QUINAPRIL ARROW 5 mg, comprimé pelliculé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

QUINAPRIL ARROW 5 mg, comprimé pelliculé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Quinaprilbase­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....5 mg

Sous forme de chlorhydrate de quinapril.

Pour un comprimé pelliculé sécable.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé sécable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Hypertension artérielle,

· Insuffisance cardiaque congestive.

4.2. Posologie et mode d'administration

Hypertension artérielle essentielle

En l’absence de déplétion hydrosodée préalable ou d’insuffisance­rénale (soit en pratique courante) : la posologie efficace est de 20 mg parjour en une prise unique. En fonction de la réponse au traitement, la posologiedoit être adaptée, en respectant des paliers de 3 à 4 semaines, jusqu’aumaximum de 40 mg/24h, de préférence en deux prises quotidiennes.

Si nécessaire, un diurétique non hyperkaliémiant peut être associé, afind’obtenir une baisse supplémentaire de la pression artérielle.

Dans l’hypertension artérielle préalablement traitée pardiurétiques :

· soit arrêter le diurétique : 3 jours auparavant pour le réintroduirepar la suite si nécessaire ;

· soit administrer des doses initiales de 5 mg, de quinapril et les ajusteren fonction de la réponse tensionnelle obtenue.

Il est recommandé de doser la créatinine plasmatique et la kaliémie avantle traitement et dans les 15 jours qui suivent la mise en route dutraitement.

Chez les sujets âgés de plus de 65 ans (voir rubrique 4.4) : instaurer letraitement par une posologie plus faible (5 mg/jour en une prise).

Dans l’hypertension rénovasculaire : il est recommandé de débuter letraitement à la posologie de 5 mg/jour en une prise, pour l’ajuster par lasuite à la réponse tensionnelle du patient.

La créatininémie et la kaliémie seront contrôlées afin de détecterl’appa­rition d’une éventuelle insuffisance rénale fonctionnelle (voirrubrique 4.4).

En cas d’insuffisance rénale : la posologie de quinapril est ajustée audegré de cette insuffisance :

Chez ces malades, la pratique médicale normale comprend un contrôlepériodique du potassium et de la créatinine, par exemple tous les 2 mois enpériode de stabilité thérapeutique.

Les diurétiques à associer dans ce cas sont les diurétiques dits del’anse (voir rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1).

Chez l’hypertendu hémodialysé : le quinapril est faiblement dialysable(voir rubrique 4.4).

Insuffisance cardiaque congestive

La dose initiale doit être faible, en particulier en cas de pressionartérielle normale ou basse au départ, insuffisance rénale, hyponatrémie,i­atrogénique (diurétique) ou non.

Il est recommandé d’initier le traitement par une prise unique de 5 mgsous surveillance tensionnelle, et de l’accroître progressivement jusqu’àla dose efficace usuelle, qui peut atteindre 40 mg par jour en deux prises.

Le quinapril peut être utilisé en association avec un traitementdiu­rétique, auxquels s’ajoute le cas échéant, un traitement digitalique :dans ce cas, la posologie efficace est de 10 à 20 mg par jour en deuxprises.

La dose retenue, par unité de prise, ne devrait pas abaisser la pressionartérielle systolique en orthostatisme au-dessous de 90 mmHg.

Une hypotension symptomatique peut apparaître chez les insuffisantscar­diaques traités par diurétiques. La dose initiale doit être dans ce casréduite de moitié. Les dosages de la créatinine et de la kaliémie doiventêtre faits à chaque augmentation de posologie, puis tous les 3 à 6 mois enfonction du stade de l’insuffisance cardiaque afin de contrôler la toléranceau traitement.

Le quinapril comprimé, peut être pris avant, pendant ou après les repas,la prise d’aliments ne modifiant pas sa biodisponibilité. Le quinapril peutêtre administré en une ou deux prises quotidiennes.

4.3. Contre-indications

Ce médicament ne doit jamais être utilisé en cas de :

· Hypersensibilité au quinapril ou à l’un des excipients mentionnés àla rubrique 6.1.

