QUINAPRIL EG 20 mg, comprimé pelliculé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

QUINAPRIL EG 20 mg, comprimé pelliculé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Quinaprilbase­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...........20,00 mg

Sous forme de chlorhydrate dequinapril..­.............­.............­.............­.............­.............­..........21,70 mg

Pour un comprimé pelliculé sécable.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé sécable.

Comprimé pelliculé sécable jaune, rond, biconvexe, avec une barre desécabilité sur une face.

Le comprimé peut être divisé en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· hypertension artérielle ;

· insuffisance cardiaque congestive.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le quinapril, comprimé peut être pris avant, pendant ou après les repas,la prise d'aliments ne modifiant pas sa biodisponibilité. Le quinapril peutêtre administré en une ou deux prises quotidiennes.

En l'absence de déplétion hydrosodée préalable ou d'insuffisance rénale(soit en pratique courante): la posologie efficace est de 20 mg par jour en uneprise unique. En fonction de la réponse au traitement, la posologie doit êtreadaptée, en respectant des paliers de 3 à 4 semaines, jusqu'au maximum de40 mg/24 h, de préférence en deux prises quotidiennes.

Si nécessaire, un diurétique non hyperkaliémiant peut être associé, afind'obtenir une baisse supplémentaire de la pression artérielle (voir rubriques4.3, 4.4, 4.5 et 5.1).

Dans l'hypertension artérielle préalablement traitée par diurétiques:soit arrêter le diurétique: 3 jours auparavant pour le réintroduire par lasuite si nécessaire; soit administrer des doses initiales de 5 mg, dequinapril et les ajuster en fonction de la réponse tensionnelle obtenue.

Il est recommandé de doser la créatinine plasmatique et la kaliémie avantle traitement et dans les 15 jours qui suivent la mise en route dutraitement.

Chez les sujets âgés de plus de 65 ans (voir rubrique 4.4): instaurer letraitement par une posologie plus faible (5 mg/jour en une prise).

Dans l'hypertension rénovasculaire: il est recommandé de débuter letraitement à la posologie de 5 mg/jour en une prise, pour l'ajuster par lasuite à la réponse tensionnelle du patient.

La créatininémie et la kaliémie seront contrôlées afin de détecterl'appa­rition d'une éventuelle insuffisance rénale fonctionnelle (voirrubrique 4.4).

En cas d'insuffisance rénale: la posologie de quinapril est ajustée audegré de cette insuffisance:

· si la clairance de la créatinine est supérieure ou égale à 60 ml/min,il n'est pas nécessaire de modifier la posologie;

· si la clairance de la créatinine est inférieure à 60 ml/min, il estrecommandé d'initier la posologie à 5 mg en une seule prise, avant del'augmenter, si nécessaire, 3 à 4 semaines plus tard en fonction de laréponse tensionnelle obtenue ;

· si la clairance de la créatinine est inférieure à 15 ml/min: enl'absence de données suffisantes, une réduction supplémentaire de laposologie peut être envisagée, soit en diminuant les doses quotidiennes, soiten espaçant les prises ;

· en l’absence de données existantes chez les patients présentant uneinsuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <10 ml/min) letraitement n’est donc pas recommandé chez ces patients.

Chez ces malades, la pratique médicale normale comprend un contrôlepériodique du potassium et de la créatinine, par exemple tous les 2 mois enpériode de stabilité thérapeutique.

Les diurétiques à associer dans ce cas sont les diurétiques dits de l'anse(voir rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1).

Chez l'hypertendu hémodialysé: le quinapril est faiblement dialysable (voirrubrique 4.4).

La dose initiale doit être faible, en particulier en cas de pressionartérielle normale ou basse au départ, insuffisance rénale, hyponatrémie,i­atrogénique (diurétique) ou non.

Il est recommandé d'initier le traitement par une prise unique de 5 mg soussurveillance tensionnelle, et de l'accroître progressivement jusqu'à la doseefficace usuelle, qui peut atteindre 40 mg par jour en deux prises.

Le quinapril peut être utilisé en association avec un traitementdiu­rétique, auxquels s'ajoute le cas échéant, un traitement digitalique: dansce cas, la posologie efficace est de 10 à 20 mg par jour en deux prises (voirrubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1).

La dose retenue, par unité de prise, ne devrait pas abaisser la pressionartérielle systolique en orthostatisme au-dessous de 90 mmHg.

Une hypotension symptomatique peut apparaître chez les insuffisantscar­diaques traités par diurétiques. La dose initiale doit être dans ce casréduite de moitié. Les dosages de la créatinine et de la kaliémie doiventêtre faits à chaque augmentation de posologie, puis tous les 3 à 6 mois enfonction du stade de l'insuffisance cardiaque afin de contrôler la toléranceau traitement (voir rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1).

