QUINAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW 20 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

QUINAPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ARROW 20 mg/12,5 mg, comprimé pelliculésécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Quinaprilbase­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..20 mg

Sous forme de chlorhydrate dequinapril..­.............­.............­.............­.............­.............­............21,7 mg

Hydrochlorothi­azide........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.........12,5 mg

Pour un comprimé pelliculé sécable.

Excipient à effet notoire : ce médicament contient moins de 1 mmol(23 mg) de sodium par comprimé pelliculé sécable, c-à-d. qu’il estessentiellement « sans sodium ».

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé sécable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l'hypertension artérielle en cas d'échec thérapeutique d'unemonothérapie par un inhibiteur de l'enzyme de conversion.

4.2. Posologie et mode d'administration

Chaque comprimé contient 20 mg de quinapril et 12,5 mgd'hydrochlo­rothiazide.

Fonction rénale normale

La posologie habituelle est d'un comprimé en une prise quotidienne.

Insuffisance rénale

· Clairance de la créatinine entre 30 et 80 ml/min: la posologie initialehabituelle est d'un demi-comprimé en une prise quotidienne.

La baisse physiologique de la fonction rénale due à l'âge doit être priseen compte pour la détermination de la dose initiale.

Chez ces malades, la pratique médicale normale comprend un contrôlepériodique du potassium et de la créatinine, par exemple tous les deux mois enpériode de stabilité thérapeutique.

· Clairance de la créatinine entre 30 et 60 ml/min : la posologie doitêtre maintenue à un niveau aussi bas que possible tout en permettant uncontrôle adéquat de la tension artérielle.

· Clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min ou créatininémie­supérieure à 250 μmol/l: contre-indication (voir rubrique 4.3).

Traitement diurétique antérieur

Après l’initiation du traitement par QUINAPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DEARROW, une hypotension symptomatique peut survenir chez les patients présentantune diminution du volume sanguin et/ou déplétion en sodium du fait d’untraitement diurétique existant. Chez ces patients, le traitement diurétiquedoit être abandonné 2 ou 3 jours avant la mise en place du traitement parQUINAPRIL/ HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW. Si ce n’est pas possible, le traitementdu patient doit alors être initié avec 5 mg de quinapril seul.

Patients âgés

La posologie doit être maintenue à un niveau aussi bas que possible tout enpermettant un contrôle adéquat de la tension artérielle.

Population pédiatrique

QUINAPRIL/ HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW est déconseillé chez l’enfant etl’adolescent en raison de l'insuffisance de données concernant la sécuritéet l'efficacité.

Voie orale.

Les comprimés doivent être pris avec une quantité d’eau suffisante etpeuvent être pris avec ou sans nourriture.

4.3. Contre-indications

LIEES AU QUINAPRIL

Ce médicament NE DOIT JAMAIS ETRE UTILISE:

· chez les patients présentant une hypersensibilité aux substancesactives, à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1, à d’autresmédicaments dérivés des sulfamides, y compris les patients qui ont desantécédents d’œdème de Quincke associé à un traitement antérieur avecdes IEC ;

· chez les patients présentant un angio-œdème héréditaire ouidiopathique ;

· chez les femmes enceintes, aux 2ème et 3ème trimestres de la grossesse(voir rubriques 4.4 et 4.6) ;

· chez les patients présentant un obstacle à l’éjectionsys­tolique ;

· chez les patients présentant une anurie ou dysfonction rénalesévère ;

· l’association de QUINAPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ARROW à desmédicaments contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patientsprésentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtrationglo­mérulaire] < 60 ml/min/1,73m² (voir rubriques 4.5 et 5.1).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

QUINAPRIL/ HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW doit être utilisé avec précaution,dans le cas des patients présentant une sténose aortique.

Des réactions d'hypersensibilité peuvent survenir chez des patients avec ousans antécédents d'allergie ou d'asthme bronchique, par exemple purpura,photo­sensibilité, urticaire, angéite nécrosante, détresse respiratoire ycompris pneumonie et œdème pulmonaire, réactions anaphylactiques.

QUINAPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ARROW peut causer une hypotensionsym­ptomatique, généralement à une fréquence ne dépassant pas celle del’un ou l’autre médicament utilisé en monothérapie. L’hypotension­symptomatique est rarement observée chez les patients hypertendus sanscomplications. Chez les patients hypertendus recevant quinapril, l’hypotensiona plus de chances de se produire si le patient a subi une diminution du volumesanguin due, par exemple, à un traitement diurétique, à une restriction dusel dans l’alimentation, à une dialyse, à des diarrhées ou à desvomissements, ou présente une hypertension rénine dépendante sévère (voirrubrique 4.5).

QUINAPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ARROW doit être utilisé avec précautionchez les patients recevant un traitement concomitant avec d’autres agentsantihyper­tenseurs. Le composant thiazide de QUINAPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DEARROW peut potentialiser l'action d'autres médicaments antihypertenseurs, enparticulier les ganglioplégiques ou les adrénolytiques périphériques. Leseffets antihypertenseurs du composant thiazide peuvent aussi être augmentéschez les patients ayant subi une sympathectomie.

