QUETIAPINE SANDOZ LP 300 mg, comprimé à libération prolongée - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

QUETIAPINE SANDOZ LP 300 mg, comprimé à libération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé à libération prolongée contient 300 mg de quétiapine(sous forme de fumarate de quétiapine).

Excipient(s) à effet notoire : 85 mg de lactose (anhydre) parcomprimé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé à libération prolongée.

Comprimé oblong, biconvexe, blanc à blanc cassé, de 18,2 mm de longueur,8,2 mm de largeur, 5,4 mm d’épaisseur et gravé d’un « 300 » surune face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

QUETIAPINE SANDOZ LP est indiqué dans :

· le traitement de la schizophrénie,

· le traitement des troubles bipolaires :

o dans le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères dans lestroubles bipolaires,

o dans le traitement des épisodes dépressifs majeurs dans les troublesbipolaires,

o dans la prévention des récidives des épisodes maniaques ou dépressifschez les patients présentant un trouble bipolaire, ayant déjà répondu autraitement par la quétiapine.

· le traitement adjuvant des épisodes dépressifs majeurs chez des patientsprésentant un Trouble Dépressif Majeur (TDM), et ayant répondu de façoninsuffisante à un antidépresseur en monothérapie (voir rubrique 5.1). Avantde débuter le traitement, le prescripteur devra prendre en compte le profil desécurité de QUETIAPINE SANDOZ LP (voir rubrique 4.4).

4.2. Posologie et mode d'administration

Les schémas posologiques diffèrent suivant l'indication. Il convient doncde bien s'assurer que le patient reçoit une information claire sur la posologieadaptée à son état.

Adultes

Traitement de la schizophrénie et des épisodes maniaques modérés àsévères dans les troubles bipolaires

QUETIAPINE SANDOZ LP doit être pris au moins une heure avant un repas. Laposologie quotidienne de départ est de 300 mg au jour 1 et 600 mg au jour2. La posologie quotidienne recommandée est de 600 mg, mais elle peut êtreaugmentée jusqu'à 800 mg par jour suivant les besoins cliniques.

La dose sera adaptée dans l'intervalle de doses efficaces allant de 400 à800 mg/jour, en fonction de la réponse clinique et de la tolérance dupatient. Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie pour le traitementd'en­tretien de la schizophrénie.

Traitement des épisodes dépressifs majeurs dans les troubles bipolaires

QUETIAPINE SANDOZ LP doit être pris au moment du coucher. La dosequotidienne totale pendant les 4 premiers jours de traitement est de : 50 mg(jour 1), 100 mg (jour 2), 200 mg (jour 3) et 300 mg (jour 4). La doserecommandée est de 300 mg par jour.

Dans les essais cliniques, aucun bénéfice additionnel n'a été observédans le groupe de patients traités avec 600 mg par rapport au groupe traitéavec 300 mg par jour (voir rubrique 5.1). Certains patients peuvent tirerbénéfice d'une dose de 600 mg. Les doses supérieures à 300 mg ne doiventêtre instaurées que par des médecins expérimentés dans le traitement destroubles bipolaires. Les études cliniques ont montré qu'une réduction de ladose à un minimum de 200 mg peut être envisagée en cas de problème detolérance individuelle.

Prévention des récidives dans les troubles bipolaires

Pour la prévention des récidives des épisodes maniaques, mixtes oudépressifs dans les troubles bipolaires, les patients ayant répondu àQUETIAPINE SANDOZ LP dans le traitement aigu des troubles bipolaires doiventcontinuer le traitement par QUETIAPINE SANDOZ LP à la même dose, administréeau moment du coucher. QUETIAPINE SANDOZ LP peut être ajusté en fonction de laréponse clinique et de la tolérance individuelle du patient dans l'intervallede dose de 300 mg à 800 mg par jour. Il est important d'utiliser la doseminimale efficace dans le traitement de maintien.

Utilisation en traitement adjuvant dans les épisodes dépressifs majeurs duTrouble Dépressif Majeur unipolaire (TDM)

QUETIAPINE SANDOZ LP doit être administré avant le moment du coucher. Laposologie quotidienne de départ est de 50 mg aux jours 1 et 2, et de 150 mgaux jours 3 et 4. Un effet antidépresseur a été constaté à des doses de150 et 300 mg/jour au cours d'essais à court terme en traitement adjuvant(avec l'amitriptyline, le bupropion, le citalopram, la duloxétine,l'es­citalopram, la fluoxétine, la paroxétine, la sertraline et lavenlafaxine – voir rubrique 5.1) et à la dose de 50 mg/jour lors d'essaisà court terme en monothérapie. Le risque d'effets indésirables augmente avecla dose. Le prescripteur doit donc s'assurer que la dose minimale efficace estutilisée pour le traitement, en commençant à la posologie de 50 mg/jour. Lanécessité d'augmenter la dose de 150 à 300 mg/jour reposera sur uneévaluation individuelle du patient.

Passage de la quétiapine, comprimés à libération immédiate, àQUETIAPINE SANDOZ LP

Les patients, actuellement traités par des prises séparées de quétiapine,com­primés à libération immédiate peuvent, en vue de simplifier la prise,passer à QUETIAPINE SANDOZ LP, en prenant une dose quotidienne totale identiqueen une prise par jour. Des ajustements posologiques individuels peuvent êtrenécessaires.

Personnes âgées

Comme avec les autres antipsychotiques et antidépresseurs, QUETIAPINE SANDOZLP doit être utilisé avec précaution chez les patients âgés, en particulierlors de l'instauration du traitement. La vitesse d'ajustement de la dose deQUETIAPINE SANDOZ LP peut être plus lente et la dose thérapeutique quotidienneplus faible, que celle utilisée chez des patients plus jeunes. Chez lespatients âgés, la clairance plasmatique moyenne de la quétiapine estdiminuée de 30 à 50 % par comparaison à des patients plus jeunes. Chez lespatients âgés, la dose de départ sera de 50 mg/jour. La dose peut êtreaugmentée par paliers de 50 mg/jour jusqu'à l'obtention d'une dose efficace,en fonction de la réponse clinique et de la tolérance individuelle dupatient.

Chez les patients âgés présentant des épisodes dépressifs majeurs dansle cadre d'un Trouble Dépressif Majeur (TDM), la posologie initiale sera de50 mg/jour pour les trois premiers jours, augmentée à 100 mg/jour au jour4 et 150 mg/jour au jour 8.

La dose minimale efficace devra être utilisée, en commençant avec50 mg/jour. Si, à titre individuel une augmentation de la dose à 300 mg/jourest cliniquement justifiée, elle ne pourra se faire avant le 22ème jour detraitement.

La sécurité et l'efficacité n'ont pas été évaluées chez les patientsâgés de plus de 65 ans présentant des épisodes dépressifs dans le cadre detroubles bipolaires.

Population pédiatrique

L’utilisation de QUETIAPINE SANDOZ LP n'est pas recommandée chez lesenfants et les adolescents de moins de 18 ans, en raison du manque de donnéespour étayer son utilisation chez ce groupe de patients. Les informationsdis­ponibles à partir d'études cliniques contrôlées versus placebo sontprésentées dans les rubriques 4.4, 4.8, 5.1 et 5.2.

Insuffisance rénale

Il n'est pas nécessaire d'adapter la dose chez les insuffisants rénaux.

Insuffisance hépatique

La quétiapine est largement métabolisée par le foie. QUETIAPINE SANDOZ LPdoit dès lors être utilisé avec précaution chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique connue, en particulier pendant la période d'adaptationpo­sologique. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, la doseinitiale est de 50 mg/jour. La posologie peut être augmentée par paliers de50 mg/jour jusqu'à obtention d'une posologie efficace, en fonction de laréponse clinique et de la tolérance du patient.

QUETIAPINE SANDOZ LP doit être administré en une seule prise quotidienne,en dehors des repas. Les comprimés doivent être avalés entiers et ne doiventpas être divisés, mâchés ou écrasés.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés en rubrique 6.1.

· Une administration concomitante d'inhibiteurs du cytochrome P450 3A4, telsque les inhibiteurs de la protéase du VIH, les antifongiques azolés,l'éryt­hromycine, la clarithromycine et la néfazodone est contre-indiquée(voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Comme QUETIAPINE SANDOZ LP a plusieurs indications, le profil de sécuritédevra être considéré en fonction du diagnostic individuel du patient et de ladose reçue.

L’efficacité et la sécurité à long terme d’une utilisation entraitement adjuvant chez des patients présentant un TDM n’ont pas étéévaluées, cependant l’efficacité et la sécurité à long terme d’uneutilisation en monothérapie ont été évaluées chez des patients adultes(voir rubrique 5.1).

L’utilisation de la quétiapine n’est pas recommandée chez les enfantset les adolescents de moins de 18 ans, en raison du manque de données pourétayer son utilisation chez ce groupe de patients. Des études cliniques avecla quétiapine ont montré qu’en plus du profil de sécurité connu identifiéchez les adultes (voir rubrique 4.8), certains effets indésirables seproduisaient à une plus grande fréquence chez les enfants et les adolescentsque chez les adultes (augmentation de l’appétit, augmentation de laprolactine sérique, vomissements, rhinite et syncope) ou pouvaient avoir desimplications cliniques différentes chez les enfants et les adolescents(sym­ptômes extrapyramidaux et irritabilité) et un effet indésirable quin’avait pas été vu antérieurement dans les études chez l’adulte a étéidentifié (augmentation de la pression sanguine). Des modifications des testsdes fonctions thyroïdiennes ont également été observées chez les enfants etles adolescents.

De plus, les implications sur la sécurité à long-terme du traitement parla quétiapine sur la croissance et la maturation n’ont pas été étudiéesau-delà de 26 semaines. Les implications à long terme sur le développementcog­nitif et comportemental ne sont pas connues.

Lors d’études cliniques contrôlées versus placebo chez des enfants etadolescents, l’utilisation de la quétiapine était associée une augmentationde la fréquence des symptômes extrapyramidaux (EPS) par rapport au placebochez des patients traités pour schizophrénie, manie bipolaire et dépressionbipolaire (voir rubrique 4.8).