· Antécédent d’angio-œdème (œdème de Quincke) lié à la prised’inhibiteur de l’enzyme de conversion.

· 2ème et 3ème trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4 et 4.6).

· L’association de QUINAPRIL ARROW à des médicaments contenant del’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ouune insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] <60 ml/min/1,73m² (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Ce médicament est généralement déconseillée en cas de :

· associations avec les diurétiques hyperkaliémiants, les sels depotassium et de lithium (voir rubrique 4.5) ;

· association avec l’estramustine ;

· sténose bilatérale de l’artère rénale ou sur rein fonctionnelle­mentunique ;

· hyperkaliémie ;

· 1er trimestre de la grossesse.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde

Risque de neutropénie/a­granulocytose sur terrain immunodéprimé

Des inhibiteurs de l’enzyme de conversion ont exceptionnellement entraînéune agranulocytose et/ou une dépression médullaire lorsqu’ils étaientadministrés à doses élevées, chez des patients insuffisants rénauxassociant des maladies de système (collagénoses telles que lupusérythémateux disséminé ou sclérodermie), avec un traitementimmu­nosuppresseur et/ou potentiellement leucopéniant.

Le strict respect des posologies préconisées semble constituer la meilleureprévention de la survenue de ces événements. Toutefois, si un inhibiteur del’enzyme de conversion doit être administré chez ce type de patients, lerapport bénéfice/risque sera soigneusement mesuré.

Angio-œdème (œdème de Quincke)

Un angio-œdème de la face, des extrémités, des lèvres, de la langue, dela glotte et /ou du larynx a été rarement signalé chez les patients traitéspar un inhibiteur de l’enzyme de conversion, quinapril inclus. Dans de telscas, QUINAPRIL ARROW doit être arrêté immédiatement et le patient surveilléjusqu’à disparition de l’œdème. Lorsque l’œdème n’intéresse que laface et les lèvres, l’évolution est en général régressive sanstraitement, bien que les antihistaminiques aient été utilisés pour soulagerles symptômes.

L’angio-oedème associé à un œdème laryngé peut être fatal.Lorsqu’il y a atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, pouvantentraîner une obstruction des voies aériennes, une solution d’adrénalinesous-cutanée à 1/1000 (0,3 ml à 0,5 ml), doit être administrée rapidementet les autres traitements appropriés doivent être appliqués. La prescriptiond’un inhibiteur de l’enzyme de conversion ne doit plus être envisagée parla suite chez ces patients (voir rubrique 4.3).

Les patients ayant un antécédent d’œdème de Quincke non lié à laprise d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion ont un risque accrud’œdème de Quincke sous inhibiteur de l’enzyme de conversion.

Hémodialyse

Des réactions anaphylactoïdes (œdèmes de la langue et des lèvres avecdyspnée et baisse tensionnelle) ont également été observées au coursd’hémodialyses utilisant des membranes de haute perméabilité(po­lyacrylonitri­le) chez des patients traités par inhibiteurs de l’enzyme deconversion. Il est recommandé d’éviter cette association.

Grossesse

Les IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins quele traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandéaux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitementanti­hypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établipendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IECdoit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatifsera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Précautions d’emploi

Toux

Une toux sèche a été rapportée avec l’utilisation des inhibiteurs del’enzyme de conversion. Elle est caractérisée par sa persistance ainsi quepar sa disparition à l’arrêt du traitement. L’étiologie iatrogéniquedoit être envisagée en présence de ce symptôme. Dans le cas où laprescription d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion s’avèreindispen­sable, la poursuite du traitement peut être envisagée.

Enfant

L’efficacité et la tolérance du quinapril chez l’enfant n’ont pasété établies.

Risque d’hypotension artérielle et/ou d’insuffisance rénale (en casd’insuffisance cardiaque, de déplétion hydrosodée, etc.)

Une stimulation importante du système rénine-angiotensine-aldostérone estobservée en particulier au cours des déplétions hydrosodées importantes(régime désodé strict ou traitement diurétique prolongé) chez les patientsà pression artérielle initialement basse, en cas de sténose artériellerénale, d’insuffisance cardiaque congestive ou de cirrhoseoedémato-ascitique.