Si une hypotension symptomatique se produit le patient doit être positionnéen décubitus dorsal et si, nécessaire, recevoir une solution saline normalepar perfusion intraveineuse. Une réponse d'hypotension transitoire ne constituepas une contre-indication à l'administration de doses ultérieures ; toutefoisil faut envisager l’administration de doses inférieures de quinapril ou detout traitement diurétique concomitante si cet évènement se produit.

Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive, avec ousans insuffisance rénale associée, un traitement par un IEC pourl'hypertension peut causer une diminution excessive de la tension artérielle,qui peut être associée à une oligurie, à une azotémie, et dans de rarescas, à une insuffisance rénale aiguë et à une issue fatale chez cespatients. Le traitement avec QUINAPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ARROW doit êtrecommencé sous surveillance médicale étroite. Les patients doivent fairel'objet d'un suivi attentif pendant les deux premières semaines de traitementet à chaque fois que la dose est augmentée.

En conséquence de l'inhibition du systèmerénine-angiotensine-aldostérone, on peut prévoir des changements dans lafonction rénale chez les sujets prédisposés. Chez les patients présentantune insuffisance cardiaque sévère dont la fonction rénale peut dépendre del'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone, le traitement avec lequinapril peut être associé à une oligurie et/ou à une azotémieprogres­sive, et dans de rares cas à une insuffisance rénale aiguë et/ou àun décès.

Une toux a été rapportée avec l'utilisation d'IEC. Fait caractéristique,la toux est non productive, persistante et disparaît après l’interruption dutraitement. La toux induite par un IEC doit être envisagée dans le cadre dudiagnostic différentiel de la toux.

QUINAPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ARROW doit être utilisée avec précautionchez les patients souffrant d’une néphropathie. En cas de néphropathiesévère, les thiazides peuvent précipiter une azotémie, et en casd'insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine entre 10 et20 ml/min), les thiazides sont généralement inefficaces chez ces patients, etles effets d'une administration répétée peuvent être cumulés.

On dispose d’une expérience insuffisante chez les patients présentant uneinsuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <10 ml/min). Avantla mise en place d’un traitement par IEC, il convient de vérifier l’absencede sténose artérielle rénale chez les patients ayant eu une transplantati­onrénale.

La demi-vie du quinaprilate est prolongée au fur et à mesure que laclairance de la créatinine diminue. Chez les patients dont la clairance de lacréatinine est <60 ml/min, la dose initiale de quinapril devra être plusbasse (voir rubrique 4.2). La dose utilisée chez ces patients doit êtreaugmentée en fonction de la réponse thérapeutique, et la fonction rénaledoit être étroitement surveillée, bien que les études initiales n'indiquentpas que le quinapril entraîne une détérioration additionnelle de la fonctionrénale.

Dans les études cliniques portant sur des patients hypertendus présentantune sténose unilatérale ou bilatérale des artères rénales, on a observédes augmentations de l’urée et de la créatinine sérique chez certainspatients suivant un traitement avec un IEC. Ces augmentations ont presquetoujours été réversibles quand le traitement avec IEC et/ou le diurétique aété interrompu. Chez ces patients, il faut surveiller la fonction rénalependant les premières semaines du traitement.

Certains patients présentant une hypertension ou une insuffisance cardiaquesans néphropathie vasculaire préexistante apparente ont développé desaugmentations (>1,25 fois la limite supérieure de la normale) de l’uréesanguine et de la créatinine sérique, généralement légères ettransitoires, particulièrement quand le quinapril a été administré de façonconcomitante avec un diurétique. L’augmentation de l’urée et de lacréatinine sérique ont été respectivement observées à hauteur de 2% et 2%chez les patients hypertendus traités par quinapril en monothérapie et àhauteur de 4 % et 3 % chez les patients hypertendus traités parquinapril/hy­drochlorothia­zide. Celles-ci sont plus susceptibles de se produirechez les patients présentant une altération préexistante de la fonctionrénale. Il pourra être nécessaire de réduire la dose et/ou d’interromprele traitement avec un diurétique et/ou le quinapril.

QUINAPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ARROW doit être utilisée avec précautionchez les patients qui présentent une altération de la fonction hépatique ouune maladie hépatique progressive, car des altérations minimes de l'équilibredes fluides et des électrolytes peuvent résulter d’un traitement parthiazide et peuvent précipiter un coma hépatique. Le quinapril est rapidementdéses­térifié pour produire le quinaprilate (diacide de quinapril, leprincipal métabolite) qui, dans des études chez l’homme et chez l’animal,s'est avéré être un inhibiteur puissant de l'enzyme de conversion del'angiotensine, au cours des études chez l'homme et chez l'animal. Lemétabolisme du quinapril est normalement dépendant de l'estérase hépatique.Les concentrations de quinaprilate sont réduites chez les patients souffrant decirrhose alcoolique, en raison d'une altération de la désestérification duquinapril.

Dans de rares cas, des IEC ont été associés à un syndrome commençant parune jaunisse cholestatique et progressant jusqu’à une nécrose hépatiquefulminante (fatale dans certains cas). Les patients chez lesquels, durant untraitement avec un IEC, apparaissent une jaunisse ou une nette élévation desenzymes hépatiques, doivent suspendre leur traitement deQUINAPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ARROW et faire l’objet d’un suivi médicalapproprié.