La dépression est associée à une augmentation du risque de penséessuicidaires, d’automutilation et de suicide (événements de type suicidaire).Ce risque persiste jusqu’à obtention d’une rémission significative.

L’amélioration clinique pouvant ne pas survenir avant plusieurs semainesde traitement, les patients doivent être étroitement surveillés jusqu’àobtention de cette amélioration. L’expérience clinique montre que le risquede suicide peut augmenter au tout début du rétablissement.

De plus, les médecins doivent considérer le risque potentield’évé­nements de type suicidaire après l’arrêt brutal du traitement parla quétiapine, en raison des facteurs de risque connus pour la maladietraitée.

D’autres troubles psychiatriques pour lesquels la quétiapine est prescritepeuvent également être associés à une augmentation du risqued’événements liés au suicide. De plus, ces troubles peuvent s’accompagner­d’épisodes dépressifs majeurs. Les mêmes mesures de précaution que cellesobservées lors du traitement des patients présentant des épisodes dépressifsmajeurs doivent également être appliquées lors du traitement des patientsprésentant d’autres troubles psychiatriques.

Les patients qui présentent des antécédents d’événements liés ausuicide ou qui présentent un niveau important de pensées suicidaires avantl’instauration du traitement courent un plus grand risque de penséessuicidaires ou de tentatives de suicide et doivent être surveillésétro­itement pendant le traitement.

Une méta-analyse d’essais cliniques, contrôlés versus placebo, portantsur l’utilisation d’antidépresseurs chez des adultes présentant destroubles psychiatriques a mis en évidence une augmentation du risque decomportement suicidaire sous antidépresseurs, par rapport au placebo, chez lespatients de moins de 25 ans.

Une surveillance étroite des patients, et en particulier des patients àrisque élevé, est nécessaire en cas de traitement médicamenteux, surtout audébut du traitement et après un ajustement de la dose. Les patients (et lespersonnes qui les soignent) doivent être prévenus de la nécessité dedétecter la survenue d’une aggravation clinique, d’un comportementsu­icidaire, de pensées suicidaires ou de tout changement inhabituel ducomportement, et de consulter immédiatement un médecin en cas d’apparitionde ces symptômes.

Lors d’études à court terme contrôlées versus placebo chez des patientsprésentant des épisodes dépressifs majeurs dans les troubles bipolaires, uneaugmentation du risque d’événements liés au suicide a été observé chezles jeunes adultes (moins de 25 ans) traités par la quétiapine parcomparaison avec ceux sous placebo (3,0 % versus 0 %, respectivement). Lorsd’études cliniques chez des patients avec un TDM, la fréquence desévénements liés au suicide chez les jeunes adultes (de moins de 25 ans)était de 2,1 % (3/144) pour la quétiapine et 1,3 % (1/75) pour le placebo.Une étude de population rétrospective de quétiapine pour le traitement despatients avec un trouble dépressif majeur a montré un risque accrud’automu­tilation et de suicide chez les patients âgés de 25 à 64 ans sansantécédents d’automutilation lors de l’utilisation de la quétiapine avecd’autres antidépresseurs.

Etant donné le risque d’aggravation du profil métabolique, incluant deschangements sur le poids, la glycémie (voir hyperglycémie) et les lipides,observé au cours des études cliniques, les paramètres métaboliques despatients devront être évalués à l’initiation du traitement etrégulièrement contrôlés au cours du traitement. Une aggravation de cesparamètres devra être prise en charge de manière cliniquement appropriée(voir aussi rubrique 4.8).

Lors d’études cliniques contrôlées versus placebo chez des patientsadultes, la quétiapine a été associée à une augmentation de la fréquencedes symptômes extrapyramidaux (EPS) par rapport au placebo chez les patientstraités pour des épisodes dépressifs majeurs dans les troubles bipolaires etdans le trouble dépressif majeur (voir rubriques 4.8 et 5.1).

L’utilisation de la quétiapine a été associée à l’apparition d’uneakathisie, caractérisée par une agitation subjectivement désagréable ouinquiétante et la nécessité de bouger souvent associée à une incapacité àrester tranquillement assis ou debout. Ce tableau survient principalement aucours des premières semaines du traitement. Une augmentation de la dose peuts’avérer nuisible chez les patients qui développent ces symptômes.

En cas d’apparition de signes et de symptômes de dyskinésie tardive, uneréduction de la dose ou l’arrêt du traitement par quétiapine devra êtreenvisagé. Les symptômes de dyskinésie tardive peuvent s’aggraver ou mêmesurvenir après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.8).

Le traitement par la quétiapine a été associé à une somnolence et à dessymptômes apparentés, tels qu’une sédation (voir rubrique 4.8). Lorsd’études cliniques relatives au traitement de patients présentant unedépression bipolaire ou un trouble dépressif majeur, l’apparition dessymptômes était généralement observée dans les 3 premiers jours dutraitement et était principalement d’intensité faible à modérée.

Les patients présentant une somnolence d’intensité sévère peuventnécessiter un suivi rapproché pendant au moins 2 semaines à partir du débutde la somnolence ou jusqu’à amélioration des symptômes ; l’arrêt dutraitement peut parfois s’avérer nécessaire.

Le traitement par la quétiapine a été associé à une hypotensionor­thostatique et à des sensations vertigineuses associées (voir rubrique 4.8)qui, comme la somnolence, apparaissent habituellement au cours de la périoded’adaptation posologique initiale. Cela peut augmenter la survenue deblessures accidentelles (chute), particulièrement dans la population âgée.Dès lors, les patients doivent être avertis de la nécessité d’êtreprudents jusqu’à ce qu’ils soient familiarisés avec les effets possiblesdu médicament.

La quétiapine doit être administrée avec précaution chez les patientsprésentant une maladie cardiovasculaire connue, une maladie cérébrovasculaireou tout autre facteur prédisposant à l’hypotension. Il convientd’envisager une réduction de la dose ou une augmentation plus progressive siune hypotension orthostatique survient, particulièrement chez les patientsprésentant une affection cardiovasculaire sous-jacente.

Le syndrome d’apnées du sommeil a été rapporté chez des patientsrecevant de la quétiapine. Chez les patients recevant de façon concomitantedes dépresseurs du système nerveux central et qui ont des antécédents ousont à risque de survenue d’apnées du sommeil, tels que les personnes ensurpoids/obèses ou les hommes, la quétiapine doit être utilisée avecprécaution.

Dans des études cliniques contrôlées, aucune différence de fréquence desconvulsions n’a été observée chez les patients sous quétiapine ou placebo.Aucune donnée n’est disponible sur l’incidence des convulsions chez lespatients ayant des antécédents de troubles convulsifs. Comme pour les autresantipsycho­tiques, la prudence est recommandée lors du traitement de patientsayant des antécédents de convulsions (voir rubrique 4.8).

Le syndrome malin des neuroleptiques a été associé au traitement parantipsychotiques y compris la quétiapine (voir rubrique 4.8). Lesmanifestations cliniques comprennent une hyperthermie, une altération de laconscience, une rigidité musculaire, une dysautonomie et une augmentation de lacréatine phosphokinase. Dans ce cas, le traitement par la quétiapine doitêtre arrêté et un traitement médical approprié instauré.

Dans des études cliniques avec la quétiapine, des cas peu fréquents deneutropénie sévère (nombre de neutrophiles < 0,5 × 109/L) ont étérapportés. Dans la plupart des cas, la neutropénie sévère est survenue dansles deux mois après l’instauration du traitement par la quétiapine. Iln’existait pas de lien évident avec la dose. Des cas fatals ont étérapportés au cours de l’expérience post-commercialisation. Les possiblesfacteurs de risque de neutropénie comprennent la préexistence d’un nombrepeu élevé de globules blancs et des antécédents de neutropénie induite pardes médicaments. Toutefois, des cas sont apparus chez des patients sansfacteurs de risque préexistants. La quétiapine doit être arrêtée chez lespatients dont le nombre de neutrophiles est < 1,0 × 109/L. Ces patientsdoivent être suivis de près afin de déceler tout signe et symptômed’infection et le nombre de neutrophiles doit être contrôlé (jusqu’à ceque le nombre dépasse 1,5 × 109/L) (voir rubrique 5.1).

La neutropénie doit être envisagée chez les patients présentant uneinfection ou de la fièvre, particulièrement en l’absence de facteur(s)pré­disposant(s) évident(s), et devra être prise en charge de manièrecliniquement appropriée.

Les patients doivent être avertis de la nécessité de rapporterimmé­diatement l’apparition de tout signes/symptômes compatibles avec uneagranulocytose ou une infection (ex, fièvre, faiblesse, léthargie, ou maux degorge) à tout moment au cours du traitement par quétiapine. Une numérationleu­cocytaire et une numération absolue des neutrophiles (NAN) devront êtreréalisées chez ces patients, particulièrement en l’absence de facteursprédis­posants.

La norquétiapine, un métabolite actif de la quétiapine, a une affinitémodérée à forte pour plusieurs sous-types de récepteurs muscariniques. Cecicontribue à la survenue d’effets indésirables reflétant les effetsanticho­linergiques lorsque la quétiapine est utilisée aux doses recommandées,lor­sque la quétiapine est utilisée de façon concomitante avec d’autresmédicaments ayant des effets anti-cholinergiques ou en cas de surdosage. Laquétiapine doit être utilisée avec précaution chez les patients recevant desmédicaments ayant des effets anticholinergiques (muscariniques).

La quétiapine doit être utilisée avec précaution chez les patientsprésentant un diagnostic actuel ou des antécédents de rétention urinaire,d’hy­pertrophie de la prostate cliniquement significative, d’obstructionin­testinale ou des troubles associés, d’augmentation de la pressionintra­oculaire ou de glaucome à angle fermé. (Voir rubriques 4.5, 4.8,4.9 et 5.1).

Voir aussi rubrique 4.5.