4.3. Contre-indications

Ce médicament ne doit jamais être utilisé:

· au cours des 2ème et 3ème trimestres de grossesse (voir rubriques4.4 et 4.6) ;

· hypersensibilité à la substance active ou à tout autre inhibiteur del'enzyme de conversion de l'angiotensine ou à l’un des excipients mentionnésà la rubrique 6.1 ;

· en cas d’antécédent d'angio-œdème (œdème de Quincke) lié à laprise d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine ;

· en association avec sacubitril/val­sartan à cause d’une augmentationdu risque d’angio-oedème,

· chez les patients souffrant d’angio-œdème neurotique idiopathique ouhéréditaire ;

· chez les patients atteints d’obstruction dynamique à l’éjection duventricule gauche ;

· l’association d’ QUINAPRIL EG avec des médicaments contenant del’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ouune insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] <60ml/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le quinapril doit être utilisé avec prudence chez les patients souffrant desténose aortique.

L’association de ce médicament avec les diurétiques épargneurs depotassium, les sels de potassium, l’estramustine, le lithium et l’aliskiren(sauf chez le patient diabétique ou insuffisant rénal) est déconseillée(voir rubrique 4.5).

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) :

il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie etd’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’associationd’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques4.5 et 5­.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA IIne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathiedi­abétique.

Risque de neutropénie/a­granulocytose sur terrain immunodéprimé:

Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion ont exceptionnellement entraînéune agranulocytose et/ou une dépression médullaire lorsqu'ils étaientadministrés à doses élevées, chez des patients ayant une hypertension noncompliquée, mais plus fréquemment chez des patients insuffisants rénaux enparticulier s’ils ont également une pathologie associée à l’utilisation­concomitante d’immunosuppresseur ou d’autres agents qui peuvent êtreassociés à une neutropénie/a­granulocytose. Les médecins devront préciseraux patients l’importance de rapporter immédiatement tout signe d’infection(mal de gorge, fièvre…) qui pourrait être un signe de neutropénie (voirsection 4.5).

Une agranulocytose a rarement été rapportée pendant le traitement par lequinapril. Comme pour les autres inhibiteurs de l’enzyme de conversion, unsuivi des globules blancs doit être envisagé chez les patients atteints decollagénose vasculaire et/ou d’une maladie rénale.

Hypersensibili­té/angiœdème (œdème de Quincke):

un angio-œdème a été signalé chez les patients traités par uninhibiteur de l'enzyme de conversion.

Si un stridor laryngé ou un angio-œdème du visage, de la langue, ou de laglotte surviennent, le traitement doit être arrêté immédiatement, le patientdoit être traité de façon appropriée et surveillé jusqu'à la disparitionde l'œdème. Lorsque l'œdème n'intéresse que la face et les lèvres,l'évolution est en général régressive sans traitement, bien que lesantihistami­niques aient été utilisés pour soulager les symptômes.

La prescription d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion ne doit plus êtreenvisagée par la suite chez ces patients (voir rubrique 4.3).

L'angio-œdème associé à un œdème laryngé peut être fatal. Lorsqu'il ya atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, pouvant entraîner uneobstruction des voies aériennes, une solution d'adrénaline sous-cutanée à1/1000 (0,3 ml à 0,5 ml), doit être administrée rapidement.

Les patients ayant un antécédent d'œdème de Quincke non lié à la prised'un inhibiteur de l'enzyme de conversion ont un risque accru d'œdème deQuincke sous inhibiteur de l'enzyme de conversion (voir rubrique 4.3).

Utilisation concomitante d’inhibiteurs de mTOR (par exemple sirolimus,évé­rolimus, temsirolimus)

Les patients prenant un traitement concomitant par inhibiteurs de mTOR (parexemple sirolimus, évérolimus, temsirolimus) peuvent présenter un risqueaccru d’angioedème (par exemple gonflement des voies respiratoires ou de lalangue, avec ou sans insuffisance respiratoire) (voir rubrique 4.5).

Angio-œdème intestinal :

un angio-œdème intestinal a été signalé chez les patients traités parun inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC). Ces patients présentaient desdouleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements). Ces casn’étaient pas toujours précédés d’un angio-œdème de la face et lestaux d’estérase C-1 étaient normaux. L’angio-œdème était diagnostiquépar scanner ou échographie abdominale, ou suite à une chirurgie et lessymptômes étaient réversibles à l’arrêt du traitement par IEC.L’angio-œdème intestinal doit faire partie du diagnostic différentiel chezles patients traités sous IEC présentant des douleurs abdominales.

Hémodialyse et aphérèse des LDL :

Des réactions anaphylactoïdes (œdèmes de la langue et des lèvres avecdyspnée et baisse tensionnelle) ont également été observées au coursd'hémodialyses utilisant des membranes de haute perméabilité(po­lyacrylonitri­le ‘AN69’) chez des patients traités par inhibiteurs del'enzyme de conversion. Il est recommandé d'éviter cette association, soit enayant recours à un autre médicament antihypertenseur, soit en utilisantd’autres membranes pour la dialyse. Des réactions similaires ont étéobservées pendant l'aphérèse des lipoprotéines de basse densité avec dudextrane-sulfate. Cette méthode ne devrait donc pas être utilisée chez lespatients traités avec des IEC.