Désensibilisation : Des patients recevant des IEC durant un traitement dedésensibilisation avec du venin d'hyménoptères ont subi des réactionsanap­hylactoïdes prolongées mettant en jeu le pronostic vital. Chez les mêmespatients, ces réactions ont été évitées quand l’administration des IEC aété temporairement suspendue, mais elles se sont de nouveau produites aprèsune réexposition accidentelle.

Le syndrome de Stevens-Johnson et des exacerbations ou une activation d'unlupus érythémateux disséminé ont été rapportés avec des thiazides.

Un œdème de Quincke a été rapporté chez des patients traités avec desinhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine. En cas d’apparitiond'un stridor laryngé ou d'un œdème de Quincke du visage, de la langue ou dela glotte, il faut interrompre immédiatement le traitement, traiter le patientde manière appropriée conformément aux soins médicaux habituels, et legarder sous surveillance étroite jusqu'à la disparition du gonflement. Dansles cas où le gonflement se limite au visage et aux lèvres, les signesdisparaissent généralement sans traitement; les antihistaminiques peuventêtre utiles pour le soulagement des symptômes. Un œdème de Quincke associéà une atteinte du larynx est fatal. En présence d’une atteinte de la langue,de la glotte ou du larynx susceptible de causer une obstruction des voiesrespiratoires, un traitement approprié, par exemple l'administrati­onsous-cutanée d'une solution 1:1 000 d'adré­naline (0,3 à 0,5 ml), doitêtre administrée rapidement.

Les patients ayant des antécédents d'angiœdème non associé à un IECpeuvent courir un risque accru d'angiœdème quand ils reçoivent un IEC (voirrubrique 4.3).

Un angiœdème intestinal a été rapporté chez des patients traités avecdes IEC. Ces patients présentaient des douleurs abdominales (avec ou sansnausées ou vomissements) ; dans certains cas, il n'y avait pasd’antécédents d'angiœdème de la face et les taux de C-1 estéraseétaient normaux. L'angiœdème intestinal a été diagnostiqué parscanographie TDM ou échographie abdominale, ou durant une interventionchi­rurgicale, et les symptômes ont disparu après l’arrêt del’administration de l'IEC. L'angiœdème intestinal doit être inclus dans lediagnostic différentiel des patients qui présentent des douleurs abdominalessous traitement avec des IEC.

On a rapporté que les patients de race noire recevant un traitement avec desIEC présentent une plus haute incidence d'angiœdème que les patientsd’autres races. On notera aussi que durant des essais cliniques contrôlés,les IEC se sont avérés produire un effet sur la pression artérielle moinsprononcé chez les patients de race noire que chez les patientsd’autres ra­ces.

Les patients subissant une hémodialyse pour laquelle on utilise desmembranes de haut flux en polyacrylonitrile (« AN69 ») sont hautementsuscep­tibles de subir des réactions anaphylactoïdes s'ils sont traités avecdes IEC. Cette association est donc à éviter, soit en utilisant d'autresmédicaments antihypertenseurs, soit en utilisant d'autres types de membranespour l'hémodialyse. Des réactions similaires ont été observées durantl'aphérèse de lipoprotéines de basse densité avec du sulfate de dextrane.Cette méthode ne doit donc pas être utilisée chez des patients traités avecdes IEC.

Les patients recevant QUINAPRIL/ HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW doivent êtresurveillés pour guetter des signes cliniques de déséquilibre des fluides oudes électrolytes induit par le thiazide. Chez ces patients, il faut déterminerpéri­odiquement les niveaux d'électrolytes sériques (sodium et potassium enparticulier). Comme le quinapril réduit la production d'aldostérone, sonassociation avec l'hydrochlorot­hiazide peut minimiser l'hypokaliémie induitepar un diurétique.

Les effets opposés du quinapril et de l'hydrochlorot­hiazide sur lepotassium sérique s'équilibreront approximativement chez de nombreux patients,si bien qu'il n'y aura pas d'effet net sur le potassium sérique. Chez d'autrespatients, l'un ou l'autre de ces effets pourra être dominant et certainspatients pourront encore avoir besoin de suppléments de potassium. Il fautdéterminer les niveaux des électrolytes sériques, initialement puispériodiquement, à des intervalles appropriés, pour détecter undéséquilibre éventuel des électrolytes.

L'excrétion de calcium est réduite par les thiazidiques. Chez quelquespatients sous traitement prolongé aux thiazidiques, des altérationspat­hologiques de la glande parathyroïde ont été observées, avec unehypercalcémie et une hypophosphatémie. Des complications plus graves del'hyperparat­hyroïdie (lithiase rénale, résorption osseuse et ulcèregastro-duodénal) n'ont pas été observées.

Les diurétiques thiazidiques doivent être arrêtés avant la réalisationde tests de la fonction parathyroïdienne.

Les diurétiques thiazidiques augmentent l'excrétion urinaire du magnésium,et l'hypomagnésémie pouvant en résulter (voir rubrique 4.5).