Le blocage de ce système par un inhibiteur de l’enzyme de conversion peutalors provoquer, surtout lors de la première prise et au cours des deuxpremières semaines de traitement une brusque chute tensionnelle et/ou, quoiquerarement et dans un délai plus variable, une élévation de la créatinineplas­matique traduisant une insuffisance rénale fonctionnelle­parfois aiguë.

Dans tous ces cas de figure, la mise en route du traitement doit alors êtreprogressive (voir rubrique 4.2).

Sujet âgé

La fonction rénale et la kaliémie sont appréciées avant le début dutraitement (voir rubrique 4.2). La dose de départ est ajustée ultérieurementen fonction de la réponse tensionnelle, a fortiori en cas de déplétionhydro­sodée, afin d’éviter toute hypotension de survenue brutale.

Insuffisance rénale

En cas d’insuffisance rénale (clairance de la créatinine inférieure à40 ml/min), le traitement est initié par une posologie initiale faible, puiscelle-ci est éventuellement ajustée en fonction de la réponsethérape­utique.

Chez ces malades et chez ceux atteints de néphropathie glomérulaire, lapratique médicale normale comprend un contrôle périodique du potassium et dela créatinine (voir rubrique 4.2).

Insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou une atteintehépatique évolutive, l’association de QUINAPRIL ARROW avec un diurétique etnotamment un diurétique thiazidique doit être réalisée avec précaution enraison de la possible survenue d’altérations de l’équilibrehy­droélectrique pouvant aboutir à un coma hépatique. Si des signes de comahépatique apparaissent, l’arrêt du traitement doit être immédiat.

Chez les patients atteints d’une cirrhose alcoolique, les concentrations enquinaprilate, métabolite actif du quinapril sont réduites. La métabolisationdu quinapril en quinaprilate est normalement dépendante de l’estérasehépatique et chez les patients cirrhotiques alcooliques, la désestérificationdu quinapril est plus faible.

Sujet ayant une athérosclérose connue

Puisque le risque d’hypotension existe chez tous les patients, on seraparticulière­ment prudent chez ceux ayant une cardiopathie ischémique ou uneinsuffisance circulatoire cérébrale en débutant le traitement à faibleposologie.

Hypertension rénovasculaire

Le traitement de l’hypertension artérielle rénovasculaire est larevasculari­sation. Néanmoins, les inhibiteurs de l’enzyme de conversionpeuvent être utiles aux malades présentant une hypertension rénovasculairedans l’attente de l’intervention correctrice ou lorsque cette interventionn’est pas possible. Le traitement doit alors être institué avec une dosefaible et une surveillance de la fonction rénale et de la kaliémie doit êtreexercée, certains patients ayant développé une insuffisance rénalefonction­nelle, réversible à l’arrêt du traitement.

Chez les patients en insuffisance cardiaque sévère (stade IV) ou chez lespatients diabétiques insulinodépendants (tendance spontanée àl’hyperkaliémie) : l’instauration du traitement se fera sous surveillancemé­dicale avec une posologie initiale réduite.

Ne pas interrompre un traitement par bêtabloquant chez un hypertendu atteintd’insuf­fisance coronarienne : l’IEC sera ajouté au bêtabloquant.

Anémie

Une anémie avec baisse du taux d’hémoglobine a été mise en évidencechez des patients transplantés rénaux ou hémodiaysés, baisse d’autant plusimportante que les valeurs de départ sont élevées ; cet effet ne semble pasdose-dépendant mais serait lié au mécanisme d’action des inhibiteurs del’enzyme de conversion.

Cette baisse est modérée, survient dans un délai de 1 à 6 mois puisreste stable. Elle est réversible à l’arrêt du traitement. Celui-ci peutêtre poursuivi chez ce type de patients, en pratiquant un contrôlehémato­logique régulier.