Grossesse:

Les IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins quele traitement IEC soit considéré comme essentiel, il est recommandé demodifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent unegrossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant lagrossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit êtrearrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté(voir rubriques 4.3 et 4.6).

Réactions d’hypersensibité : des réactions d’hypersensibité peuventsurvenir chez des patients ayant ou non des antécédents d’allergies ou debronchites asthmatiques, par exemple, purpura, photosensibilité, urticaire,angéite nécrosante, détresse respiratoire incluant pneumonite et œdèmepulmonaire, réactions anaphylactiques.

Toux:

Une toux a été rapportée avec l'utilisation des inhibiteurs de l'enzyme deconversion. Elle est non productive, persistante et disparait à l'arrêt dutraitement. L'étiologie iatrogénique doit être envisagée en présence de cesymptôme. Dans le cas où la prescription d'un inhibiteur de l'enzyme deconversion s'avère indispensable, la poursuite du traitement peut-êtreenvisagée.

Enfant:

L'efficacité et la tolérance du quinapril chez l'enfant n'ont pas étéétablies.

Risque d'hypotension artérielle et/ou d'insuffisance rénale (en casd'insuffisance cardiaque de déplétion hydrosodée, etc…):

Une stimulation importante du système rénine-angiotensine-aldostérone estobservée en particulier au cours des déplétions hydrosodées importantes(régime désodé strict ou traitement diurétique prolongé) chez les patientsà pression artérielle initialement basse, en cas de sténose artériellerénale, d'insuffisance cardiaque congestive ou de cirrhoseœdémato-ascitique.

Le blocage de ce système par un inhibiteur de l'enzyme de conversion peutalors provoquer, surtout lors de la première prise et au cours des deuxpremières semaines de traitement une brusque chute tensionnelle et/ou, quoiquerarement et dans un délai plus variable, une élévation de la créatinineplas­matique traduisant une insuffisance rénale fonctionnelle­parfois aiguë.

Dans tous ces cas de figure, la mise en route de traitement doit alors êtreprogressive (voir rubrique 4.2).

Hyperkaliémie:

Une hyperkaliémie peut survenir pendant un traitement avec un inhibiteur del’ECA. Les patients présentant un risque de développer une hyperkaliémie­comprennent les patients insuffisants rénaux, les patients diabétiques, lespatients atteints d’hypoaldosté­ronisme ou ceux recevant un traitementassocié à des diurétiques d’épargne potassique, une supplémentation enpotassium ou des substituts de sels contenant du potassium, ou les patientsprenant d’autres substances actives associées à des augmentations de lakaliémie (par exemple héparine, co-trimoxazole également dénommétrimét­hoprime/sulfa­méthoxazole). Si l’utilisation concomitante des agentsmentionnés ci-dessus est considérée comme appropriée, il est recommandé desurveiller la kaliémie régulièrement (voir rubrique 4.5).

Hypotension symptomatique :

L’hypotension symptomatique est rarement observée chez les patients avecune hypertension non compliquée. Chez les patients hypertendus recevant duquinapril, une hypotension est plus susceptible de se produire si le patientprésente une hypovolémie (par exemple suite à un traitement diurétique, unrégime alimentaire sans sel, une dialyse, une diarrhée ou des vomissements, oua une hypertension artérielle rénine-dépendante sévère (voir rubriques4.5 et 4­.8).

Si une hypotension symptomatique survient, le patient doit être placé enposition couchée et, si nécessaire, doit recevoir une perfusion intraveineusede solution saline normale. Une réaction hypotensive transitoire n'est pas unecontre-indication aux doses ultérieures, cependant, de faibles doses dequinapril ou tout autre diurétique doit être envisagé si cet événement seproduit.

Chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive, quiprésentent un risque d'hypotension excessive, la thérapie par le quinaprildoit être débutée à la dose recommandée sous étroite surveillancemé­dicale; ces patients doivent être suivis de près pendant les deuxpremières semaines de traitement et chaque fois que le dosage du quinapril estaugmenté.

Des considérations similaires s'appliquent aux patients atteints decardiopathie ischémique ou de maladie cérébrovasculaire chez lesquels unebaisse excessive de la pression artérielle pourrait entraîner un infarctus dumyocarde ou un accident vasculaire cérébral.

Sujet âgé:

La fonction rénale et la kaliémie sont appréciées avant le début dutraitement (voir rubrique 4.2). La dose de départ est ajustée ultérieurementen fonction de la réponse tensionnelle, a fortiori en cas de déplétionhydro­sodée, afin d'éviter toute hypotension de survenue brutale.

Insuffisance rénale:

En cas d'insuffisance rénale une surveillance de la fonction rénale aucours du traitement doit être effectuée si cela est nécessaire, bien que dansla majorité des cas, la fonction rénale ne se modifie pas ou peuts’améliorer.