L’utilisation concomitante de quétiapine et d’un puissant inducteur desenzymes hépatiques, comme la carbamazépine ou la phénytoïne, diminuesignifi­cativement les concentrations plasmatiques de quétiapine, ce qui peutaffecter l’efficacité du traitement par la quétiapine. Chez les patientstraités par un inducteur des enzymes hépatiques, le médecin ne prescrira laquétiapine que s’il estime que les bénéfices de la quétiapinel’em­portent sur les risques liés à l’arrêt de l’inducteur d’enzymeshépa­tiques. Il est important que tout changement du traitement par inducteursoit graduel et qu’il soit remplacé si nécessaire par un médicament noninducteur (p. ex. le valproate sodique).

Une prise de poids a été rapportée chez des patients traités par laquétiapine. Celle-ci doit être contrôlée et prise en charge sur le planclinique de façon appropriée conformément aux recommandations surl’utilisation des antipsychotiques (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Une hyperglycémie et/ou l’apparition ou l’exacerbation d’un diabèteparfois associée à une acido-cétose ou à un coma ont été rarementrapportées, dont quelques cas fatals (voir rubrique 4.8). Dans certains cas,une augmentation antérieure du poids corporel a été rapportée, ce qui peutêtre un facteur prédisposant. Une surveillance clinique appropriée estpréconisée conformément aux recommandations sur l’utilisation desantipsycho­tiques.

Chez les patients traités par un antipsychotique, y compris la quétiapine,la recherche régulière de signes et symptômes d’hyperglycémie (tels quepolydipsie, polyurie, polyphagie et faiblesse) doit être effectuée et lespatients présentant un diabète sucré ou des facteurs de risque de diabètesucré doivent être contrôlés régulièrement afin de dépister toutedétérioration du contrôle de la glycémie. Le poids doit être contrôlérégulière­ment.

Des augmentations des triglycérides, du cholestérol LDL et du cholestéroltotal, et des diminutions du cholestérol HDL ont été observées au coursd’études cliniques avec la quétiapine (voir rubrique 4.8). Ces changementsli­pidiques devront être pris en charge de manière cliniquementap­propriée.

Lors des essais cliniques et en cas d’utilisation conforme au RCP, laquétiapine n’était pas associée à un allongement persistant del’intervalle QT en valeur absolue. Après commercialisation, un allongement del'intervalle QT a été rapporté avec la quétiapine administrée aux dosesthérapeutiques (voir rubrique 4.8) et lors de surdosages (voir rubrique 4.9).Comme c'est le cas pour d'autres antipsychotiques, la prudence est recommandéelorsque la quétiapine est prescrite à des patients présentant une maladiecardio­vasculaire ou des antécédents familiaux d’allongement del’intervalle QT. La prudence est également recommandée lorsque laquétiapine est prescrite soit avec des médicaments connus pour allongerl'inter­valle QT, soit avec des neuroleptiques, en particulier chez les personnesâgées, chez les patients avec un syndrome du QT long congénital, en cas dedécompensation cardiaque congestive, d'hypertrophie cardiaque, d'hypokaliémieou d'hypomagnésémie (voir rubrique 4.5).

Des cardiomyopathies et des myocardites ont été rapportées lors des essaiscliniques et après commercialisation (voir rubrique 4.8). Chez les patientssuspectés d’une cardiomyopathie ou une myocardite, l’arrêt de laquétiapine doit être envisagé.

Après un arrêt brutal de la quétiapine, des symptômes aigus de sevrageont été rapportés tels qu’insomnie, nausées, céphalées, diarrhées,vomis­sements, sensations vertigineuses et irritabilité.

Un sevrage progressif sur une période d’au moins une à deux semaines estsouhaitable (voir rubrique 4.8).

La quétiapine n’est pas approuvée dans le traitement des patientsatteints de psychose liée à une démence.

Lors d’essais cliniques randomisés contrôlés versus placebo sur despopulations atteintes de démence, le risque d’effets indésirablescé­rébrovasculai­res était presque triplé avec certains antipsychotiqu­esatypiques. Le mécanisme responsable de cette augmentation du risque n’est pasconnu. Une augmentation du risque d’effets indésirables ne peut être exclueavec d’autres antipsychotiques ou dans d’autres populations de patients. Laquétiapine doit être utilisée avec précaution chez les patients présentantdes facteurs de risque d’accident vasculaire cérébral.

Une méta-analyse a signalé que les patients âgés atteints de psychoseliée à une démence ont un plus grand risque de décès sous antipsychotiqu­esatypiques que sous placebo. Dans deux études contrôlées versus placebod’une durée de 10 semaines portant sur l’administration de quétiapine àla même population de patients (n=710, âge moyen : 83 ans, extrêmes :56–99 ans), l’incidence de décès chez les patients traités par laquétiapine a été de 5,5 % contre 3,2 % dans le groupe placebo. Les patientsinclus dans ces études sont décédés pour des raisons diverses qui étaientprévisibles dans cette population.

Patients âgés atteints de la maladie de Parkinson (parkinsonisme)

Une étude de population rétrospective de quétiapine pour le traitement despatients avec un TDM a montré un risque accru de décès pendantl’utili­sation de la quétiapine chez les patients âgés de plus de 65 ans.Cette association n’était pas présente quand les patients atteints de lamaladie de Parkinson ont été retirés de l’analyse. Des précautions doiventêtre prises si la quétiapine est prescrite à des patients âgés atteints dela maladie de Parkinson.

Une dysphagie a été rapportée avec la quétiapine (voir rubrique 4.8). Laquétiapine doit être utilisée avec précaution chez des patients risquant dedévelopper une pneumonie d’inhalation.

La constipation est un facteur de risque de l’obstruction intestinale. Descas de constipation et d’obstruction intestinale ont été rapportés avec laquétiapine (voir rubrique 4.8 Effets indésirables). Parmi eux, des cas fatalsont été rapportés chez les patients à plus haut risque d’obstructionin­testinale, incluant ceux prenant de façon concomitante plusieurs médicamentsdi­minuant la motilité intestinale et/ou ceux ne rapportant pas les symptômesde la constipation. Les patients présentant une obstruction intestinale/uniléus devront bénéficier d’une surveillance étroite et être pris encharge en urgence.

Des cas de thrombo-embolies veineuses (TEV) ont été rapportés avec desantipsycho­tiques. Etant donné que les patients traités par antipsychotiqu­esprésentent souvent des facteurs de risque acquis de TEV, tous les facteurs derisque de survenue de TEV doivent être identifiés avant et au cours dutraitement par la quétiapine, et des mesures préventives doivent être prisesle cas échéant.

Des cas de pancréatites ont été rapportés lors des études cliniques etaprès commercialisation. Parmi les cas rapportés après commercialisa­tion,bien que des facteurs confondants n’aient pas été retrouvés dans tous lescas, plusieurs patients présentaient des facteurs connus de prédisposition àdes pancréatites tels qu’un taux de triglycérides élevés (voir rubrique4.4), des calculs biliaires et une consommation d’alcool.

Les données sur l’association de la quétiapine avec le divalproate ou lelithium dans le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères aigussont limitées ; un traitement concomitant a cependant été bien toléré (voirrubriques 4.8 et 5.1). Les données ont révélé un effet additif à la 3èmesemaine.

Les comprimés de QUETIAPINE SANDOZ LP, comprimé à libération prolongéeconti­ennent du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patientsprésentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou unsyndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditairesrares).

Des cas de mésusage et d’abus ont été rapportés. La prudence peut êtrerequise lorsque la quétiapine est prescrite aux patients ayant desantécédents d’alcoolisme ou de toxicomanie.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

En raison des effets principaux de la quétiapine sur le système nerveuxcentral, la quétiapine sera utilisée avec précaution en association avecd’autres médicaments à action centrale ainsi qu’avec l’alcool.

Une prudence doit être observée chez les patients recevant d’autresmédicaments ayant des effets anticholinergiques (muscariniques) (voirrubrique 4.4).

Le cytochrome P450 (CYP) 3A4 est la principale enzyme responsable dumétabolisme de la quétiapine, médié par le cytochrome P450. Dans une étuded’interaction chez des volontaires sains, une administration concomitante dequétiapine (à la dose de 25 mg) et de kétoconazole, un inhibiteur du CYP3A4,a provoqué une augmentation de 5 à 8 fois de l’ASC de la quétiapine. Parconséquent, l’administration concomitante de quétiapine et d’inhibiteursdu CYP3A4 est contre-indiquée. Il est également déconseillé de consommer dujus de pamplemousse pendant le traitement par la quétiapine.

Lors d’une étude à doses multiples chez des patients, afin d’évaluerla pharmacocinétique de la quétiapine, administrée avant et pendant untraitement par la carbamazépine (un inducteur d’enzymes hépatiques connu),la prise concomitante de carbamazépine augmentait la clairance de laquétiapine de façon significative. Cette augmentation de la clairanceréduisait l’exposition systémique à la quétiapine (mesurée par l’airesous la courbe (ASC)) jusqu’à en moyenne 13 % de l’expositionco­rrespondant à une administration de quétiapine seule ; néanmoins, chezcertains patients un effet plus fort a été observé. En conséquence, cetteinteraction peut aboutir à des concentrations plasmatiques plus basses, pouvantaffecter l’efficacité du traitement par quétiapine.

L’administration concomitante de quétiapine et de phénytoïne (un autreinducteur enzymatique microsomal) provoque une forte augmentation de laclairance de la quétiapine d’environ 450 %. Chez les patients traités parun inducteur des enzymes hépatiques, l’instauration d’un traitement parquétiapine ne sera possible que si le prescripteur estime que les bénéficesde la quétiapine l’emportent sur les risques liés à l’arrêt del’inducteur enzymatique. Il est important que les changements apportés autraitement par inducteur soient graduels et qu’il soit remplacé sinécessaire par un médicament non inducteur (p. ex. le valproate sodique) (voirrubrique 4.4).