Autres perturbations métaboliques : les diurétiques thiazidiques onttendance à réduire la tolérance au glucose et augmenter les taux sériques decholestérol, de triglycérides et d'acide urique. Ces effets sontgénéralement mineurs, mais la goutte ou un diabète clinique peuvent êtredéclenchés chez les patients sensibles.

Hypokaliémie

Inversement, le traitement avec des diurétiques thiazidiques a étéassocié à une hypokaliémie, à une hyponatrémie, et à une alcalosehypochlo­rémique. Ces perturbations se sont quelquefois manifestées par un ouplusieurs des symptômes suivants : sécheresse buccale, soif, faiblesse,lét­hargie, somnolence, agitation, douleurs ou crampes musculaires, fatiguemusculaire, hypotension, oligurie, tachycardie, nausées, confusion, ictus etvomissements. L'hypokaliémie peut aussi sensibiliser ou exagérer la réponsedu coeur aux effets toxiques des digitaliques. Le risque d'hypokaliémie est leplus important chez les patients atteints d'une cirrhose hépatique, chez lespatients avec diurèse importante, chez les patients qui reçoivent unequantité insuffisante d'électrolytes par voie orale et chez les patientsrecevant une thérapie concomitante par corticostéroïdes ou hormoneadréno­corticotrope (ACTH) (voir rubrique 4.5).

Hyperkaliémie

L’administration concomitante de médicaments pouvant induire uneaugmentation du taux de potassium sérique doit être surveillée etconsidérée avec la plus grande vigilance.

Il faut dire aux patients qu'ils ne doivent pas utiliser de suppléments depotassium ou de produits de remplacement du sel contenant du potassium sansconsulter leur médecin (voir rubrique 4.5).

Chez les patients diabétiques, les IEC peuvent augmenter la sensibilité àl'insuline et ont été associés à une hypoglycémie chez des patientstraités avec des agents antidiabétiques oraux ou de l'insuline. Le contrôleglycémique doit être surveillé attentivement, en particulier pendant le 1ermois de traitement (voir rubrique 4.5).

Les IEC ont dans de rares cas été associés à une agranulocytose et à unedépression de la médullaire chez des patients présentant une hypertension noncompliquée, mais plus fréquemment chez des patients présentant une fonctionrénale altérée, en particulier s'ils présentaient également une maladie dutissu conjonctif avec utilisation concomitante d'un agent immunosuppresseur oud'autres agents qui peuvent être associés à uneneutropéni­e/agranulocyto­se. Il faut demander aux patients de signalerpromptement toute indication d'infection (par exemple un mal de gorge, unefièvre), car cela pourrait être un signe de neutropénie (voirrubrique 4.5).

Une agranulocytose a été rapportée dans de rares cas durant un traitementavec le quinapril. Comme avec d'autres IEC, il faut envisager une surveillancede la leucocytémie chez les patients souffrant d'une maladie vasculaire ducollagène et/ou d'une néphropathie.

Chez des patients subissant une chirurgie majeure ou durant l'anesthésieavec des agents produisant une hypotension, le quinapril peut bloquer laformation d'angiotensine II secondaire à la libération compensatoire derénine. Si une hypotension apparaît et si l'on considère qu'elle est due àce mécanisme, elle peut être corrigée par une expansion volumique.

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie etd’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’associationd’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques4.5 et 5­.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA IIne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathiedi­abétique.

L'hydrochlorot­hiazide, un sulfamide, peut provoquer une réactionidiosyn­crasique, entraînant une myopie transitoire et un glaucome aigu à anglefermé. Les symptômes comprennent l'apparition brutale d’une diminution del'acuité visuelle ou une douleur oculaire, se produisant généralement dequelques heures à quelques semaines après le début du traitement. Un glaucomeaigu à angle fermé peut mener à une perte de vision permanente. Le traitementprimaire consiste à cesser l'hydrochlorot­hiazide aussi rapidement quepossible. Des traitements médicaux ou chirurgicaux rapides devraient êtreenvisagés si la pression intraoculaire n'est pas contrôlée. Les facteurs derisque pour le développement d’un glaucome aigu à angle fermé peuventcomprendre des antécédents d'allergie à la pénicilline ou auxsulfonamides.

Un risque accru de cancer de la peau non mélanome (CPNM) [carcinomebaso­cellulaire (CB) et carcinome épidermoïde (CE)] avec une augmentation de ladose cumulative d'exposition à l'hydrochlorot­hiazide (HCTZ) a été observédans deux études épidémiologiques issues du registre danois des cancers. Lesactions photosensibili­santes de l’HCTZ pourraient constituer un mécanismepossible du CPNM.

Les patients prenant de l’HCTZ doivent être informés du risque de CPNM etêtre invités à vérifier régulièrement leur peau pour détecter toutenouvelle lésion et à signaler rapidement toute lésion cutanée suspecte. Desmesures préventives possibles telles qu'une exposition limitée au soleil etaux rayons UV et, en cas d'exposition, une protection adéquate devraient êtreconseillées aux patients afin de minimiser le risque de cancer de la peau. Leslésions cutanées suspectes doivent être examinées rapidement, y compriséventu­ellement par un examen histologique des biopsies. L'utilisation d’HCTZpeut également devoir être reconsidérée chez les patients ayant déjàprésenté un CPNM (voir aussi rubrique 4.8).

QUINAPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ARROW est contre-indiqué pendant lagrossesse. A moins que la poursuite du traitement par IEC ne soit essentielle,les patientes planifiant une grossesse doivent voir leur traitementanti­hypertenseur modifié au profit d’un traitement ne présentant aucunrisque pendant la grossesse. Lorsqu’une patiente se révèle être enceinte,son traitement par IEC doit immédiatement être arrêté et si cela estapproprié, un autre traitement doit être envisagé (voir rubriques4.3 et 4­.6).

De façon générale, le lithium ne doit pas être donné en même tempsqu’un traitement par diurétique. Les diurétiques réduisent la clairance dulithium et augmentent donc le risque de toxicité du lithium (voirrubrique 4.5).

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Tétracycline et autres médicaments qui interagissent avec lemagnésium :

En raison de la présence de carbonate de magnésium dans la formulation,chez des volontaires sains, le quinapril s'est avéré réduire l'absorption dela tétracycline de 28–37 % en cas d'administration concomitante. Il estrecommandé d'éviter une administration concomitante avec la tétracycline. Ilfaut envisager cette interaction si le quinapril et la tétracycline sontprescrits en association.

+ Agents augmentant le taux de potassium sérique :

QUINAPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ARROW contient un diurétique thiazidique,qui a tendance à augmenter l'excrétion urinaire de potassium, mais il contientaussi un IEC, qui a tendance à conserver le potassium en diminuant le tauxd'aldostérone. Il est déconseillé d'ajouter régulièrement des diurétiqueshy­perkaliémants ou des suppléments de potassium, car cela peut entraîner uneélévation des taux de potassium sérique.

+ Autres diurétiques :

QUINAPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ARROW contient un diurétique.L'u­tilisation concomitante d'un autre diurétique peut avoir un effet additif.En outre les patients qui prennent des diurétiques, en particulier ceux quiprésentent une déplétion hydrosodée et/ou ceux qui consomment des quantitésde sel réduites, peuvent subir une diminution excessive de la pressionartérielle lors de l’initiation du traitement, ou en cas d'augmentation de ladose d'un IEC.

+ Autres antihypertenseurs :

Il peut y avoir un effet additif ou une potentialisation quandQUINAPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ARROW est associé avec d'autres médicamentsan­tihypertenseurs comme les dérivés nitrés ou les vasodilatateurs.

+ Chirurgie/Anes­thésie :

Il faut faire preuve de prudence quand des patients subissent une chirurgiemajeure ou une anesthésie avec les agents anesthésiques produisant unehypotension car les IEC peuvent bloquer la formation d'angiotensine II,secondaire à la libération compensatoire de rénine. Cela peut aboutir à unehypotension qui peut être corrigée par une augmentation de la volémie (voirrubrique 4.4).

Les thiazides peuvent diminuer la réponse artérielle à la noradrénaline.En cas d’urgence chirurgicale, les agents pré-anesthésiques etanesthésiques doivent être administrés à doses réduites. Les thiazidespeuvent augmenter la réponse à la tubocurarine.

+ Lithium :

En général, le lithium ne doit pas être administré avec des diurétiques.Les diurétiques diminuent la clairance rénale du lithium et ajoutent un risqueélévé de toxicité du lithium. Une augmentation des taux de lithium sériqueet des symptômes de toxicité du lithium ont été rapportés chez des patientsrecevant en concomitance du lithium et un traitement avec un IEC, en raison del’effet de déperdition sodique de ces agents. AvecQUINAPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ARROW, le risque de toxicité du lithium peutêtre augmenté. Il est recommandé d’administrer­QUINAPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ARROW avec précaution et en pratiquant descontrôles fréquents des taux de lithium sérique.

+ Corticostéroïdes, ACTH :

Une intensification de la déplétion en électrolytes, en particulier unehypokaliémie, a été observée.

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens :

Chez certains patients, l'administration d'un agent anti-inflammatoire nonstéroïdien peut réduire les effets diurétiques, natriurétiques etantihypertenseurs des diurétiques de l'anse de Henlé, hyperkaliémiants etthiazidiques, et peut diminuer l'effet antihypertenseur des IEC. Par conséquentquand QUINAPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ARROW et des agents anti-inflammatoiresnon stéroïdiens sont utilisés en concomitance, il faut placer les patientssous surveillance étroite pour déterminer si l'effet désiré deQUINAPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ARROW est obtenu. En outre, il a étéindiqué que les AINS et les IEC produisent un effet cumulé sur l'augmentationdu potassium sérique, tandis que la fonction rénale peut diminuer. Ces effetssont en principe réversibles et surviennent en particulier chez des patientsdont la fonction rénale est compromise.

+ Allopurinol, agents cytostatiques et immunosuppresseurs, corticostéroïdespar voie systémique ou procaïnamide :

L'administration concomitante avec des IEC peut entraîner une augmentationdu risque de leucopénie.

+ Alcool, barbituriques ou narcotiques :

Une potentialisation de l'hypotension orthostatique peut se produire.

+ Médicaments associés à la survenue de torsades de pointes :

En raison du risque potentiel d'hypokaliémie, il faut se montrer prudentquand l’hydrochlorot­hiazide est administré en association avec desmédicaments comme les digitaliques ou des agents torsadogènes.