La demi-vie du quinaprilate est prolongée lorsque la clairance de lacréatinine diminue. Chez les patients avec une clairance de la créatinineinfé­rieure à 60 ml/min. Le traitement est initié par une posologie initialefaible, puis celle-ci est éventuellement ajustée en fonction de la réponsethérape­utique (voir section 4.2). La fonction rénale doit être étroitementsur­veillée bien que les études initiales n’indiquent pas que le quinaprildétériore la fonction rénale. Chez ces malades et chez ceux atteints denéphropathie glomérulaire, la pratique médicale normale comprend un contrôlepériodique du potassium et de la créatinine (voir rubrique 4.2).

En conséquence de l'inhibition du systèmerénine-angiotensine-aldostérone, les altérations de la fonction rénalepeuvent être anticipées chez les individus prédisposés. Chez les patientsatteints d'insuffisance cardiaque sévère, dont la fonction rénale peutdépendre de l'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone, letraitement par le quinapril peut être associé à une oligurie et / ou uneazotémie progressive et, rarement, à une insuffisance rénale aiguë et/ou àla mort.

Dans les études cliniques chez des patients hypertendus présentant unesténose unilatérale ou bilatérale de l'artère rénale, des augmentations del'azote uréique sanguin et de la créatinine sérique ont été observées chezcertains patients après un traitement par IEC. Ces augmentations se sontpresque toujours avérées réversibles avec l'arrêt de l'administration del'IEC et/ou du diurétique. Chez ces patients, la fonction rénale doit êtresurveillée pendant les premières semaines du traitement.

Certains patients hypertendus ou insuffisants cardiaques sans maladie rénalepréexistante apparente ont présenté des augmentations (> 1,25 fois lalimite normale supérieure) de l'azote uréique sanguin et de la créatininesérique, augmentations habituellement mineures et passagères, surtout en casde prise de quinapril en même temps qu'un diurétique. Des augmentationsd’a­zote uréique et de la créatinine sérique de 2% et 2% respectivement ontété observées chez des patients hypertendus sous quinapril en monothérapieet de 4% et 3% respectivement chez des patients hypertendus sousquinapril/HCTZ.

Ces augmentations sont plus susceptibles d’apparaitre chez les patientsprésentant une insuffisance rénale préexistante. Une diminution de la doseet/ou l'arrêt du diurétique et/ou du quinapril peuvent s'avérernéces­saires.

Il n’y a pas suffisamment de données existantes chez les patientsprésentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine<10 ml / min). Le traitement n’est donc pas recommandé chez cespatients.

Affections hépatiques:

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou une atteintehépatique évolutive, l'association de QUINAPRIL EG avec un diurétique etnotamment un diurétique thiazidique doit être réalisée avec précaution enraison de la possible survenue d'altérations de l'équilibre hydroélectriqu­epouvant aboutir à un coma hépatique. Si des signes de coma hépatiqueappa­raissent, l'arrêt du traitement doit être immédiat.

Le quinapril est rapidement désestérifié en quinaprilat (diacide dequinapril, le principal métabolite) qui, dans les études chez l’humain etl’animal est un puissant inhibiteur de l’enzyme de conversion del’angiotensine. La métabolisation du quinapril en quinaprilate estnormalement dépendante de l’estérase hépatique.

Chez les patients atteints d'une cirrhose alcoolique, les concentrations enquinaprilate sont réduites, en raison d’une altération de ladésestérification du quinalapril.

Rarement, les IEC ont été associés à un syndrome débutant comme unictère choléstatique et progressant vers une nécrose hépatique fulminante(dans certains cas mortelle). Les patients, qui, au cours d’un traitement parles IEC, présentent un ictère ou des enzymes hépatiques significative­mentélevées doivent arrêter le quinapril/HCTZ et bénéficier d’un suivimédical approprié.

Sujet ayant une athérosclérose connue:

Puisque le risque d'hypotension existe chez tous les patients, on seraparticulière­ment prudent chez ceux ayant une cardiopathie ischémique ou uneinsuffisance circulatoire cérébrale en débutant le traitement à faibleposologie.

Hypertension rénovasculaire:

Le traitement de l'hypertension artérielle rénovasculaire est larevasculari­sation. Néanmoins, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion peuventêtre utiles aux malades présentant une hypertension rénovasculaire dansl'attente de l'intervention correctrice ou lorsque cette intervention n'est paspossible. Le traitement doit alors être institué avec une dose faible et unesurveillance de la fonction rénale et de la kaliémie doit être exercée,certains patients ayant développé une insuffisance rénale fonctionnelle,ré­versible à l'arrêt du traitement.

Désensibilisation

Les patients recevant des IEC pendant un traitement de désensibilisation auvenin d'hyménoptère ont présenté des réactions anaphylactoïdes menaçantle pronostic vital. Chez les mêmes patients, ces réactions ont été évitéeslorsque les IEC ont été temporairement suspendus, mais elles sont réapparueslors de nouvelles expositions par inadvertence.