Le profil pharmacocinétique de la quétiapine n’a pas étésignificati­vement modifié par l’administration concomitante desantidépresseurs que sont l’imipramine (un inhibiteur connu de CYP2D6) ou lafluoxétine (un inhibiteur connu du CYP3A4 et du CYP2D6).

L’administration concomitante des antipsychotiques rispéridone ouhalopéridol n’a pas modifié significativement les paramètresphar­macocinétiques de la quétiapine. L’utilisation concomitante dequétiapine et de thioridazine a augmenté la clairance de la quétiapine de70 % environ.

Le profil pharmacocinétique de la quétiapine n’a pas été modifié parl’administration concomitante de cimétidine.

Le profil pharmacocinétique du lithium n’a pas été modifié parl’administration concomitante de quétiapine.

Lors d’une étude de 6 semaines, randomisée, comparant le lithium enassociation avec la quétiapine versus un placebo en association avec laquétiapine chez des patients adultes atteints de manie aigüe, des effetsextrapy­ramidaux (en particulier tremblements), une somnolence et une prise depoids ont été observés avec une plus grande fréquence dans le groupe lithiumque dans le groupe placebo (voir rubrique 5.1).

Les profils pharmacocinétiques du valproate sodique et de la quétiapine nesubissent pas de modification cliniquement significative en casd’administration concomitante. Une étude rétrospective chez des enfants etdes adolescents traités par du valproate, de la quétiapine ou les deuxassociés, a montré une incidence plus élevée de leucopénie et deneutropénie dans le groupe recevant l’association par rapport à ceuxtraités par monothérapie.

Aucune étude formelle d’interaction avec les médicamentscar­diovasculaires couramment prescrits n’a été réalisée.

La prudence est recommandée lorsque la quétiapine est utiliséesimul­tanément avec des médicaments susceptibles de perturber la balance enélectrolytes ou d’allonger l’intervalle QT.

Des cas de résultats faux positifs ont été rapportés lors de dosages parméthode immuno-sérologique de la méthadone et des antidépresseur­stricycliques chez les patients ayant pris de la quétiapine. Il est recommandéde confirmer les résultats de tests de screening immunologiques douteux par unetechnique chromatographique appropriée.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Premier trimestre

Le nombre modéré de données publiées sur l’exposition durant lagrossesse (c’est-à-dire entre 300 et 1000 grossesses), incluant desrapports individuels et des études observationnelles ne suggèrent pas unrisque accru de malformations dues au traitement. Cependant, sur la base detoutes les données disponibles, une conclusion définitive ne peut êtreétablie. Des études chez l’animal ont montré une toxicité sur lareproduction (voir rubrique 5.3). Par conséquent, la quétiapine ne doit êtreutilisée pendant la grossesse que si les bénéfices justifient les risquespotentiels.

Troisième trimestre

Les nouveau-nés exposés aux antipsychotiques (y compris la quétiapine) aucours du troisième trimestre de la grossesse présentent un risque d’effetsindési­rables incluant des symptômes extrapyramidaux et/ou des symptômes desevrage pouvant varier en termes de sévérité et de durée après lanaissance. Les réactions suivantes ont été rapportées : agitation,hyper­tonie, hypotonie, tremblements, somnolence, détresse respiratoire,trou­bles de l’alimentation. En conséquence, les nouveau-nés doivent êtreétroitement surveillés.

D’après des données très limitées issues de rapports publiés surl’excrétion de la quétiapine dans le lait maternel, l’excrétion de laquétiapine à des doses thérapeutiques semble être inconstante. En raison dumanque de données fiables, la décision d’arrêter l’allaitement ou letraitement par la quétiapine doit être prise en tenant compte du bénéfice del'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la mère.

Les effets de la quétiapine sur la fertilité humaine n'ont pas étéévalués. Des effets liés à des niveaux élevés de prolactine ont étéobservés chez les rats, néanmoins ceux-ci ne sont pas directement pertinentspour les humains (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

En raison de ses effets principaux sur le système nerveux central, laquétiapine est susceptible d'interférer dans les activités nécessitant de lavigilance. Par conséquent, il est déconseillé aux patients de conduire unvéhicule ou d'utiliser une machine tant que leur sensibilité individuelle àce risque n'est pas connue.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus couramment rapportés avec la quétiapine(> 10 %) sont : somnolence, maux de tête, sensations vertigineuses, bouchesèche, symptômes de sevrage (à l’arrêt du traitement), augmentation dutaux de triglycérides sériques, augmentation du cholestérol total(principa­lement du cholestérol LDL), diminution du cholestérol HDL, prise depoids, diminution du taux d’hémoglobine et symptômes extrapyramidaux.

Les fréquences des effets indésirables associés à un traitement parquétiapine sont présentées sous forme de tableau (Tableau 1), selon le formatrecommandé par le « Conseil des Organisations Internationales des SciencesMédicales » (groupe de travail CIOMS III, 1995).

Tableau 1 – Effets indésirables associés à un traitement parquétiapine

Les fréquences des effets indésirables sont répertoriées comme suit :très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent(≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), trèsrare (< 1/10 000) et indéterminé (ne peut être estimé sur la base desdonnées disponibles).

1 Voir rubrique 4.4.

2 Une somnolence peut apparaître particulièrement pendant les deuxpremières semaines de traitement, mais disparaît généralement avec lapoursuite du traitement par quétiapine.

3 Des élévations asymptomatiques (modifications de la normale à 3XLSN àun moment quelconque) des transaminases sériques (ALAT, ASAT) ou des gamma-GTont été observées chez quelques patients traités par la quétiapine. Cesélévations étaient habituellement réversibles avec la poursuite dutraitement par la quétiapine.

4 Comme avec d’autres antipsychotiques à action alpha1-adréno-bloquante,la quétiapine peut fréquemment provoquer une hypotension orthostatique­associée à des sensations vertigineuses, une tachycardie et, chez certainspatients, des syncopes, surtout pendant la période d’adaptation posologiqueinitiale (voir rubrique 4.4).

5 Le calcul de la fréquence de ces effets indésirables a été fait sur laseule base des données post-commercialisation de la forme comprimé àlibération immédiate de quétiapine.

6 Des glycémies à jeun ≥ 126 mg/dL (≥ 7,0 mmol/L) ou des glycémiesnon à jeun ≥ 200 mg/dL (≥ 11,1 mmol/L), au moins une fois.

7 Une augmentation du taux de dysphagie avec la quétiapine versus placebon’a été observée que lors d’études cliniques portant sur la dépressionbipo­laire.

8 Basé sur une augmentation de plus de 7 % du poids corporel par rapportà la valeur de base. Survient principalement pendant les premières semaines detraitement chez les adultes.

9 Les symptômes de sevrage suivants ont été observés le plusfréquemment au cours d’études cliniques à court terme contrôlées versusplacebo et en monothérapie, qui évaluaient les symptômes d’arrêt detraitement : insomnie, nausées, céphalées, diarrhée, vomissements,sen­sations vertigineuses, et irritabilité. L’incidence de ces réactionsavait significativement diminué une semaine après l’arrêt dutraitement.

10 Triglycérides ≥ 200 mg/dL (≥ 2,258 mmol/L) (patients ≥ 18 ans)ou ≥ 150 mg/dL (≥ 1,694 mmol/L) (patients < 18 ans) au moinsune fois.

11 Cholestérol ≥ 240 mg/dL (≥ 6,2064 mmol/L) (patients ≥ 18 ans)ou ≥ 200 mg/dL (≥ 5,172 mmol/L) (patients < 18 ans) au moins une fois.Une augmentation du cholestérol LDL ≥ de 30 mg/dL (≥ 0,769 mmol/L) aété très fréquemment observée. Le changement moyen chez les patients quiont présenté cette augmentation était de 41,7 mg/dL (≥ 1,07 mmol/L).

12 Voir texte ci-dessous

13 Plaquettes ≤ 100 × 109/L au moins une fois.

14 D’après la notification d'effets indésirables au cours des étudescliniques, l'augmentation de la concentration sanguine de créatinephospho­kinase n'est pas associée au syndrome malin des neuroleptiques.

15 Concentrations de prolactine (patients > 18 ans) : > 20 μg/L(> 869,56 pmol/L) chez les hommes ; > 30 μg/L (> 1304,34 pmol/L)chez les femmes, à un moment quelconque.

16 Peut conduire à des chutes.

17 Cholestérol HDL : < 40 mg/dL (1,025 mmol/L) chez les hommes ; <50 mg/dL (1,282 mmol/L) chez les femmes à un moment quelconque.

18 Incidence des patients ayant présenté un passage de leur QTc de <450 msec à ≥ 450 msec avec une augmentation ≥ 30 msec. Dans les étudescontrôlées versus placebo avec la quétiapine, le changement moyen etl’incidence des patients qui ont présenté une modification de leur QT à unevaleur cliniquement significative est similaire pour la quétiapine et leplacebo.

19 Modification de > 132 mmol/L à ≤ 132 mmol/L au moinsune fois.

20 Des cas de pensées suicidaires et de comportements suicidaires ont étérapportés durant le traitement par quétiapine ou juste après l’arrêt dutraitement (voir rubriques 4.4 et 5.1).

21 Voir rubrique 5.1.

22 Une diminution du taux d’hémoglobine jusqu’à des valeurs ≤13 g/dL (8,07 mmol/L) chez les hommes, ≤ 12 g/dL (7,45 mmol/L) chez lesfemmes est survenue au moins une fois chez 11 % des patients traités parquétiapine dans tous les essais cliniques y compris les extensions enouvert.

Chez ces patients, la diminution maximale moyenne en hémoglobine à unmoment quelconque était de – 1,50 g/dL.

23 Ces cas survenaient souvent dans un contexte de tachycardie, sensationsver­tigineuses, hypotension orthostatique et/ou maladie cardiaque/res­piratoiresous-jacente.

24 D’après des modifications (observées à un moment quelconque danstous les essais cliniques), de la valeur initiale à une valeur avec impactclinique potentiellement important. Les modifications en T4 et T3 totales oulibres sont définies comme < 0,8 x la limite inférieure de la normale(pmol/L) et celles en TSH comme > 5 mUI/L à un moment quelconque.