+ Antiacides :

Les antiacides peuvent diminuer la biodisponibilité deQUINAPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ARROW.

+ Antidiabétiques (hypoglycémiants oraux et insuline) :

Chez les patients diabétiques, les IEC peuvent augmenter la sensibilité àl'insuline et ont été associés à une hypoglycémie chez des patientstraités avec des agents antidiabétiques oraux ou de l'insuline. Le contrôleglycémique doit être surveillé attentivement (voir rubrique 4.4).

+ Amines vasopressives (par exemple, la noradrénaline) :

Les IEC peuvent diminuer la réponse aux amines vasopressives, mais cela nesuffit pas pour exclure leur utilisation.

+ Résines échangeuses d'anions :

L’absorption de l'hydrochlorot­hiazide est diminuée en présence derésines échangeuses d'anions, telles que la cholestyramine et le colestipol.Des doses uniques de résine se lient à l’hydrochlorot­hiazide et diminueson absorption par le tractus gastro-intestinal de jusqu’à respectivement85 % et 43 %.

+ Autres agents :

Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement importante ne s’estproduite lorsque quinapril a été utilisé en association avec le propranolol,l’hy­drochlorothia­zide, la digoxine ou la cimétidine.

L'effet anticoagulant d'une dose unique de warfarine (mesurée par le tempsde prothrombine) n’a pas été significativement modifié par l'administrati­onconcomitante de quinapril deux fois par jour.

+ Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion , d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à unefréquence plus élevée d’événements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Liés au quinapril

L’utilisation des IEC est déconseillée pendant le 1er trimestre de lagrossesse (voir rubrique 4.4).

L’utilisation des IEC est contre-indiquée aux 2ème et 3ème trimestres dela grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4)

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse nepermettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque demalformations congénitales ne peut être exclue. A moins que le traitement parIEC/ARA II soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier letraitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pourun médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse.En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêtéimmédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L’exposition aux IEC au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesseest connue pour entraîner une foetotoxicité (diminution de la fonctionrénale, oligohydramnios, retard d’ossification des os du crâne) et unetoxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension,hy­perkaliémie) (voir rubrique 5.3). En cas d’exposition au cours du 2èmetrimestre de la grossesse, il est recommandé d’effectuer une échographiefœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne.Les nouveau-nés de mères traitées par IEC doivent être surveillées sur leplan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Liés à l’hydrochlorot­hiazide

L’expérience est limitée pendant la grossesse, en particulier pendant lepremier trimestre. Les études menées sur les animaux sont insuffisantes­.L’hydrochlorot­hiazide traverse le placenta. Compte tenu du mécanismed’action pharmacologique de l’hydrochlorot­hiazide, son utilisation aucours des 2ème et 3ème trimestres de grossesse peut compromettre la perfusionfœto-placentaire et entraîner des effets fœtaux et néonataux comme unictère, des troubles de l’équilibre électrolytique et unethrombocyto­pénie. L’hydrochlorot­hiazide ne doit pas être utilisé pourtraiter les œdèmes gestationnels, l’hypertension gestationnelle ou laprééclampsie en raison du risque de diminution du volume plasmatique et del’hypoperfusion placentaire, sans effet bénéfique sur l’évolution de lamaladie.

L’hydrochlorot­hiazide ne doit pas être utilisé pour traiterl’hyper­tension artérielle essentielle chez les femmes enceintes sauf dans lesrares cas où aucun autre traitement ne peut être utilisé.

Liés au quinapril

Des données pharmacocinétiques limitées montrent de très faiblesconcen­trations dans le lait maternel. Bien que ces concentrations ne semblentpas être cliniquement pertinentes, l'utilisation dequinapril/hy­drochlorothia­zide pendant l’allaitement n’est pas recommandéepour les enfants prématurés et dans les premières semaines qui suiventl'accou­chement, en raison du risque théorique d'effets cardiovasculaires etrénaux et en raison du manque d’expérience clinique.

Dans le cas d'un nourrisson plus âgé, l'utilisation dequinapril/hy­drochlorothia­zide pendant l’allaitement ne peut être envisagéeque si ce traitement est nécessaire pour la mère et si l’enfant reste enobservation.

Liés à l’hydrochlorot­hiazide

L’hydrochlorot­hiazide est excrété dans le lait maternel en petitesquantités. Les diurétiques thiazidiques à fortes doses, provoquant unediurèse importante, peuvent inhiber la production de lait. L’utilisation dequinapril/hy­drochlorothia­zide pendant l’allaitement n’est pasrecommandée. Si quinapril/hydrochlo­rothiazide est utilisé au cours del’allaitement, les doses doivent être maintenues aussi basses quepossibles.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L’aptitude à pratiquer des activités comme l’utilisation de machines oula conduite d’un véhicule à moteur peut être altérée, notamment au débutdu traitement au quinapril.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été observés et rapportés durant letraitement avec quinapril 20 mg/hydrochlo­rothiazide 12,5 mg aux fréquencessui­vantes: très fréquent (>1/10), fréquent (>1/100, <1/10), peufréquent (>1/1 000, ≤1/100), rare (>1/10 000, ≤1/1 000), trèsrare (≤1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur labase des données disponibles).

