution du taux d’hémoglobine et symptômesextra­pyramidaux.

Les fréquences des effets indésirables associés à un traitement parquétiapine sont présentées sous forme de tableau (voir tableau1 ci-dessous), selon le format recommandé par le « Conseil pour lesOrganisations Internationales des Sciences Médicales » (groupe de travailCIOMS III, 1995).

Tableau 1 : Effets indésirables associés à un traitement par laquétiapine

Les fréquences des effets indésirables sont répertoriées comme suit :très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent(≥ 1/1000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000) et très rare(< 1/10 000) et indéterminé (ne peut être estimé sur la base desdonnées disponibles).

1. Voir rubrique 4.4.

2. Une somnolence peut survenir, normalement pendant les deux premièressemaines du traitement, et disparaît en général avec la poursuite dutraitement par la quétiapine.

3. Des augmentations asymptomatiques (décalage des valeurs normalesjusqu’à > 3 X LSN en toute occasion) des taux de transaminases sériques(ALAT, ASAT) ou de gamma-GT ont été observées chez certains patients sousquétiapine. Ces élévations étaient en général réversibles avec lapoursuite du traitement par la quétiapine.

4. Comme avec les autres antipsychotiques ayant une activité inhibitricealpha1-adrénergique, la quétiapine peut fréquemment induire une hypotensionor­thostatique, accompagnée de sensations vertigineuses, de tachycardie, et,chez certains patients, de syncope, en particulier pendant la période initialed’adap­tation posologique (voir rubrique 4.4).

5. Le calcul de la fréquence pour ces événements indésirables auniquement pris en compte les données recueillies depuis la mise sur le marchéde la présentation de quétiapine à libération immédiate.

6. Glycémie à jeun ≥ 7,0 mmol/L (≥ 126 mg/dL) ou glycémie non àjeun ≥ 11,1 mmol/L (≥ 200 mg/dL), au moins une fois.

7. Une augmentation du taux de dysphagie avec la quétiapine par rapport auplacebo a uniquement été observée lors des études cliniques portant sur ladépression bipolaire.

8. Basé sur une augmentation > 7 % du poids corporel par rapport auxvaleurs de base. Se produit principalement pendant les premières semaines dutraitement chez les adultes.

9. Les symptômes de sevrage suivants ont été observés le plusfréquemment lors d’études cliniques à court terme contrôlées contreplacebo et en monothérapie, qui évaluaient les symptômes de sevrage :insomnie, nausées, céphalées, diarrhées, vomissements, sensationsver­tigineuses et irritabilité. L’incidence de ces réactions a diminuésignifi­cativement 1 semaine après l’interruption du traitement.

10. Triglycérides ≥ 2,258 mmol/L (≥ 200 mg/dL) (patients âgésd’au moins 18 ans) ou ≥ 1,694 mmol/L (≥ 150 mg/dL) (patients âgés demoins de 18 ans), au moins une fois.

11. Cholestérol ≥ 6,2064 mmol/L (≥ 240 mg/dL) (patients âgés d’aumoins 18 ans) ou ≥ 5,172 mmol/L (≥ 200 mg/dL) (patients âgés de moinsde 18 ans), au moins une fois. Une augmentation du cholestérol-LDL de ≥0,769 mmol/L (≥ 30 mg/dL) a été très fréquemment observée. Lechangement moyen chez les patients qui ont présenté cette augmentation étaitde ≥ 1,07 mmol/L (41,7 mg/dL).

12. Voir le texte ci-dessous.

13. Plaquettes ≤ 100 × 109/L, au moins une fois.

14. Basé sur les cas d’augmentation de la créatine phosphokinase­sanguine rapportés lors des études cliniques, qui n’étaient pas associésà un syndrome malin des neuroleptiques.

15. Taux de prolactine (patients âgés de plus de 18 ans) : > 20 μg/L(> 869,56 pmol/L) chez les hommes ; > 30 μg/L (> 1304,34 pmol/L)chez les femmes, à un moment quelconque.

16. Peut provoquer des chutes.

17. Cholestérol-HDL : < 1,025 mmol/L (< 40 mg/dL) chez les hommes ;< 1,282 mmol/L (< 50 mg/dL) chez les femmes, à un momentquelconque.

18. Incidence de patients qui présentaient un décalage du QTc de <450msec à ≥ 450 msec, avec une augmentation ≥ 30 msec. Lors d’étudescontrôlées contre placebo avec la quétiapine, le changement moyen etl’incidence des patients qui ont présenté un décalage vers un niveaucliniquement significatif était comparable entre la quétiapine et leplacebo.

19. Décalage de > 132 mmol/L à ≤ 132 mmol/L, au moins en uneoccasion.

20. Des cas de pensées suicidaires et de comportements suicidaires ontété rapportés pendant le traitement par la quétiapine ou peu aprèsl’arrêt du traitement (voir rubriques 4.4 et 5.1).

21. Voir rubrique 5.1

22. Diminution du taux d’hémoglobine à ≤ 130 g/dL (8,07 mmol/L) chezles hommes, ≤ 120 g/dL (7,45 mmol/L) chez les femmes, observée au moins unefois chez 11 % des patients sous quétiapine dans toutes les études y comprisles études de prolongation en ouvert. Pour ces patients, la diminution maximalemoyenne du taux d’hémoglobine à un moment quelconque étaitde –150 g/L.

23. Ces cas ont été souvent observés dans une situation de tachycardie,sen­sations vertigineuses, hypotension orthostatique et/ou maladie cardiaque/res­piratoire sous-jacente.