Diurétiques hyperkaliémiants

Les patients sous quinapril seul peuvent présenter une augmentation du tauxde potassium sérique. Lorsqu'il est administré de façon concomitante, lequinapril peut réduire l'hypokaliémie induite par les diurétiquesthi­azidiques. En raison du risque de potentialisation ultérieure del’augmentation de la kaliémie, il est conseillé à ce que l'association avecdes diurétiques épargneurs de potassium soit instaurée avec prudence et à ceque les valeurs du potassium sérique soient étroitement surveillées (voirHypotension ci-dessus et la rubrique 4.5).

Chez les patients en insuffisance cardiaque sévère (stade IV) ou chez lespatients diabétiques insulino-dépendants (tendance spontanée àl'hyperkaliémie): l'instauration du traitement se fera sous surveillancemé­dicale avec une posologie initiale réduite.

Ne pas interrompre un traitement par bêtabloquant chez un hypertendu atteintd'insuf­fisance coronarienne: l'IEC sera ajouté au bêtabloquant.

Patients diabétiques : chez les diabétiques, les IEC peuvent augmenter lasensibilité à l’insuline et peuvent entrainer une hypoglycémie chez lespatients traités par les antidiabétiques oraux ou l’insuline. La glycémiedoit être étroitement surveillée particulièrement pendant le premier mois detraitement par IEC (voir rubrique 4.5).

Anémie:

Une anémie avec baisse du taux d'hémoglobine a été mise en évidence chezdes patients transplantés rénaux ou hémodialysés, baisse d'autant plusimportante que les valeurs de départ sont élevées; cet effet ne semble pasdose-dépendant mais serait lié au mécanisme d'action des inhibiteurs del'enzyme de conversion.

Cette baisse est modérée, survient dans un délai de 1 à 6 mois puisreste stable. Elle est réversible à l'arrêt du traitement. Celui-ci peutêtre poursuivi chez ce type de patients, en pratiquant un contrôlehémato­logique régulier.

Intervention chirurgicale /anesthésie:

Chez les patients devant subir une intervention chirurgicale majeure ou uneanesthésie par des agents provoquant une hypotension, le quinapril peut bloquerla production de l’angiotensine II secondaire à la libération de rénine. Siune hypotension se produit et qu’elle est attribuée à ce mécanisme, ellepeut être corrigée par une augmentation de la volémie (voirrubrique 4.5).

Différences ethniques :

Il a été rapporté que les patients noirs recevant un IEC ont une incidenceplus élevée d'angio-œdème par rapport aux autres patients. Il convientégalement de noter que dans les essais cliniques contrôlés, les IEC ont uneffet sur la pression artérielle qui est moins important chez lespatients noirs.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à unefréquence plus élevée d’événements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

HYPERKALIÉMIANTS

Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles defavoriser la survenue d'une hyperkaliémie : les sels de potassium, lesdiurétiques hyperkaliémiants, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, lesantagonistes de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens,les héparines (de bas poids moléculaire ou non fractionnées), lesimmunosuppres­seurs comme la ciclosporine ou le tacrolimus, le triméthoprime­.L’association de ces médicaments majore le risque d’hyperkaliémie. Cerisque est particulièrement important avec les diurétiques épargneurs depotassium, notamment lorsqu’ils sont associés entre eux ou avec des sels depotassium, tandis que l’association d’un IEC et d’un AINS, par exemple,est à moindre risque dès l’instant que sont mises en oeuvre les précautionsre­commandées.

Pour connaître les risques et les niveaux de contrainte spécifiques auxmédicaments hyperkaliémiants, il convient de se reporter aux interactionspropres à chaque substance.

Toutefois, certaines substances, comme le triméthoprime, ne font pasl’objet d’interactions spécifiques au regard de ce risque. Néanmoins, ilspeuvent agir comme facteurs favorisants lorsqu’ils sont associés àd’autres médicaments déjà mentionnés dans ce chapeau.

+ Aliskiren (chez le patient diabétique ou insuffisant rénal [TFG<60ml/min­/1,73 m2])

Risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale, d’augmentation de lamorbi-mortalité cardio-vasculaire.

+ Aliskiren sauf chez le patient insuffisant rénal ou diabétique (voirassociations contre-indiquées)

Risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale, d’augmentation de lamorbi-mortalité cardio-vasculaire.

+ Diurétiques épargneurs de potassium (seuls ou associés)

Sauf pour l’éplérénone et la spironolactone à des doses comprises entre12,5 mg et 50 mg/jour dans le traitement de l’insuffisance cardiaque, ainsiqu’en cas d’hypokaliémie : risque d’hyperkaliémie (potentiellemen­tlétale) surtout lors d’une insuffisance rénale (addition des effetshyperka­liémiants). Si l’association est justifiée, contrôle strict de lakaliémie et de la fonction rénale.

+ Estramustine

Risque de majoration des effets indésirables à type d'œdèmeangio-neurotique (angio-œdème).

+ Potassium

Hyperkaliémie (potentiellement létale), surtout lors d'une insuffisancerénale (addition des effets hyperkaliémiants).