Intervention chirurgicale

En cas d’anesthésie, et plus encore lorsque l’anesthésie est pratiquéeavec des agents à potentiel hypotenseur, les inhibiteurs de l’enzyme deconversion sont à l’origine d’une hypotension. L’interruption­thérapeutique, lorsqu’elle est possible, est donc recommandéel’avant-veille de l’intervention pour les inhibiteurs de l’enzyme deconversion à durée d’action longue, comme le quinapril.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie etd’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’associationd’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques4.5 et 5­.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA IIne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathiedi­abétique.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles defavoriser la survenue d’une hyperkaliémie : les sels de potassium, lesdiurétiques épargneurs de potassium, les IEC, les inhibiteurs del’angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les héparines(de bas poids moléculaire ou non fractionnées), la ciclosporine et letacrolimus, le triméthoprime.

La survenue d’une hyperkaliémie peut dépendre de l’existence defacteurs de risque associés.

Ce risque est majoré en cas d’association des médicaments suscités.

+ Diurétiques épargneurs de potassium (seuls ou associés, spironolactone,tri­amtérène, amiloride, canrénoate de potassium) :

Avec les diurétiques épargneurs de potassium, à l’exception de laspironolactone à des doses comprises entre 12,5 mg et 50 mg/j :hyperkaliémie (potentiellement létale) surtout lors d’une insuffisancerénale (addition des effets hyperkaliémiants).

+ Sels de potassium (sauf s’il existe une hypokaliémie)

hyperkaliémie (potentiellement létale), surtout lors d’une insuffisancerénale (addition des effets hyperkaliémiants).

+ Lithium

Augmentation de la lithémie, pouvant atteindre des valeurs toxiques(diminution de l’excrétion rénale du lithium). Si l’usage d’un IEC estindispensable, surveillance stricte de la lithémie et adaptation de laposologie.

+ Estramustine

Risque de majoration des effets indésirables à type d’œdèmeangio-neurotique (angio-œdème).

+ Antidiabétiques : insulines, sulfamides hypoglycémiants (décrit pour lecaptopril, l’énalapril).

L’utilisation des IEC peut entraîner une majoration de l’effethypogly­cémiant chez le diabétique traité par insuline ou sulfamideshypo­glycémiants. La survenue de malaises hypoglycémiques semble exceptionnelle(a­mélioration de la tolérance au glucose qui aurait pour conséquence uneréduction des besoins en insuline).

Renforcer l’autosurveillance glycémique

+ Baclofène

Majoration de l’effet antihypertenseur.

Surveillance de la pression artérielle et adaptation posologique del’antihyper­tenseur si nécessaire.

+ Diurétiques hypokaliémiants

Risque d’hypotension artérielle brutale et/ou d’insuffisance rénaleaiguë lors de l’instauration du traitement par un IEC en cas de déplétionhydrosodée pré-existente.

Dans l’hypertension artérielle, lorsqu’un traitement diurétiquepréalable a pu entraîner une déplétion hydrosodée (en particulier, chez lespatients récemment traités par diurétiques, en cas de régime hyposodé, chezles hémodialysés), il faut :

· soit arrêter le diurétique avant de débuter le traitement par l’IEC,et réintroduire un diurétique hypokaliémiant si nécessaireulté­rieurement ;

· soit administrer des doses initiales réduites d’IEC et augmenterprogres­sivement la posologie.

Dans l’insuffisance cardiaque congestive traitée par diurétiques,com­mencer par une dose très faible d’IEC, éventuellement après réductionde la dose du diurétique hypokaliémiant associé.

Dans tous les cas, surveiller la fonction rénale (créatininémie) dans lespremières semaines du traitement par l’IEC.

+ Spironolactone à la posologie de 12,5 mg à 50 mg/j et avec des dosesd’IEC < à 75 mg en équivalent captopril ou < à 10 mg en équivalenténalapril ou lisinopril.

Dans le cas du traitement de l’insuffisance cardiaque classes III ou IV(NYHA) avec fraction d’éjection inférieure à 35 % et préalablementtra­itée par l’association IEC + diurétique de l’anse : risqued’hyper­kaliémie, potentiellement létale, en cas de non-respect desconditions de prescription de cette association. Vérifier l’absenced’hy­perkaliémie et d’insuffisance rénale préalables. Surveillancebi­ologique étroite de la kaliémie et de la créatininémie (1 fois parsemaine pendant le premier mois, puis une fois par mois ensuite).

+ Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion , d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à unefréquence plus élevée d’événements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

+ AINS (voie générale), y compris les inhibiteurs de sélectifs de cox-2,acide acétylsalicylique (aspirine) à des doses antalgiques ou antipyrétiques(= 500 mg par prise et/ou < 3g/jour) ou anti-inflammatoires (= 1 g/priseet/ou =3 g/j.)

Insuffisance rénale aiguë chez le malade à risque (sujet âgé et/oudéshydraté) par diminution de la filtration glomérulaire (inhibition desprostaglandines vasodilatatrices due aux AINS ou à l’aspirine).

Par ailleurs, réduction de l’effet antihypertenseur.

Hydrater le malade, surveiller la fonction rénale en début detraitement.

+ Amifostine

Majoration de l’effet antihypertenseur.

+ Antidépresseurs imipraminiques, neuroleptiques

Effet antihypertenseur et risque d’hypotension orthostatique majorés(effet additif).

+ Corticoïdes, tétracosactide (voie générale) (sauf hydrocortisone­employée comme traitement subsitutif dans la maladie d’Addison)

Diminution de l’effet antihypertenseur (retention hydrosodée descorticoïdes).

+ Alpha-bloquants à visée urologique (alfuzosine, doxazosine, prazosine,tam­sulosine, térazosine)

Majoration de l’effet hypotenseur. Risque d’hypotension orthostatique­majoré.

+ Alpha-bloquants anti-hypertenseurs

Majoration de l’effet hypotenseur. Risque d’hypotension orthostatique­majoré.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Effets liés au QUINAPRIL

L’utilisation des IEC est déconseillée pendant le 1er trimestre de lagrossesse (voir rubrique 4.4).

L’utilisation des IEC est contre-indiquée aux 2ème et 3ème trimestres dela grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse nepermettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque demalformations congénitales ne peut être exclue. A moins que le traitement parIEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes quienvisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour unmédicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. Encas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêtéimmédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L’exposition aux IEC au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesseest connue pour entraîner une foetotoxicité (diminution de la fonctionrénale, oligohydramnios, retard d’ossification des os du crâne) et unetoxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension,hy­perkaliémie) (voir rubrique 5.3). En cas d’exposition à un IEC à partirdu 2ème trimestre de la grossesse, il est recommandé d’effectuer uneéchographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de lavoûte du crâne. Les nouveau-nés de mères traitées par IEC doivent êtresurveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Effets liés au QUINAPRIL

Des données pharmacocinétiques limitées montrent de très faiblesconcen­trations dans le lait (voir rubrique 5.2). Bien que ces concentrations nesemblent pas avoir de réelles conséquences cliniques, l’administration deQUINAPRIL ARROW 5 mg, comprimé pelliculé sécable est déconseillée chez lesfemmes allaitant des enfants prématurés et au cours des premières semainesqui suivent l’accouchement, en raison du risque hypothétique d’effetssecondaires au niveau cardiovasculaire et rénal chez l’enfant et del’expérience clinique insuffisante.

Dans le cas de l’allaitement d’un enfant plus âgé, l’administrationde QUINAPRIL ARROW 5 mg, comprimé pelliculé sécable peut être envisagéchez la femme qui allaite, si ce traitement est nécessaire pour la mère, etque l’enfant est surveillé dans le but de détecter d’éventuels effetssecondaires.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Une prudence particulière devra être observée chez les conducteurs devéhicules automobiles et les utilisateurs de machines, en raison du risque desensation de vertiges, particulièrement en début de traitement.