24. Basé sur des décalages des valeurs normales vers des valeurspotenti­ellement importantes sur le plan clinique à tout moment après lecommencement de l’étude dans toutes les études. Les décalages de T4 totale,T4 libre, T3 totale et T3 libre sont définis comme étant < 0,8 x LIN(pmol/L) et le décalage de la TSH est > 5 mIU/L en toute occasion.

25. Basé sur l’augmentation du taux de vomissements chez les personnesâgées (≥ 65 ans).

26. Décalage des neutrophiles de ≥ 1,5 × 109/L en toute occasionpendant le traitement.

27. Basé sur des décalages des valeurs initiales normales vers une valeurpotenti­ellement importante sur le plan clinique à tout moment après lecommencement de l’étude dans toutes les études. Les décalages des tauxd’éosinophiles sont définis comme > 1 × 109 cellules/L en touteoccasion.

28. Basé sur des décalages des valeurs initiales normales vers une valeurpotenti­ellement importante sur le plan clinique à tout moment après lecommencement de l’étude dans toutes les études. Les décalages des taux deleucocytes sont définis comme ≤ 3 × 109 cellules/L en toute occasion.

29. Basé sur les cas d’effets indésirables relatifs au syndromemétabolique rapportés lors de toutes les études cliniques avec laquétiapine.

30. Chez certains patients, une aggravation de plus d’un des facteursmétabo­liques suivants : poids, glycémie et lipidémie, a été observée lorsdes études cliniques (voir rubrique 4.4).

31. Voir rubrique 4.6.

32. Peut survenir à l’instauration ou peu après l’instauration dutraitement et être associé à de l’hypotension et/ou des syncopes.Fréquence basée sur les cas de bradycardie et d’événements associéssignalés lors de toutes les études cliniques avec la quétiapine.

33. Des réactions cutanées sévères, incluant le syndrome deStevens-Johnson, la nécrolyse épidermique toxique, la réactionmédica­menteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) ont étérapportées en association avec le traitement par la quétiapine.

34. D’après une étude épidémiologique rétrospective nonrandomisée.

Des cas d’allongement de l’intervalle QT, d’arythmie ventriculaire, demort subite inexpliquée, d’arrêt cardiaque et de torsades de pointes ontété rapportés avec l’utilisation des neuroleptiques et sont considéréscomme des effets de classe.

Les mêmes effets indésirables décrits ci-dessus pour les adultes doiventêtre pris en compte pour les enfants et les adolescents. Le tableau suivantrécapitule les effets indésirables qui surviennent dans une catégorie defréquence plus importante chez les enfants et adolescents (âgés de 10 à17 ans) que dans la population adulte, ou les effets indésirables qui n’ontpas été identifiés dans la population adulte.

Tableau 2 : Effets indésirables associés à un traitement par laquétiapine survenant à une fréquence plus élevée chez les enfants etadolescents que dans la population adulte, ou qui n’ont pas été identifiésdans la population adulte.

Les fréquences des effets indésirables sont classifiées selon laconvention suivante : très fréquent (> 1/10), fréquent (> 1/100 à <1/10), peu fréquent (> 1/1000 à < 1/100), rare (> 1/10 000 à <1/1000) et très rare (< 1/10 000).

(1) Taux de prolactine (patients âgés de moins de 18 ans) : >20 ug/L(>869,56 p­mol/L) chez les garçons ; >26 ug/L (>1130,428 pmol/L) chezles filles, à un moment quelconque. Moins de 1% des patients ont connu uneaugmentation jusqu’à un taux de prolactine >100 ug/L.

(2) Basé sur les décalages au-dessus des seuils cliniquement significatifs(a­dapté d’après les critères des National Institutes of Health) ou desaugmentations >20mmHg pour la pression artérielle systolique ou >10 mmHgpour la pression artérielle diastolique à un moment quelconque lors de deuxétudes cliniques à court terme (3–6 semaines) contrôlées contre placebomenées chez des enfants et des adolescents.

(3) La fréquence correspond à celle observée chez les adultes, mais ilpourrait y avoir différentes implications cliniques chez les enfants et lesadolescents par comparaison aux adultes.

(4) Voir rubrique 5.1.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

En général, les signes et symptômes rapportés étaient ceux résultantd’une exagération des effets pharmacologiques connus de la substance active,comme une somnolence et une sédation, une tachycardie, une hypotension et deseffets anticholinergiques.

Le surdosage peut induire un allongement du QT, des convulsions, un état demal épileptique, une rhabdomyolyse, une dépression respiratoire, unerétention urinaire, une confusion mentale, un délire et/ou une agitation, uncoma et un décès.

Les patients présentant une maladie cardiovasculaire sévère préexistantepeuvent présenter un risque accru d’effets d’un surdosage (voir rubrique4.4 « Hypotension orthostatique »).

Il n’existe pas d’antidote spécifique de la quétiapine. En cas desymptômes sévères, la possibilité d’une implication de plusieursmédi­caments doit être envisagée ; des soins intensifs sont recommandés, ycompris assurer et maintenir la perméabilité des voies aériennes, assurer uneoxygénation et une ventilation adéquates, ainsi que contrôler et maintenir lesystème cardiovasculaire.

D’après les données de la littérature, les patients présentant undélire, une agitation et un syndrome anticholinergique évident peuvent êtretraités avec 1 à 2 mg de physostigmine (sous surveillance ECG continue). Cetraitement n’est pas recommandé en tant que traitement de référence, enraison de l’effet négatif potentiel de la physostigmine sur la conductioncar­diaque. La physostigmine peut être utilisée en l’absence d’anomalies del’ECG. La physostigmine ne doit pas être utilisée en cas de dysrythmie, debloc cardiaque de tout degré, ou d’élargissement du complexe QRS.