25 D’après une augmentation du taux de vomissement chez les personnesâgées (≥ 65 ans).

26 D’après des modifications du nombre de neutrophiles de ≥ 1,5 x109/Len valeur de base à < 0,5 × 109/L à un moment quelconque durant letraitement et d’après le nombre de patients ayant présenté une neutropéniesévère (< 0,5 × 109/L) et une infection lors de l’ensemble des lesessais cliniques avec la quétiapine (voir rubrique 4.4).

27 D’après des modifications de la valeur initiale à une valeur avecimpact clinique potentiellement important, à un moment quelconque après lavaleur initiale dans tous les essais cliniques. Les modifications enéosinophiles sont définies comme > 1 × 109 cellules/L à un momentquelconque.

28 D’après des modifications de la valeur initiale à une valeur avecimpact clinique potentiellement important, à un moment quelconque après lavaleur initiale dans tous les essais cliniques. Les modifications en globulesblancs sont définies comme ≤ 3 × 109 cellules/L à un momentquelconque.

29 D’après des rapports d’événements indésirables de syndromemétabolique issus de tous les essais cliniques avec la quétiapine.

30 Chez certains patients, une aggravation de plus d’un des facteursmétabo­liques du poids, du glucose sanguin et des lipides a été observée dansles essais cliniques (voir rubrique 4.4).

31 Voir rubrique 4.6.

32 Peut survenir lors ou dans une période proche de l’initiation dutraitement et être associée à une hypotension et/ou une syncope. Fréquencebasée sur les rapports d'événements indésirables de bradycardie etévénements liés, issus de l'ensemble des essais cliniques avec laquétiapine.

33 D’après une étude épidémiologique rétrospective nonrandomisée.Des cas d’allongement de l’intervalle QT, d’arythmieven­triculaire, de mort subite inexpliquée, d’arrêt cardiaque et de torsadesde pointes ont été rapportés après l’utilisation de neuroleptiques, et ceseffets sont considérés comme des effets de classe.

Des effets indésirables cutanés sévères, y compris le syndrome deStevens-Johnson, une nécrolyse épidermique toxique, et un rash médicamenteuxavec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS) ont étérapportés lors d’un traitement par quétiapine.

Les effets indésirables décrits ci-dessus chez les adultes sont àconsidérer chez les enfants et les adolescents.

Le tableau suivant résume les effets indésirables survenant plusfréquemment chez les patients enfants et adolescents (de 10 à 17 ans) quedans la population adulte, ou les effets indésirables qui n’ont pas étéidentifiés dans la population adulte.

Tableau 2 Effets indésirables chez les enfants et les adolescents associésau traitement par la quétiapine se produisant à une fréquence plus élevéeque chez les adultes, ou non identifiés chez les adultes

Les fréquences des effets indésirables sont répertoriées comme suit :très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent(≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) et trèsrare (< 1/10 000).

1 Concentration de prolactine (patients < 18 ans) : > 20 μg/L (>869,56 pmol/L) chez les sujets de sexe masculin ; > 26 μg/L (>1130,428 pmol/L) chez les sujets de sexe féminin, à un moment quelconque.Moins de 1 % des patients ont eu une augmentation de la concentration deprolactine > 100 μg/L.

2 D’après les passages au-dessus du seuil de significativité clinique(adapté d’après les critères du National Institute of Health -NIH-) ou desaugmentations > 20 mmHg pour la pression sanguine systolique ou >10 mmHg pour la pression sanguine diastolique, à un moment quelconque au coursde 2 études à court terme (3 à 6 semaines) contrôlées versus placebochez des enfants et des adolescents.

3 Note : la fréquence correspond à celle observée chez les adultes, maisil pourrait y avoir des implications cliniques différentes chez les enfants etles adolescents par comparaison aux adultes.

4 Voir rubrique 5.1.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

En général, les signes et symptômes rapportés étaient ceux résultantd’une exagération des effets pharmacologiques connus de la substance active,comme une somnolence et une sédation, une tachycardie, une hypotension et deseffets anticholinergiques.

Le surdosage peut induire un allongement du QT, des convulsions, un état demal épileptique, une rhabdomyolyse, une dépression respiratoire, unerétention urinaire, une confusion mentale, un délire et/ou une agitation, uncoma et un décès.

Les patients présentant une maladie cardiovasculaire sévère préexistantepeuvent présenter un risque accru d’effets d’un surdosage (voir rubrique4.4 : Hypotension orthostatique).

Il n’existe pas d’antidote spécifique de la quétiapine. En cas desymptômes sévères, la possibilité d’une implication de plusieursmédi­caments doit être envisagée ; des soins intensifs sont recommandés, ycompris assurer et maintenir la perméabilité des voies aériennes, assurer uneoxygénation et une ventilation adéquates, ainsi que contrôler et maintenir lesystème cardiovasculaire.

D’après les données de la littérature, les patients présentant undélire, une agitation et un syndrome anticholinergique évident peuvent êtretraités avec 1 à 2 mg de physostigmine (sous surveillance ECG continue). Cetraitement n’est pas recommandé en tant que traitement de référence, enraison de l’effet négatif potentiel de la physostigmine sur la conductioncar­diaque. La physostigmine peut être utilisée en l’absence d’anomalies del’ECG. La physostigmine ne doit pas être utilisée en cas de dysrythmie, debloc cardiaque de tout degré, ou d’élargissement du complexe QRS.

Bien qu’une prévention de l’absorption lors d’un surdosage n’ait pasété évaluée, un lavage gastrique peut être indiqué en cas de surdosageimportant et doit si possible être pratiqué dans l’heure qui suit la prise.L’adminis­tration de charbon actif doit être envisagée.

En cas de surdosage par la quétiapine, l’hypotension réfractaire doitêtre traitée par des mesures appropriées tels que remplissage vasculaireet/ou agents sympathomimétiques. L’adrénaline et la dopamine devront êtreévitées car une stimulation bêta peut aggraver une hypotension induite par unblocage des récepteurs alpha.

En cas de surdosage avec la quétiapine à libération prolongée, il y a unesédation maximale ainsi qu’un pouls maximum retardés et une récupérationpro­longée par rapport à un surdosage en quétiapine à libérationimmé­diate.

En cas de surdosage à la quétiapine en libération prolongée, uneformation de bézoard gastrique a été rapportée et une imagerie diagnostiqueap­propriée est recommandée pour mieux guider la prise en charge dupatient.

L'élimination endoscopique du pharmacobézoard a été réalisée avecsuccès dans certains cas.

Une surveillance médicale étroite sera poursuivie jusqu’à la guérisondu patient.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antipsychotiques ; diazépines, oxazépineset thiazépines, code ATC : N05A H04.

La quétiapine est un antipsychotique atypique. La quétiapine et sonmétabolite plasmatique actif chez l’homme, la norquétiapine, se lient à unlarge éventail de récepteurs de neurotransmetteurs.

La quétiapine et la norquétiapine ont une affinité pour les récepteurscérébraux de la sérotonine (5HT2) et ceux de la dopamine D1 et D2. Onconsidère que c’est ce double antagonisme des récepteurs, avec unesélectivité plus forte pour les récepteurs 5-HT2 par rapport aux récepteursD2, qui contribue aux propriétés antipsychotiques cliniques et à la faibletendance de la quétiapine à engendrer des symptômes extrapyramidaux (EPS) parcomparaison aux antipsychotiques typiques.

La quétiapine et la norquétiapine ont une affinité négligeable pour lesrécepteurs des benzodiazépines, mais une affinité importante pour lesrécepteurs histaminergiques et alpha1 adrénergiques et une affinité modéréepour les récepteurs alpha2 adrénergiques.

La quétiapine a également une affinité faible à nulle pour lesrécepteurs muscariniques, alors que la norquétiapine a une affinité modéréeà importante pour plusieurs récepteurs muscariniques, qui peut expliquer leseffets anticholinergiques (muscariniques).

L'inhibition du transporteur de noradrénaline (NAT) et l’action agonistepartielle de la norquétiapine sur les sites de 5HT1A pourraient contribuer àl’efficacité thérapeutique de la quétiapine comme antidépresseur.

La quétiapine est active dans les tests portant sur l’activitéantip­sychotique, tels l’évitement conditionné (« conditioned avoidance »).Il ressort des mesures comportementales ou électro-physiologiques que laquétiapine inhibe également l’action des agonistes dopaminergiques etaugmente les concentrations des métabolites de la dopamine, paramètreneurochi­mique du blocage des récepteurs D2.

Dans les tests précliniques prédictifs des symptômes extrapyramidaux, laquétiapine se distingue des antipsychotiques typiques et possède un profilatypique. Après administration chronique, la quétiapine n’induit pasd’hypersen­sibilité des récepteurs dopaminergiques D2. La quétiapinen’en­gendre qu’une légère catalepsie aux doses qui bloquent les récepteursdopa­minergiques D2.

La quétiapine a montré, après administration chronique, une sélectivitéà l’égard du système limbique en induisant un blocage de la dépolarisationdes neurones – contenant de la dopamine – mésolimbiques mais nonnigrostriataux. Après une administration aiguë et chronique, la quétiapine aun risque minimum d’incidence de dystonie chez les singes Cebus sensibilisésou non à l’halopéridol (voir rubrique 4.8).

Schizophrénie

L’efficacité de la quétiapine à libération prolongée dans letraitement de la schizophrénie a été démontrée dans le cadre d’une étudecontrôlée versus placebo, d’une durée de 6 semaines, chez des patientsrépondant aux critères de la schizophrénie du DSM-IV ; elle a égalementété démontrée dans le cadre d’une étude versus produit actif, du passagede quétiapine à libération immédiate à quétiapine à libérationprolongée chez des patients schizophrènes cliniquement stables, dans uncontexte extrahospitalier.