4.8. Effets indésirables

· céphalées, asthénie, sensations vertigineuses, malaise ;

· hypotension, orthostatique ou non (voir rubrique 4.4), plus rarementdouleurs thoraciques, angine de poitrine, syncope ;

· prurit, rash, photosensibili­sation ou autres manifestations cutanées,plus rarement pemphigus, augmentation de la sudation ; de très rares cas dedermite exfoliative et d’érythrodermie ont été notifiés avec d’autresIEC ;

· gastralgies, anorexie, nausées, douleurs abdominales, plus rarementpancré­atite ;

· une toux sèche a été rapportée avec l’utilisation des inhibiteurs del’enzyme de conversion. Elle est caractérisée par sa persistance ainsi quepar sa disparition à l’arrêt du traitement. L’étiologie iatrogéniquedoit être envisagée en présence de ce symptôme ;

· exceptionnellement : réactions anaphylactoides / angio-œdème (œdèmede Quincke) (voir rubrique 4.4) ;

· pneumopathie.

· plus rarement : hépatite.

· augmentation modérée de l’urée et de la créatinine plasmatique,ré­versible à l’arrêt du traitement. Cette augmentation est plusfréquemment rencontrée en cas de sténose des artères rénales, hypertensionar­térielle traitée par diurétiques, insuffisance rénale.

· en cas de néphropathie glomérulaire, l’administration d’uninhibiteur de l’enzyme de conversion peut occasionner une protéinurie ;

· hyperkaliémie, habituellement transitoire ;

· une anémie (voir rubrique 4.4) a été rapportée avec des inhibiteurs del’enzyme de conversion, sur des terrains particuliers (transplantés rénaux,hémodi­alysés) ;

· thrombocytopénie.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

L’événement le plus probable, en cas de surdosage, estl’hypotension.

Si une hypotension importante se produit, elle peut être combattue par lamise du patient en décubitus, tête basse, et au besoin par une perfusion IV desoluté isotonique de chlorure de sodium ou par tout autre moyen d’expansionvo­lémique.

Le quinaprilate, forme active du quinapril, est faiblement dialysable.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : inhibiteurs de l’enzyme de conversion(IEC) non associés, code ATC : C09AA06.

Le quinapril est un inhibiteur de l’enzyme de conversion del’angiotensine I en angiotensine II, substance vasoconstrictrice maiségalement stimulant la sécrétion d’aldostérone par le cortex surrénalien,cette inhibition porte sur l’enzyme de conversion plasmatique et sur lesenzymes de conversion tissulaires aortique et cardiaque.

Il en résulte :

· une diminution de la sécrétion d’aldostérone,

· une élévation de l’activité rénine plasmatique, l’aldostéronen’e­xerçant plus de rétrocontrôle négatif,

· une baisse des résistances périphériques totales avec une actionpréféren­tielle sur les territoires musculaire et rénal, sans que cette baissene s’accompagne de rétention hydrosodée ni de tachycardie réflexe, entraitement chronique.

L’action antihypertensive du quinapril se manifeste aussi chez les sujetsayant des concentrations de rénine basses ou normales.

Le quinapril agit par l’intermédiaire de son métabolite actif, lequinaprilate, les autres métabolites étant inactifs.

Caractéristiques de l’activité antihypertensive

Le quinapril est actif à tous les stades de l’hypertension artérielle :légère, modérée ou sévère. On observe une réduction des pressionsarté­rielles systolique et diastolique, en décubitus et en orthostatisme.

L’activité antihypertensive après une prise unique se manifeste dès la1ère heure, est maximum entre 2 et 4 heures et se maintient pendant24 heures.

Le blocage résiduel de l’enzyme de conversion à 24 heures se situe auxenvirons de 80 %.

Chez les patients répondeurs, la normalisation tensionnelle se maintientsans échappement. L’arrêt du traitement ne s’accompagne pas d’un rebondde l’hypertension artérielle.

En cas de nécessité, l’adjonction d’un diurétique thiazidique (ouapparenté) entraîne une synergie de type additif. L’association d’un IECet d’un thiazidique diminue en outre le risque d’hypokaliémie induite parle diurétique seul.

Mode d’action hémodynamique dans l’insuffisance cardiaque

Le quinapril réduit le travail du cœur :

· par un effet vasodilatateur veineux vraisemblablement dû à unemodification du métabolisme des prostaglandines : diminution de lapré-charge.

· par diminution des résistances périphériques totales : diminution de lapost-charge.