Bien qu’une prévention de l’absorption lors d’un surdosage n’ait pasété évaluée, un lavage gastrique peut être indiqué en cas de surdosageimportant et doit si possible être pratiqué dans l’heure qui suit la prise.L’adminis­tration de charbon actif doit être envisagée.

En cas de surdosage par la quétiapine, l’hypotension réfractaire doitêtre traitée par des mesures appropriées tels que remplissage vasculaireet/ou agents sympathomimétiques. L’adrénaline et la dopamine devront êtreévitées car une stimulation bêta peut aggraver une hypotension induite par unblocage des récepteurs alpha.

En cas de surdosage avec la quétiapine à libération prolongée, il y a unesédation maximale ainsi qu’un pouls maximum retardés et une récupérationpro­longée par rapport à un surdosage en quétiapine à libérationimmé­diate.

En cas de surdosage à la quétiapine en libération prolongée, uneformation de bézoard gastrique a été rapportée et une imagerie diagnostiqueap­propriée est recommandée pour mieux guider la prise en charge dupatient.

L'élimination endoscopique du pharmacobézoard a été réalisée avecsuccès dans certains cas.

Une surveillance médicale étroite sera poursuivie jusqu’à la guérisondu patient.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antipsychotiques ; diazépines, oxazépineset thiazépines, code ATC : N05AH04.

La quétiapine est un agent antipsychotique atypique. La quétiapine et sonmétabolite plasmatique actif chez l’homme, la norquétiapine, se lient à unlarge éventail de récepteurs de neurotransmetteurs.

La quétiapine et la norquétiapine ont une affinité pour les récepteurscérébraux de la sérotonine (5HT2) et ceux de la dopamine D1 et D2. Onconsidère que c’est ce double antagonisme des récepteurs, avec unesélectivité plus forte pour les récepteurs 5-HT2 par rapport aux récepteursD2, qui contribue aux propriétés antipsychotiques cliniques et à la faibletendance de la quétiapine à engendrer des symptômes extrapyramidaux (SEP) parcomparaison aux antipsychotiques typiques.

La quétiapine et la norquétiapine ont une affinité négligeable pour lesrécepteurs des benzodiazépines, mais une affinité importante pour lesrécepteurs histaminergiques et alpha1 adrénergiques et une affinité modéréepour les récepteurs alpha2 adrénergiques.

La quétiapine a également une affinité faible à nulle pour lesrécepteurs muscariniques, alors que la norquétiapine a une affinité modéréeà importante pour plusieurs récepteurs muscariniques, qui peut expliquer leseffets anticholinergiques (muscariniques).

L'inhibition du transporteur de noradrénaline (TNA) et l’action agonistepartielle de la norquétiapine sur les sites de 5HT1A pourraient contribuer àl’efficacité thérapeutique de la quétiapine comme antidépresseur.

La quétiapine est active dans les tests portant sur l’activitéantip­sychotique, tels l’évitement conditionné (« conditioned avoidance »).Il ressort des mesures comportementales ou électro-physiologiques que laquétiapine inhibe également l’action des agonistes dopaminergiques etaugmente les concentrations des métabolites de la dopamine, paramètreneurochi­mique du blocage des récepteurs D2.

Dans les tests précliniques prédictifs des symptômes extrapyramidaux, laquétiapine se distingue des antipsychotiques typiques et possède un profilatypique. Après administration chronique, la quétiapine n’induit pasd’hypersen­sibilité des récepteurs dopaminergiques D2. La quétiapinen’en­gendre qu’une légère catalepsie aux doses qui bloquent les récepteursdopa­minergiques D2.

La quétiapine a montré, après administration chronique, une sélectivitéà l’égard du système limbique en induisant un blocage de la dépolarisationdes neurones – contenant de la dopamine – mésolimbiques mais nonnigrostriataux. Après une administration aiguë et chronique, la quétiapine aun risque minimum d’incidence de dystonie chez les singes Cebus sensibilisésou non à l’halopéridol (voir rubrique 4.8).

Schizophrénie

L’efficacité de la quétiapine dans le traitement de la schizophrénie aété démontrée dans le cadre d’une étude contrôlée versus placebo,d’une durée de 6 semaines, chez des patients répondant aux critères de laschizophrénie du DSM-IV ; elle a également été démontrée dans le cadred’une étude versus produit actif, du passage de quétiapine, comprimé àlibération immédiate à la quétiapine chez des patients schizophrènes­cliniquement stables, dans un contexte extrahospitalier.

Le critère d’évaluation principal dans l’étude contrôlée versusplacebo était la modification du score PANSS total entre l’évaluationi­nitiale et l’évaluation finale. L’administration de la quétiapine àraison de 400 mg/jour, de 600 mg/jour et de 800 mg/jour induisait uneamélioration statistiquement significative des symptômes psychotiques, parrapport au placebo. L’effet des doses à 600 mg et à 800 mg était plusimportant que celui de la dose à 400 mg.

Dans l’étude de passage, avec contrôle actif, d’une durée de6 semaines, le principal critère d’évaluation était le nombre de patientsavec un manque d’efficacité (patients qui arrêtaient le traitement en raisond’un manque d’efficacité ou dont le score PANSS total augmentait d’aumoins 20% entre la randomisation et une visite). Chez les patients stables sous400 mg à 800 mg de quétiapine, comprimé à libération immédiate,l’ef­ficacité se maintenait lorsque les patients passaient sous une dosequotidienne équivalente de la quétiapine en 1 prise par jour.