Le critère d’évaluation principal dans l’étude contrôlée versusplacebo était la modification du score PANSS total entre l’évaluationi­nitiale et l’évaluation finale. L’administration de quétiapine àlibération prolongée à raison de 400 mg/jour, de 600 mg/jour et de800 mg/jour induisait une amélioration statistiquement significative dessymptômes psychotiques, par rapport au placebo. L’effet des doses à 600 mget à 800 mg était plus important que celui de la dose à 400 mg.

Dans l’étude de passage, avec contrôle actif, d’une durée de6 semaines, le principal critère d’évaluation était le nombre de patientsavec un manque d’efficacité (patients qui arrêtaient le traitement en raisond’un manque d’efficacité ou dont le score PANSS total augmentait d’aumoins 20 % entre la randomisation et une visite). Chez les patients stablessous 400 mg à 800 mg de quétiapine, comprimé à libération immédiate,l’ef­ficacité se maintenait lorsque les patients passaient sous une dosequotidienne équivalente de quétiapine à libération prolongée en 1 prisepar jour.

Dans une étude à long terme chez des patients schizophrènes stablesprenant de la quétiapine à libération prolongée pendant 16 semaines, laquétiapine à libération prolongée prévenait plus efficacement que leplacebo l’apparition des rechutes. Les estimations du risque de rechutesaprès 6 mois de traitement étaient de 14,3 % dans le groupe sous quétiapineà libération prolongée, par rapport à 68,2 % sous placebo. La dose moyenneétait de 669 mg. Aucun autre problème de tolérance lié au traitement parquétiapine à libération prolongée n’a été observé pendant 9 mois(durée médiane : 7 mois). Il faut noter que le nombre de cas d’effetsindési­rables extrapyramidaux et de prises de poids n’avait pas augmenté encas d’utilisation de quétiapine à libération prolongée pendant unepériode plus longue.

Troubles bipolaires

Dans le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères, laquétiapine, comprimé à libération immédiate, a montré une efficacitésupé­rieure au placebo sur la réduction des symptômes maniaques à 3 et12 semaines dans les 2 essais en monothérapie.

L’efficacité de la quétiapine à libération prolongée a étédémontrée ultérieurement de façon significative par rapport au placebo dansune étude additionnelle de 3 semaines. La quétiapine à libérationprolongée a été dosée dans un intervalle de 400 à 800 mg par jour et ladose moyenne était d’approximativement 600 mg par jour. Les donnéesrelatives à l’usage de la quétiapine à libération immédiate enassociation avec le divalproate ou le lithium dans les épisodes maniaques aigusmodérés à sévères à 3 et 6 semaines sont limitées, ce traitementcon­comitant a cependant été bien toléré. Les données ont montré un effetadditif à la 3ème semaine. Une deuxième étude n’a pas montré d’effetadditif à la 6ème semaine.

Lors d’une étude clinique chez des patients présentant des épisodesdépressifs dans les troubles bipolaires I ou II, la quétiapine à libérationprolongée à 300 mg par jour a montré une efficacité supérieure par rapportau placebo dans la réduction du score total MADRS.

Lors de 4 études cliniques additionnelles d’une durée de 8 semainesavec la quétiapine dans le traitement de patients atteints d’épisodesdépres­sifs modérés à sévères dans les troubles bipolaires I ou II, laprise de la quétiapine à libération immédiate à 300 mg et 600 mg étaitsignifica­tivement supérieure au placebo chez les patients traités sur lescritères principaux d’efficacité : amélioration moyenne du score MADRS ettaux de réponse défini comme au moins 50 % d’amélioration du score totalMADRS par rapport à la valeur de base. Aucune différence n’a été observéedans l’amplitude de l’effet entre les patients recevant 300 mg dequétiapine à libération immédiate et ceux recevant une dose de 600 mg.

Dans la phase de suivi de 2 de ces études, il a été démontré qu’untraitement à long terme chez des patients répondeurs à 300 mg ou à 600 mgde quétiapine à libération immédiate, était efficace comparé au traitementavec placebo sur les symptômes dépressifs mais pas sur les symptômesmaniaques.

Lors de deux études portant sur la prévention de la récidive et évaluantla quétiapine en association avec des thymorégulateurs, chez des patientsprésentant un épisode maniaque, dépressif ou mixte, l’association avec laquétiapine était supérieure aux thymorégulateurs en monothérapie enaugmentant le délai de survenue de récidive des épisodes thymiques(mani­aques, mixtes ou dépressifs). La quétiapine était administrée 2 foispar jour pour une dose totale de 400 à 800 mg par jour et en traitementcon­comitant avec le lithium ou le valproate.

Au cours d’une étude randomisée de 6 semaines comparant lithium plusquétiapine à libération prolongée et placebo plus quétiapine à libérationprolongée chez des patients adultes atteints de phases maniaques aiguës, ladifférence d’amélioration moyenne mesurée avec l’échelle YRMS entre legroupe avec ajout de lithium et le groupe avec ajout de placebo a été de2,8 points, et la différence en pourcentage de patients répondeurs (définispar l’amélioration de 50 % depuis la situation de départ sur l’échelleYRMS) a été de 11 % (79 % dans le groupe avec ajout de lithium contre 68 %dans le groupe avec ajout de placebo).

Lors d’une étude à long-terme (jusqu’à 2 ans de traitement) évaluantla prévention de la récidive chez des patients présentant un épisodemaniaque, dépressif ou mixte, la quétiapine était supérieure au placebo surl’augmentation du délai de survenue de récidive des épisodes thymiques(mani­aques, mixtes ou dépressifs), chez des patients présentant un troublebipolaire I. Le nombre de patients avec un épisode thymique était de,respectivement, 91 (22,5 %) dans le groupe quétiapine, 208 (51,5 %) dans legroupe placebo et 95 (26,1 %) dans le groupe traité par du lithium. Si l’oncompare un traitement continu avec la quétiapine à un passage au lithium chezles patients qui répondent à la quétiapine, les résultats indiquent qu’unpassage à un traitement par le lithium ne semble pas associé à uneaugmentation du délai de survenue d’une récidive d’épisode thymique.

Episodes dépressifs majeurs dans le TDM

Deux études à court terme (6 semaines) ont inclus des patients qui avaientprésenté une réponse insuffisante à au moins un antidépresseur. Laquétiapine à libération prolongée aux doses de 150 mg et 300 mg/jour,ad­ministrée en traitement adjuvant d’un traitement antidépresseur en cours(amitrip­tyline, bupropion, citalopram, duloxétine, escitalopram, fluoxétine,pa­roxétine, sertraline ou venlafaxine), a montré une efficacité supérieureà l’antidépresseur seul dans la réduction des symptômes dépressifs,d’après la mesure de l’amélioration du score total MADRS (variationmoyenne de 2 à 3,3 points comparativement au placebo).

L’efficacité et la sécurité à long terme chez des patients présentantun TDM n’ont pas été évaluées dans l’utilisation en traitement adjuvant,cependant elles l’ont été dans l’utilisation en monothérapie chez despatients adultes (voir ci-après).

Les études suivantes ont été conduites avec quétiapine à libérationprolongée en monothérapie, toutefois quétiapine à libération prolongée estindiquée uniquement en traitement adjuvant :

· Dans trois des quatre études en monothérapie à court terme (jusqu’à8 semaines), conduites chez des patients présentant un trouble dépressifmajeur unipolaire, la quétiapine à libération prolongée aux posologies de50 mg/j, 150 mg/j et 300 mg/j a montré une efficacité supérieure auplacebo sur la diminution des symptômes dépressifs, d’aprèsl’améli­oration du score total sur l’échelle MADRS (Montgomery-AsbergDepression Rating Scale) (variation moyenne de 2 à 4 points comparativementau placebo).

· Dans une étude de prévention des rechutes, des patients présentant desépisodes dépressifs stabilisés sous quétiapine à libération prolongée enmonothérapie administré en ouvert pendant au moins 12 semaines ont étérandomisés de façon à recevoir soit la quétiapine à libération prolongéeune fois par jour, soit un placebo, sur une durée allant jusqu’à52 semaines. La dose moyenne de quétiapine à libération prolongée pendantla phase randomisée était de 177 mg/jour. L’incidence des rechutes étaitde 14,2 % chez les patients traités par quétiapine à libération prolongéeet de 34,4 % chez les patients sous placebo.

· Dans une étude à court terme (9 semaines) chez des patients âgés(66 à 89 ans) sans démence, présentant un trouble dépressif majeur,l’admi­nistration à dose variable de quétiapine à libération prolongée,dans une fourchette de 50 à 300 mg/jour, a réduit plus efficacement lessymptômes dépressifs que le placebo, ce qui s’est traduit par uneamélioration du score total MADRS (variation moyennede –7,54 comparati­vement au placebo). Dans cette étude, les patientsrandomisés sous quétiapine à libération prolongée recevaient 50 mg/jourles jours 1 à 3 ; la dose pouvait être augmentée à 100 mg/jour au jour 4,à 150 mg/jour au jour 8 et jusqu’à un maximum de 300 mg/jour, en fonctionde la réponse clinique et de la tolérance du patient. La dose moyenne dequétiapine à libération prolongée était de 160 mg/jour. Mis à partl’incidence des symptômes extrapyramidaux (voir la rubrique 4.8 et «Sécurité Clinique » ci-dessous), la tolérance de quétiapine à libérationprolongée en prise quotidienne unique chez des patients âgés étaitcomparable à celle observée chez les adultes (de 18 à 65 ans). Lepourcentage de patients randomisés âgés de plus 75 ans était de 19 %.