· Les études réalisées chez l’insuffisant cardiaque ont mis enévidence :

· une baisse des pressions de remplissage ventriculaire gauche etdroite,

· une diminution des résistances vasculaires périphériques totales,

· une diminution de la pression artérielle moyenne,

· une augmentation du débit cardiaque et de certains débits sanguinsrégionaux, en particulier musculaires,

· une amélioration de l’index cardiaque.

Les épreuves d’effort sont également améliorées.

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés(ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy inDiabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, comptetenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou unARAII chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’uneinsuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cetteétude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation durisque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaireet les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans legroupe aliskiren que dans le groupe placebo; de même les événementsindé­sirables et certains événements indésirables graves tels quel’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont étérapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupeplacebo.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Par voie orale, le quinapril est rapidement absorbé.

La quantité biodisponible représente 60 % de la dose administrée etn’est pas influencée par la prise d’aliments.

Il est hydrolysé en quinaprilate, qui est un inhibiteur spécifique del’IEC. Le pic de concentrations plasmatiques du quinaprilate est atteint en2 heures.

Le quinaprilate est lié à 97 % aux protéines plasmatiques.

Après administration répétée de quinapril en prise unique quotidienne,l’état d’équilibre des concentrations plasmatiques de quinaprilate estatteint en 2 jours en moyenne. La demi-vie effective d’accumulation duquinaprilate est de 2 heures. La ½ vie d’élimination du quinaprilate estbiphasique de 2 heures et de 26 heures pour la phase terminale.

Le quinapril et son métabolite actif sont éliminés aux 2/3 par le rein.Ils sont faiblement dialysables.

Chez l’insuffisant rénal ayant une clairance de la créatinine inférieureà 40 ml/min., les concentrations plasmatiques de quinaprilate et de lademi-vie augmentent, quinapril et quinaprilate sont très peu dialysables(5,4 % de la dose administrée retrouvées dans le dialysat d’hémodialyse,moins de 5 % dans le dialysat de dialyse péritonéale).

L’élimination est également ralentie chez le sujet âgé, ce quicorrespond à la baisse physiologique de la fonction rénale chez ce type depatients.

Chez le cirrhotique, le défaut d’hydrolyse du quinapril conduit à desconcentrations moindres de quinaprilate.

Il existe un passage des inhibiteurs de l’enzyme de conversion dans leplacenta.

Allaitement :

Après administration d’une dose orale unique de 20 mg de quinapril chezsix femmes qui allaitent, le L/P (ratio lait/plasma) du quinapril s’élevaità 0,12. Le quinapril n’a pas été décelé dans le lait 4 heures après ladose. Les taux de quinalaprilate dans le lait étaient indécelables (<5µg/L) à n’importe quel moment. Il a été estimé qu’un nouveau-né nourriau lait maternel recevait environ 1,6 % de la dose maternelle de quinapriladaptée à son poids.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Carbonate de magnésium lourd, L-hydroxypropyl­cellulose, crospovidone,sté­arate de magnésium.

Pelliculage : talc, dioxyde de titane (E171), copolymère basique deméthacrylate de butyle, oxyde de fer jaune (E172), macrogol 6000.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

28, 30, 50, 84, 90 ou 100 comprimés sous plaquettes thermoformées(A­luminium/Alumi­nium-polyamide-PVC).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 376 334 2 0 : 28 comprimés sous plaquettes thermoformées(A­luminium/Alumi­nium-Polyamide-PVC).

· 34009 376 709 6 8 : 30 comprimés sous plaquettes thermoformées(A­luminium/Alumi­nium-Polyamide-PVC).

· 34009 376 710 4 0 : 50 comprimés sous plaquettes thermoformées(A­luminium/Alumi­nium-Polyamide-PVC).

· 34009 376 711 0 1 : 84 comprimés sous plaquettes thermoformées(A­luminium/Alumi­nium-Polyamide-PVC).

· 34009 376 712 7 9 : 90 comprimés sous plaquettes thermoformées(A­luminium/Alumi­nium-Polyamide-PVC).

· 34009 569 873 2 0 : 100 comprimés sous plaquettes thermoformées(A­luminium/Alumi­nium-Polyamide-PVC)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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