Dans une étude à long terme chez des patients schizophrènes stablesprenant la quétiapine pendant 16 semaines, la quétiapine prévenait plusefficacement que le placebo l’apparition des rechutes. Les estimations durisque de rechutes après 6 mois de traitement étaient de 14,3% dans le groupesous la quétiapine, par rapport à 68,2% sous placebo. La dose moyenne étaitde 669 mg. Aucun autre problème de tolérance lié au traitement par laquétiapine n’a été observé pendant 9 mois (durée médiane : 7 mois). Ilfaut noter que le nombre de cas d’effets indésirables extrapyramidaux et deprises de poids n’avait pas augmenté en cas d’utilisation de la quétiapinependant une période plus longue.

Trouble bipolaire

Dans le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères, laquétiapine, comprimé à libération immédiate, a montré une efficacitésupé­rieure au placebo sur la réduction des symptômes maniaques à 3 et12 semaines dans les 2 essais en monothérapie.

L’efficacité de la quétiapine a été démontrée ultérieurement defaçon significative par rapport au placebo dans une étude additionnelle de3 semaines. La quétiapine a été dosée dans un intervalle de 400 à 800 mgpar jour et la dose moyenne était d’approximativement 600 mg par jour. Lesdonnées relatives à l’usage de la quétiapine, comprimé à libérationimmédiate en association avec le divalproate ou le lithium dans les épisodesmaniaques aigus modérés à sévères à 3 et 6 semaines sont limitées, cetraitement concomitant a cependant été bien toléré. Les données ont montréun effet additif à la 3ème semaine. Une deuxième étude n’a pas montréd’effet additif à la 6ème semaine.

Lors d’une étude clinique, chez des patients présentant des épisodesdépressifs dans les troubles bipolaires I ou II, la quétiapine à 300 mg parjour a montré une efficacité supérieure par rapport au placebo dans laréduction du score total MADRS.

Lors de 4 études cliniques additionnelles d’une durée de 8 semainesavec la quétiapine dans le traitement de patients atteints d’épisodesdépres­sifs modérés à sévères dans les troubles bipolaires I ou II, laprise de la quétiapine, comprimé à libération immédiate 300 mg et 600 mgétait significativement supérieure au placebo chez les patients traités surles critères principaux d’efficacité: amélioration moyenne du score MADRSet taux de réponse défini d’au moins 50% d’amélioration du score totalMADRS par rapport à la ligne de base. Aucune différence n’a été observéedans l’amplitude de l’effet entre les patients recevant 300 mg dequétiapine, comprimé à libération immédiate et ceux recevant une dose de600 mg.

Dans la phase de continuation, de 2 de ces études, il a été démontréqu’un traitement à long terme chez des patients répondeurs à 300 mg ou à600 mg de quétiapine, comprimé à libération immédiate, était efficacecomparé au traitement avec placebo sur les symptômes dépressifs mais pas surles symptômes maniaques.

Lors de 2 études portant sur la prévention de la récurrence et évaluantla quétiapine en association avec des thymorégulateurs, chez des patientsprésentant un épisode maniaque, dépressif ou mixte, l’association avec laquétiapine était supérieure aux thymorégulateurs en monothérapie enaugmentant le délai avant survenue de récidive des épisodes thymiques(mani­aques, mixtes ou dépressifs). La quétiapine était administrée 2 foispar jour entre 400 et 800 mg par jour et en traitement concomitant avec lelithium ou le valproate.

Lors d’une étude de 6 semaines, randomisée, conduite avec du lithium enassociation avec quétiapine LP 50mg versus un placebo en association avecquétiapine LP 50mg chez des patients adultes atteints de manie aigüe, ladifférence d’amélioration moyenne du score YMRS entre le groupe lithium etle groupe placebo était de 2,8 points et la différence en pourcentage du tauxde répondeurs (défini comme une amélioration de 50 % du score YMRS parrapport au score initial) était de 11 % (79 % dans le groupe lithium vs 68 %dans le groupe placebo).

Lors d’une étude à long-terme (jusqu’à 2 ans de traitement) évaluantla prévention de la récurrence chez des patients présentant un épisodemaniaque, dépressif ou mixte, la quétiapine était supérieure au placebo surl’augmentation du délai de survenue de récidive des épisodes thymiques(mani­aques, mixtes ou dépressifs), chez des patients présentant un troublebipolaire I. Le nombre de patients avec un épisode thymique était de,respectivement, 91 (22,5%) dans le groupe quétiapine, 208 (51,5%) dans legroupe placebo et 95 (26,1%) dans le groupe traité par du lithium. Si l’oncompare un traitement continu avec la quétiapine à un passage au lithium chezles patients qui répondent à la quétiapine, les résultats indiquent qu’unpassage à un traitement par le lithium ne semble pas associé à uneaugmentation du délai de survenue d’une récidive d’épisode thymique.

Episodes dépressifs majeurs dans le TDM

Deux études à court terme (6 semaines) ont inclus des patients qui avaientprésenté une réponse insuffisante à au moins un antidépresseur. Laquétiapine aux doses de 150 mg et 300 mg/jour, administrée en traitementadjuvant d’un traitement antidépresseur en cours (amitriptyline, bupropion,cita­lopram, duloxétine, escitalopram, fluoxétine, paroxétine, sertraline ouvenlafaxine), a montré une efficacité supérieure à l’antidépresseur seuldans la réduction des symptômes dépressifs, d’après la mesure del’amélioration du score total MADRS (variation moyenne de 2 à 3,3 pointscom­parativement au placebo).

L’efficacité et la sécurité à long terme chez des patients présentantun TDM n’ont pas été évaluées dans l’utilisation en traitement adjuvant,cependant elles l’ont été dans l’utilisation en monothérapie chez despatients adultes (voir ci-après).