Sécurité clinique

Lors d’études cliniques à court terme contrôlées versus placebo dans laschizophrénie et la manie bipolaire, la fréquence totale des symptômesextra­pyramidaux était similaire au placebo (schizophrénie : 7,8 % pour laquétiapine et 8,0 % pour le placebo ; manie bipolaire : 11,2 % pour laquétiapine et 11,4 % pour le placebo).Des taux plus élevés de symptômesextra­pyramidaux ont été observés chez des patients traités par laquétiapine par comparaison aux patients sous placebo lors d’études cliniquesà court terme contrôlées versus placebo portant sur le TDM et la dépressionbipo­laire. Lors d’études cliniques à court terme contrôlées versus placeboportant sur la dépression bipolaire, la fréquence totale des symptômesextra­pyramidaux était de 8,9 % pour la quétiapine comparée à 3,8 % pour leplacebo. Lors d’études cliniques en monothérapie à court terme contrôléesversus placebo portant sur le trouble dépressif majeur, la fréquence totaledes symptômes extrapyramidaux était de 5,4 % pour la quétiapine àlibération prolongée comparée à 3,2 % pour le placebo. Lors d’étudescliniques en monothérapie à court terme contrôlées versus placebo portantsur le trouble dépressif majeur chez les patients âgés, la fréquence totaledes symptômes extrapyramidaux était de 9,0 % pour la quétiapine àlibération prolongée et de 2,3 % pour le placebo. Dans la dépressionbipolaire et le TDM, la fréquence des effets indésirables individuels (telsque akathisie, troubles extrapyramidaux, tremblement, dyskinésie, dystonie,agitation, contractions involontaires des muscles, hyperactivité psychomotriceet rigidité musculaire) n’excédait pas 4 % dans chacun des groupestraités.

Lors d’études à court terme, à doses fixes (50 mg/jour à800 mg/jour), contrôlées versus placebo (portant sur 3 à 8 semaines), laprise de poids moyenne chez les patients traités par la quétiapine était de0,8 kg pour la dose de 50 mg par jour à 1,4 kg pour la dose de 600 mg parjour (avec une prise plus faible pour la dose de 800 mg par jour), comparé à0,2 kg chez les patients sous placebo. Le pourcentage de patients traités parla quétiapine qui ont eu une prise de poids ≥ 7 % allait de 5,3 % pour ladose de 50 mg par jour à 15,5 % pour la dose de 400 mg par jour (avec uneprise plus faible aux doses de 600 et 800 mg par jour), comparé à 3,7 %pour les patients sous placebo.

Une étude randomisée, conduite sur 6 semaines avec du lithium enassociation avec la quétiapine à libération prolongée versus un placebo enassociation avec la quétiapine à libération prolongée chez des patientsadultes atteints de manie aigüe, a montré que l’association de laquétiapine à libération prolongée avec du lithium engendre plus d’effetsindési­rables (63 % versus 48 % lorsque la quétiapine à libérationprolongée est associée à un placebo).

Les résultats de tolérance ont montré une incidence plus élevée desymptômes extrapyramidaux rapportés chez 16,8 % des patients dans le groupelithium et 6,6 % dans le groupe placebo, la majorité consistant en destremblements, rapportés chez 15,6 % des patients dans le groupe lithium et4,9 % dans le groupe placebo. L’incidence de la somnolence était plusélevée dans le groupe où la quétiapine à libération prolongée étaitassociée à du lithium (12,7 %) que dans le groupe où la quétiapine àlibération prolongée était associée au placebo (5,5 %). De plus, unpourcentage plus élevé de patients dans le groupe lithium (8 %) avait uneprise de poids (≥ 7 %) à la fin du traitement en comparaison aux patientsdans le groupe placebo (4,7 %).

Des essais à plus long terme portant sur la prévention des rechutescompor­taient une période en ouvert (de 4 à 36 semaines) pendant laquelle lespatients étaient traités par la quétiapine, suivie par une période desevrage randomisée au cours de laquelle les patients recevaient soit de laquétiapine soit du placebo. Pour les patients randomisés avec la quétiapine,la prise de poids moyenne pendant la phase ouverte était de 2,56 kg, et à lasemaine 48 de la période randomisée, la prise de poids moyenne était de3,22 kg, par comparaison à la valeur initiale de la phase ouverte. Pour lespatients randomisés avec le placebo, la prise de poids moyenne pendant la phaseouverte était de 2,39 kg, et à la semaine 48 de la période randomisée, laprise poids moyenne était de 0,89 kg, par comparaison à la valeur initiale dela phase ouverte.

Lors des études cliniques contrôlées versus placebo chez des patientsâgés atteints de psychose liée à une démence, l’incidence des effetscérébro­vasculaires pour 100 patients-années n’était pas supérieure chezles patients traités par la quétiapine, par rapport aux patients sousplacebo.

Dans toutes les études cliniques à court terme contrôlées versus placeboavec administration en monothérapie à des patients ayant un nombre deneutrophiles de base ≥ 1,5 × 109/L, l’incidence d’au moins unévénement dans lequel le nombre de neutrophiles était modifié à une valeur< 1,5 × 109/L était de 1,9 % chez les patients traités par laquétiapine, par rapport à 1,3 % chez les patients sous placebo. L’incidencede modifications jusqu’à des valeurs > 0,5 – < 1,0 × 109/L étaitla même (0,2 %) chez les patients traités par quétiapine comme chez lespatients sous placebo. Dans toutes les études cliniques (contrôlées versusplacebo, ouvertes, comparateur actif), chez les patients ayant un nombre deneutrophiles de base ≥ 1,5 × 109/L, l’incidence d’au moins unévénement dans lequel la modification du nombre de neutrophiles descendait àune valeur < 1,5 × 109/L était de 2,9 % chez les patients traités parla quétiapine. Elle était de 0,21 % pour une valeur < 0,5 x109/L.

Le traitement par la quétiapine a été associé à des diminutions desconcentrations d’hormones thyroïdiennes liées à la dose. L’incidence desmodifications de la TSH étaient de 3,2 % pour la quétiapine contre 2,7 %pour le placebo. L’incidence des modifications réciproques en T3 ou T4 et TSHavec impact potentiellement significatif sur le plan clinique dans ces essaisétait rare, et les modifications des taux d’hormones thyroïdiennesob­servées ne s’accompagnaient pas de symptômes cliniquesd’hy­pothyroïdie.

La réduction de la T4 totale et de la T4 libre était maximale dans les6 premières semaines de traitement par la quétiapine, sans réductionsupplé­mentaire en cas de traitement prolongé. Dans environ deux tiers de latotalité des cas, l’arrêt du traitement par la quétiapine a permis leretour à la normal de la T4 totale et libre, indépendamment de la durée dutraitement.

Cataracte / opacification du cristallin

Dans une étude clinique évaluant le potentiel de la quétiapine (200–800mg/jour) à entrainer des cataractes comparé à celui de la rispéridone (2–8mg/jour) chez des patients schizophrènes ou présentant des troublesschizo­affectifs, le pourcentage de patients avec une augmentation du degré del’opacité du cristallin n’était pas plus important sous quétiapine (4 %)que sous rispéridone (10 %) chez les patients traités pendant au moins21 mois.

Efficacité clinique

L’efficacité et la sécurité de la quétiapine, comprimé à libérationimmé­diate, a été étudiée dans une étude contrôlée versus placebo d’unedurée de 3 semaines pour le traitement de la manie (n= 284 patientso­riginaires des Etats-Unis, âgés de 10 à 17 ans). Approximativement 45 %de la population de patients avait un diagnostic additionnel de ADHD(Attention-Deficit Hyperactivity Disorder). De plus, une étude contrôléeversus placebo d’une durée de 6 semaines dans le traitement de laschizophrénie (n= 222 patients âgés de 13 à 17 ans) a étéréalisée.

Dans ces deux études, les patients qui présentaient un manque de réponseconnu à la quétiapine ont été exclus. Le traitement par la quétiapine aété initié à 50 mg le premier jour et au 2ème jour, augmenté à une dosede 100 mg/jour ; par la suite, la dose a été titrée à une dose cible (manie400–600 mg/jour ; schizophrénie 400–800 mg/jour) en utilisant des paliersde 100 mg/jour, en répartissant la dose totale en 2 ou 3 prisesquoti­diennes.

Lors d’une étude dans la manie, la différence moyenne de score surl’échelle YMRS par rapport à la valeur initiale (actif après déduction duplacebo) était de – 5,21 pour la quétiapine, comprimé à libérationimmédiate 400 mg/jour et – 6,56 pour la quétiapine, comprimé àlibération immédiate 600 mg/jour. Les taux de patients répondeurs(amé­lioration YMRS ≥ 50 %) étaient de 64 % pour la quétiapine, compriméà libération immédiate 400 mg/jour, 58 % pour la quétiapine, comprimé àlibération immédiate 600 mg/jour et 37 % pour le bras placebo.

Lors d’une étude dans la schizophrénie, la différence moyenne de scoresur l’échelle PANSS par rapport à la valeur initiale (actif aprèsdéduction du placebo) était de – 8,16 pour la quétiapine, comprimé àlibération immédiate 400 mg/jour et – 9,29 pour la quétiapine, compriméà libération immédiate 800 mg/jour.

Concernant la proportion de patients atteignant la réponse, définie commeune réduction ≥ 30 % par rapport à la valeur initiale du score total PANSS,la quétiapine n’a pas montré d’efficacité supérieure par rapport auplacebo ni à une faible dose (400 mg/jour) ni à hautes doses (800 mg/jour).Dans la manie et la schizophrénie, des plus hautes doses résultaient en destaux de réponse numériquement plus faibles.

Lors d’une troisième étude contrôlée avec la quétiapine à libérationprolongée versus placebo à court terme en monothérapie chez des enfants etadolescents (âgés de 10 à 17 ans) présentant une dépression bipolaire,l’ef­ficacité n’a pas été démontrée.

Aucune donnée n’est disponible dans le maintien de l’effet ni sur laprévention des récidives dans ce groupe de patients.

Sécurité clinique

Lors d’études pédiatriques à court terme menées avec la quétiapine etdécrites ci-dessus, les taux de symptômes extrapyramidaux dans le bras actifvs placebo étaient respectivement de 12,9 % vs 5,3 % dans l’étudeschizop­hrénie, 3,6 % vs 1,1 % dans l’étude manie bipolaire, et de 1,1 %vs 0 % dans l’étude dépression bipolaire.