#Réactions indésirables associées au composant quinapril, fréquencesobservées durant la prise de quinapril/hydrochlo­rothiazide.

##Réactions indésirables associées au composant quinapril, fréquencesobservées durant la prise du quinapril, réactions indésirables non associéesau composant quinapril/hydrochlo­rothiazide.

∞Chez les patients ayant une déficience congénitale en G-6-HPD, des casindividuels d’anémie hémolytique# ont été rapportés.

Résultats des analyses cliniques en laboratoire

Electrolytes sériques : (voir rubrique 4.4).

Acide urique sérique, glucose, magnésium, iode organique, tests de fonctiondes parathyroïdes et calcium : (voir rubrique 4.4) ;

Examens hématologiques : (voir rubrique 4.4).

Description de certains effets indésirables

Cancer de la peau non mélanome: D'après les données disponibles provenantd'études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entrel’HCTZ et le CPNM a été observée (voir aussi rubriques 4.4 et 5.1).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

On ne dispose pas de données concernant un surdosage avecQUINAPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ARROW chez l'homme.

La manifestation clinique la plus probable serait sous forme de symptômesattri­buables à un surdosage avec le quinapril utilisé en monothérapie, telsqu'une hypotension sévère, qui serait généralement traitée par perfusionintra­veineuse d'une solution isotonique de chlorure de sodium.

Les signes et symptômes les plus fréquemment observés en cas de surdosagedurant un traitement en monothérapie avec l'hydrochlorot­hiazide enmonothérapie sont ceux qui sont causés par une déplétion électrolytiqu­e(hypokaliémi­e, hypochlorémie, hyponatrémie) et une déshydratation résultantd'une diurèse excessive. Si des digitaliques ont également été administrés,l'hy­pokaliémie peut accentuer les arythmies cardiaques.

Aucune information spécifique n'est disponible concernant le traitement d'unsurdosage avec QUINAPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ARROW.

L'hémodialyse et la dialyse péritonéale ont peu d'effet sur l'éliminationdu quinapril et du quinaprilate. Le traitement est symptomatique et en accordavec les pratiques médicales établies.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : inhibiteur de l'enzyme de conversion del'angiotensine associe à un diurétique du segment cortical de dilution, codeATC : C09BA06 : système cardiovasculaire).

QUINAPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ARROW est une association fixe d'un IEC, lequinapril, et d'un diurétique, l'hydrochlorot­hiazide. L'administrati­onconcomitante de ces agents réduit la pression artérielle dans une plus grandemesure que l’un ou l’autre des composants administré seul en monothérapie.Comme d'autres IEC, le quinapril peut lutter contre la perte de potassium quiest inhérente à l'hydrochlorot­hiazide.

Le quinapril est une prodrogue, qui est hydrolysée pour produire lemétabolite actif, le quinaprilate, un puissant inhibiteur à action prolongéede l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) dans le plasma et les tissus.L'ECA catalyse la conversion de l'angiotensine I en angiotensine II, qui est unpuissant vasoconstricteur. L'inhibition de l'ECA entraîne une diminution desconcentrations d'angiotensine II et une diminution de la sécrétiond'al­dostérone. Le métabolisme de la bradykinine est probablement aussiinhibé. Dans des études cliniques, le quinapril s’est avéré neutre pourles lipides et il n'a pas d'effet négatif sur le métabolisme du glucose. Lequinapril réduit la résistance globale vasculaire et des artèresrénales.

En général, il n'y a pas de changements cliniquement pertinents du fluxsanguin rénal ou du débit de filtration glomérulaire. Le quinaprilateen­traîne une diminution de la pression artérielle en position de décubitusventral, assise ou debout. L'effet maximal est obtenu après 2–4 heures auxdoses recommandées. L'obtention d'un effet maximum de diminution de la tensionartérielle pourra nécessiter 2–4 semaines de traitement chez certainspatients. Une diminution de l'hypertrophie du ventricule gauche a étéobservée avec le quinapril dans des modèles d’expérimentation animaleconcernant l’hypertension. On ne possède pas de données demorbidité/mor­talité.

L'hydrochlorot­hiazide est un diurétique thiazidique et un agentantihyper­tenseur qui augmente l'activité de la rénine dans le plasma.L'hydrochlo­rothiazide diminue la réabsorption rénale des électrolytes dansles tubes contournés distaux et augmente l'excrétion de sodium, de chlore, depotassium, de magnésium, de bicarbonate et de l'eau. L'excrétion du calciumpeut être réduite. L'administration concomitante de quinapril etd'hydrochlo­rothiazide produit un effet hypotenseur plus fort que celui del’un ou de l’autre des agents, administré seul en monothérapie.

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés(ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy inDiabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, comptetenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou unARAII chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’uneinsuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cetteétude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation durisque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaireet les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans legroupe aliskiren que dans le groupe placebo; de même les événementsindé­sirables et certains événements indésirables graves tels quel’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont étérapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupeplacebo.