Ne pas associer d'hyperkaliémiants à un inhibiteur de l'enzyme deconversion sauf s’il existe une hypokaliémie.

+ Lithium

Augmentation de la lithémie, pouvant atteindre des valeurs toxiques(diminution de l'excrétion rénale du lithium). Si l'usage d'un inhibiteur del'enzyme de conversion est indispensable, surveillance stricte de la lithémieet adaptation de la posologie du lithium.

+ Antidiabétiques (sulfamides hypoglycémiants et insuline)

L'utilisation des inhibiteurs de l'enzyme de conversion peut entraîner unemajoration de l'effet hypoglycémiant chez le diabétique traité par insulineou sulfamides hypoglycémiants.

La survenue de malaises hypoglycémiques semble exceptionnelle (améliorationde la tolérance au glucose qui aurait pour conséquence une réduction desbesoins en insuline ou en sulfamides hypoglycémiants).

Renforcer l'autosurveillance glycémique.

+ Acide acétylsalicilique

Pour des doses anti-inflammatoires d'acide acétylsalicylique (>= 1g parprise et/ou >= 3g par jour) ou pour des doses antalgiques ou antipyrétiques(>= 500 mg par prise et/ou < 3g par jour) : Insuffisance rénale aiguëchez le malade déshydraté, par diminution de la filtration glomérulairese­condaire à une diminution de la synthèse des prostaglandines rénales. Parailleurs, réduction de l'effet antihypertenseur.

Hydrater le malade et surveiller la fonction rénale en début detraitement.

+ Anti-inflammatoires non stéroidiens

Insuffisance rénale aiguë chez le patient à risque (âgé, déshydraté,sous diurétiques, avec une fonction rénale altérée), par diminution de lafiltration glomérulaire (inhibition des prostaglandines vasodilatatrices dueaux anti-inflammatoires non stéroïdiens). Ces effets sont généralementré­versibles. Par ailleurs, réduction de l’effet antihypertenseur.

Hydrater le malade et surveiller la fonction rénale en début de traitementet régulièrement pendant l’association.

+ Diurétiques hypokaliémants:

Risque d'hypotension artérielle brutale et/ou d'insuffisance rénale aiguëlors de l'instauration ou de l'augmentation de la posologie d'un traitement parun inhibiteur de l'enzyme de conversion en cas de déplétion hydrosodéepré­existante.

Dans l'hypertension artérielle, lorsqu'un traitement diurétique préalablea pu entraîner une déplétion hydrosodée, il faut:

· soit arrêter le diurétique avant de débuter le traitement parl'inhibiteur de l'enzyme de conversion, et réintroduire un diurétiquehypo­kaliémiant si nécessaire ultérieurement ;

· soit administrer des doses initiales réduites d'inhibiteur de l'enzyme deconversion et augmenter progressivement la posologie.

Dans l'insuffisance cardiaque congestive traitée par diurétiques, commencerpar une dose très faible d'inhibiteur de l'enzyme de conversion,éven­tuellement après réduction de la dose du diurétique hypokaliémian­tassocié.

Dans tous les cas, surveiller la fonction rénale (créatininémie) dans lespremières semaines du traitement par l'inhibiteur de l'enzyme deconversion.

+ Eplerenone

Majoration du risque d’hyperkaliémie, notamment chez le sujet âgé.

Contrôle strict de la kaliémie et de la fonction rénale pendantl’asso­ciation.

+ Spironolactone

Avec la spironolactone à la posologie de 12,5 à 50 mg par jour, et avecdes doses faibles d’IEC.

Dans le traitement de l’insuffisance cardiaque de classe III ou IV (NYHA)avec fraction d’éjection <35 % et préalablement traitée parl’association inhibiteur de conversion + diurétique de l’anse : risqued’hyper­kaliémie, potentiellement létale, en cas de non-respect desconditions de prescription de cette association.

Vérifier au préalable l’absence d’hyperkaliémie et d’insuffisance­rénale. Surveillance biologique étroite de la kaliémie et de lacréatininémie (1 fois par semaine pendant le premier mois, puis une fois parmois ensuite).

+ inhibiteurs de mTOR (par exemple sirolimus, évérolimus, temsirolimus)

Les patients prenant un traitement concomitant par inhibiteurs de mTORpeuvent présenter un risque accru d’angioedème (voir rubrique 4.4).

+ Co-trimoxazole (triméthoprime/sul­faméthoxazole)

Les patients prenant un traitement concomitant par co-trimoxazole(tri­méthoprime/sul­faméthoxazole) peuvent présenter un risque accrud’hyperka­liémie (voir rubrique 4.4).

+ Alphabloquants à visée urologique

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque d'hypotension orthostatique­majoré.

+ Antihypertenseurs alpha-bloquants

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque majoré d'hypotensionor­thostatique.

+ Dérivés nitrés et apparentés

Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.