Les études suivantes ont été conduites avec la quétiapine enmonothérapie, toutefois la quétiapine est indiquée uniquement en traitementadju­vant :

· Dans trois des quatre études en monothérapie à court terme (jusqu’à8 semaines), conduites chez des patients présentant un trouble dépressifmajeur unipolaire, la quétiapine aux posologies de 50 mg/j, 150 mg/j et300 mg/j a montré une efficacité supérieure au placebo sur la diminution dessymptômes dépressifs, d’après l’amélioration du score total surl’échelle MADRS (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale) (variationmoyenne de 2 à 4 points comparativement au placebo).

· Dans une étude de prévention des rechutes, des patients présentant desépisodes dépressifs stabilisés sous quétiapine en monothérapie administréen ouvert pendant au moins 12 semaines ont été randomisés de façon àrecevoir soit la quétiapine une fois par jour, soit un placebo, sur une duréeallant jusqu’à 52 semaines. La dose moyenne de quétiapine pendant la phaserandomisée était de 177 mg/jour. L’incidence des rechutes était de 14,2%chez les patients traités par la quétiapine et de 34,4% chez les patients sousplacebo.

· Dans une étude à court terme (9 semaines) chez des patients âgés(66 à 89 ans) sans démence, présentant un trouble dépressif majeur,l’admi­nistration à dose variable de quétiapine, dans une fourchette de50 à 300 mg/jour, a réduit plus efficacement les symptômes dépressifs quele placebo, ce qui s’est traduit par une amélioration du score total MADRS(variation moyenne de –7,54 comparati­vement au placebo). Dans cetteétude, les patients randomisés sous la quétiapine recevaient 50 mg/jour lesjours 1 à 3 ; la dose pouvait être augmentée à 100 mg/jour au jour 4, à150 mg/jour au jour 8 et jusqu’à un maximum de 300 mg/jour, en fonction dela réponse clinique et de la tolérance du patient. La dose moyenne dequétiapine était de 160 mg/jour. Mis à part l’incidence des symptômesextra­pyramidaux (voir la rubrique 4.8 et « Sécurité Clinique » ci-dessous),la tolérance de quétiapine en prise quotidienne unique chez des patientsâgés était comparable à celle observée chez les adultes (de 18 à65 ans). Le pourcentage de patients randomisés âgés de plus de 75 ansétait de 19%.

Lors d’études cliniques à court terme contrôlées versus placebo dans laschizophrénie et la manie bipolaire, la fréquence totale des symptômesextra­pyramidaux était similaire au placebo (schizophrénie : 7,8% pour laquétiapine et 8,0% pour le placebo ; manie bipolaire : 11,2% pour laquétiapine et 11,4% pour le placebo). Des taux plus élevés de symptômesextra­pyramidaux ont été observés chez des patients traités par laquétiapine par comparaison aux patients sous placebo lors d’études cliniquesà court terme contrôlées versus placebo portant sur le TDM et la dépressionbipo­laire. Lors d’études cliniques à court terme contrôlées versus placeboportant sur la dépression bipolaire, la fréquence totale des symptômesextra­pyramidaux était de 8,9% pour la quétiapine comparée à 3.8% pour leplacebo. Lors d’études cliniques en monothérapie à court terme contrôléesversus placebo portant sur le trouble dépressif majeur, la fréquence totaledes symptômes extrapyramidaux était de 5,4% pour la quétiapine comparée à3,2% pour le placebo. Lors d’études cliniques en monothérapie à court termecontrôlées versus placebo portant sur le trouble dépressif majeur chez lespatients âgés, la fréquence totale des symptômes extrapyramidaux était de9,0% pour la quétiapine et de 2,3% pour le placebo. Dans la dépressionbipolaire et le TDM, la fréquence des effets indésirables individuels (telsque akathisie, troubles extrapyramidaux, tremblement, dyskinésie, dystonie,agitation, contractions involontaires des muscles, hyperactivité psychomotriceet rigidité musculaire) n’excédait pas 4% dans chacun des groupestraités.

Lors d’études à court terme, à doses fixes (50 mg/jour à800 mg/jour), contrôlées versus placebo (portant sur 3 à 8 semaines), laprise de poids moyenne chez les patients traités par la quétiapine était de0,8 kg pour la dose de 50 mg par jour à 1,4 kg pour la dose de 600 mg parjour (avec une prise plus faible pour la dose de 800 mg par jour), comparé à0,2 kg chez les patients sous placebo. Le pourcentage de patients traités parla quétiapine qui ont eu une prise de poids ≥ 7% allait de 5,3% pour la dosede 50 mg par jour à 15,5% pour la dose de 400 mg par jour (avec une priseplus faible aux doses de 600 et 800 mg par jour), comparé à 3,7% pour lespatients sous placebo.

Une étude randomisée, conduite sur 6 semaines avec du lithium enassociation avec la quétiapine versus un placebo en association avec laquétiapine chez des patients adultes atteints de manie aigüe, a montré quel’association de la quétiapine avec du lithium engendre plus d’effetsindési­rables (63 % versus 48 % lorsque la quétiapine est associé à unplacebo). Les résultats de tolérance ont montré une incidence plus élevéede symptômes extrapyramidaux rapportés chez 16,8 % des patients dans legroupe lithium et 6,6 % dans le groupe placebo, la majorité consistant en destremblements, rapportés chez 15,6 % des patients dans le groupe lithium et4,9 % dans le groupe placebo. L’incidence de la somnolence était plusélevée dans le groupe où la quétiapine était associée à du lithium(12,7 %) que dans le groupe où la quétiapine était associée au placebo(5,5 %). De plus, un pourcentage plus élevé de patients dans le groupelithium (8 %) avait une prise de poids ≥ 7 % à la fin du traitement encomparaison aux patients dans le groupe placebo (4,7 %).