D'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, uneassociation cumulative dose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a étéobservée. Une étude comprenait une population composée de 71 533 cas de CBet de 8 629 cas de CE appariés à 1 430 833 et 172 462 témoins de lapopulation, respectivement. Une utilisation élevée d’HCTZ (dose cumulative≥50 000 mg) a été associée à un odds ratio (OR) ajusté de 1,29(intervalle de confiance de 95 %: 1,23–1,35) pour le CB et de 3,98(intervalle de confiance de 95 %: 3,68–4,31) pour le CE. Une relation claireentre la relation dose-réponse cumulative a été observée pour le CB et leCE. Une autre étude a montré une association possible entre le cancer deslèvres (CE) et l'exposition à l’HCTZ: 633 cas de cancer des lèvres ontété appariés à 63 067 témoins de la population, à l'aide d'unestratégie d'échantillonnage axée sur les risques. Une relation dose-réponsecumulative a été démontrée avec un OR ajusté de 2,1 (intervalle deconfiance de 95 %: 1,7–2,6) allant jusqu'à un OR de 3,9 (3,0–4,9) pour uneutilisation élevée (~25 000 mg) et un OR de 7,7 (5,7–10,5) pour la dosecumulative la plus élevée (~100 000 mg) (voir aussi rubrique 4.4).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La biodisponibilité du métabolite actif, le quinaprilate, est de 30–40 %de la dose orale de quinapril administrée. Les concentrations plasmatiquesma­ximales sont atteintes après approximativement 2 heures. L'absorption duquinapril n'est pas influencée par la consommation simultanée d'aliments, maissi les aliments ont une teneur extrêmement élevée en matière grasse, celapeut réduire l'absorption. Approximativement 97 % de la substance active sontliés aux protéines plasmatiques. Avec une administration répétée, lequinaprilate a une demi-vie de 3 heures. La situation d'équilibre est atteinteen 2–3 jours. Le quinaprilate est essentiellement excrété inchangé par lesreins. La clairance est de 220 ml/min.

Chez les patients présentant une dysfonction rénale, la demi-vie duquinaprilate est prolongée et les concentrations plasmatiques de quinaprilatesont élevées. Chez les patients présentant une fonction hépatiquesévèrement altérée, les concentrations de quinaprilate sont réduites enraison de l’inhibition de l'hydrolyse du quinapril.

La biodisponibilité est de 60–80 %. L'effet diurétique est évident en2 heures après l'administration, avec un effet maximum après environ4 heures. L'effet se maintient pendant 6–12 heures. L'hydrochlorot­hiazideest excrété inchangé par l’intermédiaire des reins. La demi-vieplasmatique moyenne est de 10 heures.

La demi-vie de l'hydrochlorot­hiazide est prolongée chez les patientsprésentant une fonction rénale altérée.

Après une dose orale unique de 20 mg de quinapril chez 6 femmes quiallaitent, le ratio lait/concentration plasmatique (L/P) du quinapril était de0,12. Le quinapril n’a pas été détecté dans le lait au bout de 4h aprèsadministration de la dose. Les niveaux de quinaprilate dans le lait étaientindétec­tables (<5 μg/L) à tous les temps. On estime qu'un enfant allaitérecevrait environ 1,6% de la dose de quinapril ajustée au poids maternel.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données pré-cliniques issues des études conventionnelles detoxicologie en administration répétée, génotoxicité, et cancérogénèse,n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Aucune étude n'a étéconduite concernant la génotoxicité ou la carcinogénicité de l'association(qu­inapril/hydrochlo­rothiazide). Des études de toxicité pour lareproduction chez le rat suggèrent que le quinapril et/oul'hydrochlo­rothiazide n'ont pas d'effets négatifs sur la fertilité et sur lafonction de reproduction, et qu'ils ne sont pas tératogènes. Les médicamentsde la classe des IEC se sont avérés fœtotoxiques (causant des lésions et/oula mort du fœtus) quand ils sont administrés pendant le deuxième ou letroisième trimestre.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Hydrogénophosphate de calcium anhydre, carbonate de magnésium lourd,croscar­mellose sodique, amidon prégélatinisé, stéarate de magnésium.

Pelliculage: OPADRY rose: hypromellose (E464), dioxyde de titane (E171),macrogol 400, hydroxypropyl­cellulose, oxyde de fer jaune (E172), oxyde de ferrouge (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas +25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

28 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Alu­minium) ou en flacon(polypro­pylène) fermé par un bouchon (polyéthylène) muni d'un dessicant.

84 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Alu­minium) ou en flacon(polypro­pylène) fermé par un bouchon (polyéthylène) muni d'un dessicant.

90 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Alu­minium) ou en flacon(polypro­pylène) fermé par un bouchon (polyéthylène) muni d'un dessicant.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 380 276 3 1: 28 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Alu­minium).

· 34009 380 278 6 0: 28 comprimés en flacon (polypropylène) fermé parun bouchon (polyéthylène).

· 34009 388 026 6 5: 84 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 388 027 2 6: 84 comprimés en flacon (polypropylène) fermé parun bouchon (polyéthylène).

· 34009 388 028 9 4: 90 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Alu­minium).

· 34009 388 029 5 5: 90 comprimés en flacon (polypropylène) fermé parun bouchon (polyéthylène).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

A compléter ultérieurement par le titulaire.

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

A compléter ultérieurement par le titulaire.

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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