+ Gliptines

Majoration du risque de la survenue d’angio-oedèmes, par réduction del’activité de l’enzyme dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) par la gliptine,chez les patients traités par inhibiteur de l’enzyme de conversion.

+ Médicaments à l’origine d’une hypotension orthostatique

Risque de majoration d’une hypotension, notamment orthostatique.

+ Or

Avec les sels d'or administrés par voie IV : risque de réaction«nitri­toïde» à l’introduction de l’IEC (nausées, vomissements, effetsvasomoteurs à type de flush, hypotension, éventuellement collapsus).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L’utilisation des IEC est déconseillée pendant le 1er trimestre de lagrossesse (voir rubrique 4.4).

L’utilisation des IEC est contre-indiquée aux 2ème et 3ème trimestres dela grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4)

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse nepermettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque demalformations congénitales ne peut être exclue. A moins que le traitement parIEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes quienvisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour unmédicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. Encas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêtéimmédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L’exposition aux IEC au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesseest connue pour entraîner une foetotoxicité (diminution de la fonctionrénale, oligohydramnios, retard d’ossification des os du crâne) et unetoxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension,hy­perkaliémie) (voir rubrique 5.3). En cas d’exposition à un IEC à partirdu 2ème trimestre de la grossesse, il est recommandé d’effectuer uneéchographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de lavoûte du crâne. Les nouveau-nés de mères traitées par IEC doivent êtresurveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Des données pharmacocinétiques limitées montrent de très faiblesconcen­trations dans le lait (voir rubrique 5.2). Bien que ces concentrations nesemblent pas avoir de réelles conséquences cliniques, l'administration de cemédicament est déconseillée chez les enfants prématurés et au cours despremières semaines qui suivent l'accouchement, en raison du risquehypothétique d'effets secondaires au niveau cardiovasculaire et rénal et del'expérience clinique insuffisante.

Dans le cas de l'allaitement d'un enfant plus âgé, l'administration de cemédicament peut être envisagée chez la femme qui allaite, si ce traitementest nécessaire pour la mère, et que l'enfant est surveillé dans le but dedétecter d'éventuels effets secondaires.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Une prudence particulière devra être observée chez les conducteurs devéhicules automobiles et les utilisateurs de machines, en raison du risque desensation de vertiges, particulièrement en début de traitement.

4.8. Effets indésirables

Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥1/10),fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1 000, <1/100), rare(≥1/10 000, <1/1 000), très rare (≤1/10 000), fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés pendant les essaiscliniques contrôlés sont : céphalées (7,2%), sensations vertigineuses(5,5%), toux (3,9%), fatigue (3,5%), rhinites (3,2%), nausées et/ouvomissements (2,8%), et myalgies (2,2%).

* Les pancréatites ont été rarement rapportées chez les patients traitéspar des IEC, dans certains cas elles se sont avérées fatales.

Ces augmentations sont plus susceptibles à survenir chez les patientsrecevant un traitement concomitant avec un diurétique que ceux recevant duquinapril en monothérapie. Ces augmentations sont réversibles en continuant letraitement.

Une vascularite et une gynécomastie ont été rapportées avec les autresIEC et il ne peut être exclu que ces effets indésirables soient spécifiquesà la classe thérapeutique.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

La dose létale (DL50) de quinapril par voie orale chez la souris et le ratvarie de 1440 à 4280 mg/kg.

Aucune information spécifique n'est disponible sur le traitement dusurdosage avec le quinapril. Les symptômes cliniques les plus probables sontceux d'une hypotension sévère qui peut généralement être traitée parexpansion volémique intraveineuse.

Le traitement est symptomatique et de soutien.

L'hémodialyse et la dialyse péritonéale ont peu d'effet sur l'éliminationdu quinapril et du quinaprilat.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : INHIBITEUR DE L'ENZYME DE CONVERSION DEL'ANGIOTENSINE, code ATC : C09AA06 (C: système cardiovasculaire).

Le quinapril est un inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) del'angiotensine I en angiotensine II, substance vasoconstrictrice maiségalement stimulant la sécrétion de d'aldostérone par le cortexsurrénalien, cette inhibition porte sur l'enzyme de conversion plasmatique etsur les enzymes de conversion tissulaires aortique et cardiaque.

Il en résulte:

· une diminution de la sécrétion d'aldostérone ;

· une élévation de l'activité rénine plasmatique, l'aldostéronen'e­xerçant plus de rétrocontrôle négatif ;

· une baisse des résistances périphériques totales avec une actionpréféren­tielle sur les territoires musculaire et rénal, sans que cette baissene s'accompagne de rétention hydrosodée ni de tachycardie réflexe, entraitement chronique.

L'action antihypertensive du quinapril se manifeste aussi chez les sujetsayant des concentrations de rénine basses ou normales.

Le quinapril agit par l'intermédiaire de son métabolite actif, lequinaprilate, les autres métabolites étant inactifs.

Le quinapril est actif à tous les stades de l'hypertension artérielle:légère, modérée ou sévère. On observe une réduction des pressionsarté­rielles systolique et diastolique, en décubitus et en orthostatisme.