Des essais à plus long terme portant sur la prévention des rechutescompor­taient une période en ouvert (de 4 à 36 semaines) pendant laquelle lespatients étaient traités par la quétiapine, suivie par une période desevrage randomisée au cours de laquelle les patients recevaient soit de laquétiapine soit du placebo. Pour les patients randomisés avec la quétiapine,la prise de poids moyenne pendant la phase ouverte était de 2,56 kg, et à lasemaine 48 de la période randomisée, la prise de poids moyenne était de3,22 kg, par comparaison à la valeur initiale de la phase ouverte. Pour lespatients randomisés avec le placebo, la prise de poids moyenne pendant la phaseouverte était de 2,39 kg, et à la semaine 48 de la période randomisée, laprise de poids moyenne était de 0,89 kg, par comparaison à la valeur initialede la phase ouverte.

Lors des études cliniques contrôlées versus placebo chez des patientsâgés atteints de psychose liée à une démence, l’incidence des effetscérébro­vasculaires pour 100 années-patients n’était pas supérieure chezles patients traités par la quétiapine, par rapport aux patients sousplacebo.

Dans toutes les études cliniques à court terme contrôlées versus placeboavec administration en monothérapie à des patients ayant un nombre deneutrophiles de base ≥ 1,5 × 109/L, l’incidence d’au moins unévénement dans lequel le nombre de neutrophiles était modifié à une valeur< 1,5 × 109/L était de 1,9 % chez les patients traités par laquétiapine, par rapport à 1,5% chez les patients sous placebo. L’incidencede modifications jusqu’à des valeurs > 0,5 – < 1,0 x109/L était lamême (0,2%) chez les patients traités par quétiapine comme chez les patientssous placebo. Dans toutes les études cliniques (contrôlées versus placebo,ouvertes, comparateur actif), chez les patients ayant un nombre de neutrophilesde base ≥ 1,5 × 109/L, l’incidence d’au moins un événement danslequel la modification du nombre de neutrophiles descendait à une valeur <1,5 × 109/L était de 2,9 % chez les patients traités par la quétiapine.Elle était de 0,21% pour une valeur < 0,5 x109/L.

Le traitement par la quétiapine a été associé à des diminutions desconcentrations d’hormones thyroïdiennes liées à la dose. L’incidence desmodifications de la TSH étaient de 3,2% pour la quétiapine contre 2,7% pour leplacebo. L’incidence des modifications réciproques en T3 ou T4 et TSH avecimpact potentiellement significatif sur le plan clinique dans ces essais étaitrare, et les modifications des taux d’hormones thyroïdiennes observées nes’accompagnaient pas de symptômes cliniques d’hypothyroïdie. La réductionde la T4 totale et de la T4 libre était maximale dans les 6 premièressemaines de traitement par la quétiapine, sans réduction supplémentaire encas de traitement prolongé. Dans environ deux tiers de la totalité des cas,l’arrêt du traitement par la quétiapine a permis le retour à la normale dela T4 totale et libre, indépendamment de la durée du traitement.

Cataractes/opa­cifications du cristallin

Dans une étude clinique évaluant le potentiel de la quétiapine (200–800mg/jour) à entrainer des cataractes comparé à celui de la rispéridone (2–8mg/jour) chez des patients schizophrènes ou présentant des troublesschizo­affectifs, le pourcentage de patients avec une augmentation du degré del’opacité du cristallin n’était pas plus important sous quétiapine (4 %)que sous rispéridone (10 %) chez les patients traités pendant au moins21 mois.

Efficacité clinique

L’efficacité et la sécurité de la quétiapine, comprimé à libérationimmé­diate, a été étudiée dans une étude contrôlée versus placebo d’unedurée de 3 semaines pour le traitement de la manie (n= 284 patientso­riginaires des Etats-Unis, âgés de 10 à 17 ans). Approximativement 45% dela population de patients avait un diagnostic additionnel de ADHD(Attention –Deficit Hyperactivity Disorder). De plus, une étude contrôléeversus placebo d’une durée de 6 semaines dans le traitement de laschizophrénie (n= 222 patients âgés de 13 à 17 ans) a été réalisée.Dans ces 2 études, les patients qui présentent une perte de réponse à laquétiapine, comprimé à libération immédiate, ont été exclus. Letraitement par la quétiapine, comprimé à libération immédiate a étéinitié à 50 mg le premier jour et au 2ème jour, augmenté à une dose de100 mg/jour; par la suite, la dose a été titrée à une dose cible (manie400–600 mg/jour ; schizophrénie 400–800 mg/jour) en utilisant des paliersde 100mg/jour, en répartissant la dose totale en 2 ou 3 prisesquoti­diennes.

Lors d’une étude dans la manie, la différence moyenne de score surl’échelle YMRS par rapport à la valeur initiale (actif après déduction duplacebo) était de – 5,21 pour la quétiapine, comprimé à libérationimmédiate 400 mg/jour et – 6,56 pour la quétiapine, comprimé àlibération immédiate 600 mg/jour. Les taux de patients répondeurs(amé­lioration YMRS ≥ 50%) étaient de 64% pour la quétiapine, comprimé àlibération immédiate 400 mg/jour, 58% pour la quétiapine, comprimé àlibération immédiate 600 mg/jour et 37% pour le bras placebo.

Lors d’une étude dans la schizophrénie, la différence moyenne de scoresur l’échelle PANSS par rapport à la valeur initiale (actif aprèsdéduction du placebo) était de – 8,16 pour la quétiapine, comprimé àlibération immédiate 400 mg/jour et – 9,29 pour la quétiapine, compriméà libération immédiate 800 mg/jour.