Les taux de prise de poids ≥ 7 % par rapport au poids initial dans le brasactif vs placebo étaient de 17 % vs 2,5 % dans les études schizophrénie etmanie bipolaire, et de 13,7 % vs 6,8 % dans l’étude dépression bipolaire.Les taux d’évènements de type suicidaire dans le bras actif vs placeboétaient de 1,4 % vs 1,3 % dans l’étude schizophrénie, de 1 % vs 0 %dans l’étude manie bipolaire, et de 1,1 % vs 0 % dans l’étudedépression bipolaire. Lors d’une phase de suivi post-traitement de l’étudedépression bipolaire, deux évènements supplémentaires de type suicidaire ontété rapportés chez deux patients, l’un de ces patients étant traité parla quétiapine au moment de l’évènement.

Sécurité à long terme

L’extension des études en phases aiguës, réalisée en ouvert sur unepériode de 26 semaines (n= 380 patients), avec des doses variables dequétiapine, comprimé à libération immédiate de 400 – 800 mg/jour, afourni des données de sécurité supplémentaires. Des augmentations de lapression sanguine ont été rapportées chez les enfants et les adolescents, deplus, une augmentation de l’appétit, des symptômes extrapyramidaux et desaugmentations de la prolactine sérique ont été rapportés avec une fréquenceplus élevée chez les enfants et les adolescents que chez les patients adultes(voir rubriques 4.4 et 4.8).

Concernant la prise de poids, en ajustant sur la croissance normale à pluslong terme, une augmentation d’au moins 0,5 de l’écart-type par rapport àla valeur initiale de l’indice de masse corporelle (BMI) a été utiliséecomme critère de changement cliniquement significatif ; 18,3 % des patientstraités par la quétiapine pendant une durée d’au moins 26 semaines ontatteint ce critère.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale, la quétiapine est bien absorbée. Laquétiapine à libération prolongée occasionne des pics plasmatiques dequétiapine et de norquétiapine environ 6 h après l'administrati­on(Tmax).

Les concentrations molaires maximum à l'équilibre de son métabolite actif,la norquétiapine, s'élèvent à 35 % de celles observées pour laquétiapine.

La pharmacocinétique de la quétiapine et de la norquétiapine est linéaireet proportionnelle à la dose jusqu'à une dose de 800 mg en une prisequotidienne. Lorsque l'on compare la quétiapine à libération prolongée,admi­nistrée 1 fois par jour, à une même dose quotidienne de fumarate dequétiapine à libération immédiate, administré 2 fois par jour, l'aire sousla courbe (ASC) des concentrations plasmatiques en fonction du temps estéquivalente mais la concentration plasmatique maximum (Cmax) est inférieure de13 % à l'état d'équilibre. Lorsque l'on compare la quétiapine àlibération prolongée à la quétiapine à libération immédiate, l'ASC dumétabolite norquétiapine est inférieure de 18 %.

Dans une étude sur les effets de la consommation d'aliments sur labiodisponibilité de la quétiapine, il a été constaté qu'un repas riche engraisses induit une augmentation statistiquement significative d'environ 50 %de la Cmax et d'environ 20 % de l'ASC de quétiapine à libération prolongée.Un effet éventuellement plus important d'un repas riche en graisses sur laformulation ne peut être exclu.

Comparativement, un repas léger n'a aucun effet significatif sur la Cmax ousur l'ASC de la quétiapine. Il est donc recommandé de prendre la quétiapineà libération prolongée une fois par jour, en dehors des repas.

La quétiapine se lie pour environ 83 % aux protéines plasmatiques.

La quétiapine est largement métabolisée par le foie, et moins de 5 % sontexcrétés sous forme inchangée dans l'urine ou les fèces aprèsadministration de quétiapine radiomarquée.

Des études in vitro ont établi que le CYP3A4 est l'enzyme principalemen­tresponsable du métabolisme de la quétiapine, médié par le cytochrome P450.La norquétiapine est principalement formée et éliminée via le CYP3A4.

La quétiapine et plusieurs de ses métabolites (y compris le métabolitenor­quétiapine) se sont avérés de faibles inhibiteurs des activités 1A2, 2C9,2C19, 2D6 et 3A4 du cytochrome humain P450 in vitro.

L'inhibition in vitro du CYP n'a été observée qu'à des concentration­sd'environ 5 à 50 fois supérieures à celles observées chez l'homme auxdoses comprises dans l'intervalle entre 300 et 800 mg/jour. Sur la base de cesrésultats in vitro, il est peu probable que l'administration concomitante de laquétiapine avec d'autres médicaments se traduise par une inhibitioncli­niquement significative du métabolisme de l'autre médicament, réglé parle cytochrome P450.

Il ressort d'études animales que la quétiapine peut stimuler les enzymes ducytochrome P450. Toutefois, une étude spécifique d'interaction chez despatients psychotiques n'a pas montré d'augmentation de l'activité ducytochrome P450 après administration de quétiapine.

Les temps de demi-vie d'élimination de la quétiapine et de son métabolitenor­quétiapine sont respectivement d'environ 7 et 12 heures. Environ 73 %d'un médicament radiomarqué est excrété dans les urines et 21 % dans lesfèces, dont moins de 5 % de la radioactivité totale provient du médicamentsous forme inchangée. La fraction de la dose molaire moyenne de la quétiapinelibre et du métabolite plasmatique actif chez l'homme, la norquétiapine,ex­crétée dans les urines, est inférieure à 5 %.

Sexe

Les propriétés pharmacocinétiques de la quétiapine ne diffèrent passelon le sexe.

Personnes âgées

La clairance moyenne de la quétiapine chez les sujets âgés estapproximati­vement 30 à 50 % inférieure à celle observée chez des adultesde 18 à 65 ans.

Troubles de la fonction rénale

La clairance plasmatique moyenne de la quétiapine est réduite d'environ25 % chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairancede la créatinine inférieure à 30 ml/min/1,73 m2), mais les valeursindivi­duelles de clairance se situent dans les limites observées chez lessujets normaux.

Troubles de la fonction hépatique

La clairance plasmatique moyenne de la quétiapine diminue d'environ 25 %chez les personnes atteintes de troubles hépatiques connus (cirrhose alcooliquestable). Puisque la quétiapine est largement métabolisée par le foie, on doits'attendre à des taux plasmatiques plus élevés chez les sujets atteints detroubles hépatiques. Une adaptation de la dose peut s'avérer nécessaire chezces patients (voir rubrique 4.2).

Population pédiatrique

Des données pharmacocinétiques ont été échantillonnées chez 9 enfantsâgés de 10 à 12 ans et chez 12 adolescents, qui étaient sous traitementà l'équilibre avec 400 mg de quétiapine 2 fois par jour. A l'équilibre,les niveaux plasmatiques normalisés par rapport à la dose du composant parent,la quétiapine, chez les enfants et adolescents (âgés de 10 à 17 ans)étaient en général similaires aux adultes, bien que la Cmax chez les enfantsétait au niveau de la partie supérieure de l'échelle observée chez lesadultes. L'ASC et la Cmax pour le métabolite actif, la norquétiapine, étaientplus grands, respectivement d'approximativement 62 % et 49 % chez les enfants(10–12 ans) et respectivement de 28 % et 14 % chez les adolescents (13–17ans), par comparaison avec les adultes.

Aucune donnée n'est disponible pour la quétiapine à libération prolongéechez les enfants et les adolescents.

5.3. Données de sécurité préclinique

Différentes études in vitro et in vivo n’ont démontré aucunegénotoxicité. Chez des animaux de laboratoire, lors d’une exposition à unniveau cliniquement significatif, les anomalies suivantes ont été mises enévidence, mais n’ont à ce jour pas encore été confirmées lors des étudescliniques prolongées : chez le rat, une pigmentation de la thyroïde ; chez lesinge Cynomolgus, une hypertrophie des cellules folliculaires de la thyroïde,une diminution des valeurs plasmatiques de T3, une diminution de laconcentration d’hémoglobine ainsi que du nombre de globules rouges et blancset chez le chien, une opacité cornéenne ainsi qu’une cataracte (pourcataracte et opacité cornéenne, voir rubrique 5.1).

Dans une étude de toxicité embryo-fœtale chez le lapin, l'incidence descourbures du carpe / tarse chez le fœtus était augmentée. Cet effet estapparu en présence de signes maternels manifestes telle qu’une réduction dela prise de poids. Ces effets étaient visibles à des niveaux d'expositionma­ternelle similaires ou légèrement supérieurs à ceux des humains à la dosethérapeutique maximale. La pertinence de cette découverte pour l'homme estinconnue.

Dans une étude de fertilité menée chez le rat, une légère diminution dela fertilité des mâles, des pseudogestations, des périodes prolongées dedioestrus, un allongement de l’intervalle pré-coïtal et une diminution dutaux de grossesse ont été observés. Ces effets sont liés à l’augmentationdes taux de prolactine et ne sont pas directement transposables à l’homme enraison des différences du contrôle hormonal de la reproduction entre lesespèces.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau

Copolymère d'acide méthacrylique et d’acrylate d'éthyle (1 :1) type A,lactose anhydre, stéarate de magnésium, maltose cristallin, talc.

Enrobage

Copolymère d'acide méthacrylique et d’acrylate d'éthyle (1 :1) type A,citrate de triéthyle.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Flacon en PEHD : La durée de conservation n’est pas modifiée aprèsouverture du flacon.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10, 30, 50, 56, 60 et 100 comprimés sous plaquette blanche opaque(PVC/PCTFE-aluminium).

60 et 120 comprimés en flacon blanc opaque en PEHD avec bouchon à vissécurité enfant en polypropylène et doublé d’un scellage étanche.

La présentation de 120 comprimés est réservée à l’usage hospitalieret à la dispensation en milieu hospitalier.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS-PERRET

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 283 7 7 : 30 comprimés sous plaquette(PVC/PCTFE-aluminium)

· 34009 300 283 9 1 : 60 comprimés sous plaquette(PVC/PCTFE-aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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