L'activité antihypertensive après une prise unique se manifeste dès la1ère heure, est maximale entre 2 et 4 heures et se maintient pendant24 heures.

Le blocage résiduel de l'enzyme de conversion à 24 heures se situe auxenvirons de 80 %.

Chez les patients répondeurs, la normalisation tensionnelle se maintientsans échappement. L'arrêt du traitement ne s'accompagne pas d'un rebond del'hypertension artérielle.

En cas de nécessité, l'adjonction d'un diurétique thiazidique (ouapparenté) entraîne une synergie de type additif. L'association d'uninhibiteur de l'enzyme de conversion et d'un thiazidique diminue en outre lerisque d'hypokaliémie induite par le diurétique seul.

Le quinapril réduit le travail du cœur:

· par un effet vasodilatateur veineux vraisemblablement dû à unemodification du métabolisme des prostaglandines: diminution de lapré-charge ;

· par diminution des résistances périphériques totales: diminution de lapost-charge.

Les études réalisées chez l'insuffisant cardiaque ont mis enévidence:

· une baisse des pressions de remplissage ventriculaire gauche etdroite ;

· une diminution des résistances vasculaires périphériques totales ;

· une diminution de la pression artérielle moyenne ;

· une augmentation du débit cardiaque et de certains débits sanguinsrégionaux, en particulier musculaires ;

· une amélioration de l'index cardiaque.

Les épreuves d'effort sont également améliorées.

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés(ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy inDiabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension. Ces résultats sont également applicables aux autres IEC etARA II, compte tenu de la similarité de leurs propriétésphar­macodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par un IEC ou unARA II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’uneinsuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cetteétude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation durisque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaireet les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans legroupe aliskiren que dans le groupe placebo; de même les événementsindé­sirables et certains événements indésirables graves tels quel’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont étérapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupeplacebo.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Par voie orale, le quinapril est rapidement absorbé.

La quantité biodisponible représente 60 % de la dose administrée et n'estpas influencée par la prise d'aliments.

Il est hydrolysé en quinaprilate, qui est un inhibiteur spécifique del'enzyme de conversion de l'angiotensine. Le pic de concentrations plasmatiquesdu quinaprilate est atteint en 2 heures.

Le quinaprilate est lié à 97 % aux protéines plasmatiques.

Après administration répétée de quinapril en prise unique quotidienne,l'état d'équilibre des concentrations plasmatiques de quinaprilate est atteinten 2 jours en moyenne. La demi-vie effective d'accumulation du quinaprilate estde 2 heures. La 1/2 vie d'élimination du quinaprilate est biphasique de2 heures et de 26 heures pour la phase terminale.

Le quinapril et son métabolite actif sont éliminés aux 2/3 par le rein.Ils sont faiblement dialysables.

Chez l'insuffisant rénal ayant une clairance de la créatinine inférieureà 40 ml/min, les concentrations plasmatiques de quinaprilate et la demi-vieaugmentent, quinapril et quinaprilate sont très peu dialysables (5,4 % de ladose administrée retrouvée dans le dialysat d'hémodialyse, moins de 5 % dansle dialysat de dialyse péritonéale).

L'élimination est également ralentie chez le sujet âgé, ce qui correspondà la baisse physiologique de la fonction rénale chez ce type de patients.

Chez le cirrhotique, le défaut d'hydrolyse du quinapril conduit à desconcentrations moindres de quinaprilate.

Il existe un passage des inhibiteurs de l'enzyme de conversion dans leplacenta.

Allaitement :

Après administration d’une dose orale unique de 20 mg de quinapril chezsix femmes qui allaitent, le L/P (ratio lait/plasma) du quinapril s’élevaità 0,12. Le quinapril n’a pas été décelé dans le lait 4 heures après ladose. Les taux de quinalaprilat dans le lait étaient indécelables (<5 microgrammes/L) à n’importe quel moment. Il a été estimé qu’unnouveau-né nourri au lait maternel recevrait environ 1,6 % de la dosematernelle de quinapril adaptée à son poids.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau: Carbonate de magnésium lourd, hydroxypropyl­cellulose, crospovidone,sté­arate de magnésium.

Pelliculage: Eudragit E 12,5% (copolymère basique de méthacrylate debutyle), dioxyde de titane (E171), talc, macrogol 6000, oxyde de fer jaune(E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

28, 30 ou 90 comprimés pelliculés sécables sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um-Polyamide-PVC).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EG LABO- LABORATOIRES EUROGENERICS

LE QUINTET, BATIMENT A

12 RUE DANJOU

92517 BOULOGNE BILLANCOURT CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 497 104 8 5: 28 comprimés pelliculés sécables sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um-Polyamide-PVC).

· 34009 493 043 4 9: 30 comprimés pelliculés sécables sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um-Polyamide-PVC).

· 34009 493 044 0 0: 90 comprimés pelliculés sécables sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um-Polyamide-PVC).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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