Concernant la proportion de patients atteignant la réponse, définie commeune réduction ≥ 30% par rapport à la valeur initiale du score total PANSS,la quétiapine n’a pas montré d’efficacité supérieure par rapport auplacebo ni à une faible dose (400 mg/jour) ni à hautes doses (800 mg/jour).Dans la manie et la schizophrénie, des plus hautes doses résultaient en destaux de réponse numériquement plus faibles.

Lors d’une troisième étude contrôlée avec la quétiapine à libérationprolongée versus placebo à court terme en monothérapie chez des enfants etadolescents (âgés de 10 à 17 ans) présentant une dépression bipolaire,l’ef­ficacité n’a pas été démontrée.

Aucune donnée n’est disponible dans le maintien de l’effet ni sur laprévention des récidives dans ce groupe de patients.

Sécurité clinique

Lors d’études pédiatriques à court terme menées avec la quétiapine etdécrites ci-dessus, les taux de symptômes extrapyramidaux dans le bras actifvs placebo étaient respectivement de 12,9 % vs 5,3 % dans l’étudeschizop­hrénie, 3,6 % vs 1,1 % dans l’étude manie bipolaire, et de 1,1 %vs 0 % dans l’étude dépression bipolaire. Les taux de prise de poids ≥7 %par rapport au poids initial dans le bras actif vs placebo étaient de 17 % vs2,5 % dans les études schizophrénie et manie bipolaire, et de 12,5 % vs 6 %dans l’étude dépression bipolaire. Les taux d’évènements de typesuicidaire dans le bras actif vs placebo étaient de 1,4 % vs 1,3 % dansl’étude schizophrénie, de 1 % vs 0% dans l’étude manie bipolaire, et de1,1 % vs 0 % dans l’étude dépression bipolaire. Lors d’une phase desuivi post-traitement de l’étude dépression bipolaire, deux évènementssup­plémentaires de type suicidaire ont été rapportés chez deux patients,l’un de ces patients étant traité par la quétiapine au moment del’évènement.

Sécurité à long terme

L’extension en ouvert des études en phase aiguë sur une période de26 semaines (n= 380 patients), avec des doses flexibles de quétiapine,comprimé à libération immédiate de 400–800 mg/jour, a fourni des donnéesde sécurité supplémentaires. Des augmentations de la pression sanguine ontété rapportées chez les enfants et les adolescents, et une augmentation del’appétit, des symptômes extrapyramidaux et des augmentations de laprolactine sérique ont été rapportés avec une fréquence plus élevée chezles enfants et les adolescents que chez les patients adultes (voir rubriques4.4 et 4­.8).

Concernant la prise de poids, en ajustant sur la croissance normale à pluslong terme, une augmentation d’au moins 0,5 de la déviation standard parrapport à la ligne de base de l’indice de masse corporelle (BMI) a étéutilisée comme critère de changement cliniquement significatif ; 18,3 % despatients traités par la quétiapine pendant au moins 26 semaines ont atteintce critère.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale, la quétiapine est bien absorbée. Laquétiapine occasionne des pics plasmatiques de quétiapine et de norquétiapine­environ 6 h après l'administration (Tmax). Les concentrations molairesmaximums à l'équilibre de son métabolite actif, la norquétiapine,s'élèvent à 35 % de celles observées pour la quétiapine.

La pharmacocinétique de la quétiapine et de la norquétiapine est linéaireet proportionnelle à la dose jusqu'à une dose de 800 mg en une prisequotidienne. Lorsque l'on compare la quétiapine, administré 1 fois par jour,à une même dose quotidienne de fumarate de quétiapine, comprimé àlibération immédiate, administré 2 fois par jour, l'aire sous la courbe(ASC) des concentrations plasmatiques en fonction du temps est équivalente maisla concentration plasmatique maximum (Cmax) est inférieure de 13 % à l'étatd'équilibre. Lorsque l'on compare la quétiapine à la quétiapine, compriméà libération immédiate, l'ASC du métabolite norquétiapine est inférieurede 18 %.

Dans une étude sur les effets de la consommation d'aliments sur labiodisponibilité de la quétiapine, il a été constaté qu'un repas riche engraisses induit une augmentation statistiquement significative d'environ 50 %de la Cmax et d'environ 20 % de l'ASC de la quétiapine. Un effetéventuellement plus important d'un repas riche en graisses sur la formulationne peut être exclu.

Comparativement, un repas léger n'a aucun effet significatif sur la Cmax ousur l'ASC de la quétiapine. Il est donc recommandé de prendre la quétiapineune fois par jour, en dehors des repas.

La quétiapine se lie pour environ 83 % aux protéines plasmatiques.

La quétiapine est largement métabolisée par le foie, et moins de 5 % sontexcrétés sous forme inchangée dans l'urine ou les fèces aprèsadministration de quétiapine radiomarquée.

Des études in vitro ont établi que le CYP3A4 est l'enzyme principalemen­tresponsable du métabolisme de la quétiapine, médié par le cytochrome P450.La norquétiapine est principalement formée et éliminée via le CYP3A4.

La quétiapine et plusieurs de ses métabolites (y compris le métabolitenor­quétiapine) se sont avérés de faibles inhibiteurs des activités 1A2, 2C9,2C19, 2D6 et 3A4 du cytochrome humain P450 in vitro. L'inhibition in vitro duCYP n'a été observée qu'à des concentrations d'environ 5 à 50 foissupérieures à celles observées chez l'homme aux doses comprises dansl'intervalle entre 300 et 800 mg/jour. Sur la base de ces résultats in vitro,il est peu probable que l'administration concomitante de la quétiapine avecd'autres médicaments se traduise par une inhibition cliniquement significativedu métabolisme de l'autre médicament, réglé par le cytochrome P450. Ilressort d'études animales que la quétiapine peut stimuler les enzymes ducytochrome P450. Toutefois, une étude spécifique d'interaction chez despatients psychotiques n'a pas montré d'augmentation de l'activité ducytochrome P450 après administration de quétiapine.

Les temps de demi-vie d'élimination de la quétiapine et de son métabolitenor­quétiapine sont respectivement d'environ 7 et 12 heures. Environ 73 %d'un médicament radiomarqué est excrété dans les urines et 21 % dans lesfèces, dont moins de 5 % de la radioactivité totale provient du médicamentsous forme inchangée. La fraction de la dose molaire moyenne de la quétiapinelibre et du métabolite plasmatique actif chez l'homme, la norquétiapine,ex­crété dans les urines est inférieure à 5 %.

Sexe

Les propriétés pharmacocinétiques de la quétiapine ne diffèrent passelon le sexe.

Personnes âgées

La clairance moyenne de la quétiapine chez les sujets âgés estapproximati­vement 30 à 50 % inférieure à celle observée chez des adultesde 18 à 65 ans.

Troubles de la fonction rénale

La clairance plasmatique moyenne de la quétiapine est réduite d'environ25 % chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairancede la créatinine inférieure à 30 ml/min/1,73 m2), mais les valeursindivi­duelles de clairance se situent dans les limites observées chez lessujets normaux.

Troubles de la fonction hépatique

La clairance plasmatique moyenne de la quétiapine diminue d'environ 25 %chez les personnes atteintes de troubles hépatiques connus (cirrhose alcooliquestable). Puisque la quétiapine est largement métabolisée par le foie, on doits'attendre à des taux plasmatiques plus élevés chez les sujets atteints detroubles hépatiques. Une adaptation de la dose peut s'avérer nécessaire chezces patients (voir rubrique 4.2).

Population pédiatrique

Des données pharmacocinétiques ont été échantillonnées chez 9 enfantsâgés de 10 à 12 ans et chez 12 adolescents, qui étaient sous traitementà l'équilibre avec 400 mg de quétiapine 2 fois par jour. A l'équilibre,les niveaux plasmatiques normalisés par rapport à la dose du composant parent,la quétiapine, chez les enfants et adolescents (âgés de 10 à 17 ans)étaient en général similaires aux adultes, bien que la Cmax chez les enfantsétait au niveau de la partie supérieure de l'échelle observée chez lesadultes. L'ASC et la Cmax pour le métabolite actif, la norquétiapine, étaientplus grands, respectivement d'approximativement 62 % et 49 % chez les enfants(10–12 ans) et respectivement de 28 % et 14 % chez les adolescents (13–17ans), par comparaison avec les adultes.

Aucune donnée n'est disponible pour la quétiapine chez les enfants et lesadolescents.

5.3. Données de sécurité préclinique

Différentes études in vitro et in vivo n’ont démontré aucunegénotoxicité. Chez des animaux de laboratoire, lors d’une exposition à unniveau cliniquement significatif, les anomalies suivantes ont été mises enévidence, mais n’ont à ce jour pas encore été confirmées lors des étudescliniques prolongées : chez le rat, une pigmentation de la thyroïde ; chez lesinge Cynomolgus, une hypertrophie des cellules folliculaires de la thyroïde,une diminution des valeurs plasmatiques de T3, une diminution de laconcentration d’hémoglobine ainsi que du nombre de globules rouges et blancset chez le chien, une opacité cornéenne ainsi qu’une cataracte (pourcataracte et opacité cornéenne, voir rubrique 5.1).

Dans une étude de toxicité embryo-fœtale chez le lapin l'incidence descourbures du carpe / tarse chez le fœtus était augmentée. Cet effet estapparu en présence de signes maternels manifestes telle qu’une réduction dela prise de poids. Ces effets étaient visibles à des niveaux d'expositionma­ternelle similaires ou légèrement supérieurs à ceux des humains à la dosethérapeutique maximale. La pertinence de cette découverte pour l'homme estinconnue.

Dans une étude de fertilité menée chez le rat, une légère diminution dela fertilité des mâles, des pseudogestations, des périodes prolongées dedioestrus, un allongement de l’intervalle pré-coïtal et une diminution dutaux de grossesse ont été observés. Ces effets sont liés à l’augmentationdes taux de prolactine et ne sont pas directement transposables à l’homme enraison des différences du contrôle hormonal de la reproduction entre lesespèces.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé

Lactose monohydraté, hypromellose, chlorure de sodium, povidone K-30,cellulose microcristalline silicifiée (silice colloïdale anhydre et cellulosemicro­cristalline), talc, stéarate de magnésium.

Pelliculage

OPADRY II 85F540003 rose : alcool polyvinylique, dioxyde de titane (E171),macrogol 3350 (E1521), talc, oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer jaune(E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

30 mois

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

6, 10, 20, 28, 30, 50, 60, 90 et 100 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC-Aluminium) ou sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC-Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 275 032 0 7 : 6 comprimés sous plaquette(PVC/PVDC-Aluminium)

· 34009 275 033 7 5 : 10 comprimés sous plaquette(PVC/PVDC-Aluminium)

· 34009 275 034 3 6 : 20 comprimés sous plaquette(PVC/PVDC-Aluminium)

· 34009 275 036 6 5 : 28 comprimés sous plaquette(PVC/PVDC-Aluminium)

· 34009 275 037 2 6 : 30 comprimés sous plaquette(PVC/PVDC-Aluminium)

· 34009 275 038 9 4 : 50 comprimés sous plaquette(PVC/PVDC-Aluminium)

· 34009 275 039 5 5 : 60 comprimés sous plaquette(PVC/PVDC-Aluminium)

· 34009 585 362 9 8 : 90 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC-Aluminium)

· 34009 585 363 5 9 : 100 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC-Aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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