QUINAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW LAB 20 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

QUINAPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ARROW LAB 20 mg/12,5 mg, comprimépelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Quinaprilbase­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...20 mg

sous forme de chlorhydrate de quinapril....­.............­.............­.............­.............­.............­.......21,66 mg

Hydrochlorothi­azide........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..........12,5 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé pelliculé contient 37,43 mgde lactose (sous forme de lactose monohydraté).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé de couleur rose, triangulaire, biconvexe, avec un « D» et un « 19 » gravés de chaque côté d'une barre de cassure sur une faceet plat sur l'autre face.

La barre de cassure n'est là que pour faciliter la prise du comprimé, ellene le divise pas en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

QUINAPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ARROW LAB est indiqué comme traitement desubstitution seulement chez les patients adultes présentant une hypertensiones­sentielle déjà contrôlée de manière adéquate avec le quinapril etl’hydrochlo­rothiazide pris simultanément.

4.2. Posologie et mode d'administration

Les patients recevant le quinapril et l'hydrochlorot­hiazide à partir decomprimés séparés pourront être traités par des comprimés del’association quinapril/hydrochlo­rothiazide contenant les mêmes doses decomposants.

Adultes

La posologie recommandée de l’association quinapril/hydrochlo­rothiazideest d'un comprimé par jour.

Insuffisance rénale

En raison de la présence d'hydrochlorot­hiazide, l’association­quinapril/hydrochlo­rothiazide est contre-indiquée chez les patients atteintsd’insuf­fisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min)(voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).

Patients âgés (> 65 ans)

La dose doit être maintenue à un niveau aussi bas que possible permettantun contrôle adéquat de la tension artérielle.

Enfants et adolescents (moins de 18 ans)

L’association quinapril/hydrochlo­rothiazide n’est pas recommandée chezles enfants et les adolescents en raison du manque de données sur la sécuritéet l’efficacité.

Voie orale.

A prendre avec ou sans nourriture. La dose doit toujours être priseapproxima­tivement à la même heure de la journée pour favoriser un meilleurrespect du traitement.

4.3. Contre-indications

· L’association quinapril/hydrochlo­rothiazide est contre-indiquéependant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques4.4 et 4­.6).

· L’association quinapril/hydrochlo­rothiazide est contre-indiquée chezles patients présentant une hypersensibilité aux substances actives, y comprisles patients ayant des antécédents d’angiœdème associés à un traitementantérieur par des IEC où à l’un des excipients mentionnés à larubrique 6.1.

· L’association quinapril/hydrochlo­rothiazide est contre-indiquée chezles patients présentant un œdème angioneurotique héréditaire ouidiopathique.

· L’association quinapril/hydrochlo­rothiazide est contre-indiquée chezles patients ayant un obstacle dynamique à l’éjection du ventriculegauche.

· L’association quinapril/hydrochlo­rothiazide est contre-indiquée chezles patients ayant une anurie ou une dysfonction rénale sévère.

· L’association quinapril/hydrochlo­rothiazide est contre-indiquée chezles patients ayant une hypersensibilité à d'autres médicaments dérivés dessulfamides.

· L’association quinapril/hydrochlo­rothiazide à des médicamentscon­tenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant undiabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire]< 60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

· Utilisation concomitante avec un traitement par sacubitril/val­sartan. Letraitement par quinapril ne doit pas être débuté moins de 36 heures aprèsla dernière dose de sacubitril/val­sartan (voir également rubriques4.4 et 4­.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L’association quinapril/hydrochlo­rothiazide doit être utilisée avecprudence chez les patients souffrant de sténose aortique.

Des réactions d'hypersensibilité peuvent survenir chez des patients ayantou non des antécédents d'allergie ou de bronchites asthmatiques, par exemplepurpura, photosensibilité, urticaire, angéite nécrosante, détresserespi­ratoire incluant pneumonie et œdème pulmonaire, réactionsanap­hylactiques.

L’association quinapril/hydrochlo­rothiazide peut causer une hypotensionsym­ptomatique, mais elle n’est généralement pas plus fréquente qu’avecl’un ou l’autre des médicaments utilisés en monothérapie. Une hypotensionsym­ptomatique s’observe rarement chez les patients hypertendus sanscomplications. La survenue d’une hypotension est plus probable chez lespatients hypertendus traités par quinapril s’ils ont présenté unedéplétion volémique secondaire, par exemple, à un traitement diurétique, àun régime de restriction sodée, à une dialyse, à une diarrhée ou à desvomissements, ou s’ils présentent une hypertension sévèrerénine-dépendante (voir rubrique 4.5).

L’association quinapril/hydrochlo­rothiazide doit s’utiliser avecprudence chez les patients recevant une thérapie concomitante par d’autresantihy­pertenseurs. Le composant thiazide de l’association­quinapril/hydrochlo­rothiazide peut potentialiser l'action d'autresmédicaments antihypertenseurs, en particulier les médicamentsgan­glioplégiques ou les alpha-bloquants périphériques. Les effetsantihyper­tenseurs du composant thiazide peuvent également être renforcés chezles patients ayant subi une sympathectomie.

Si une hypotension symptomatique survient, allonger le patient et si,nécessaire, lui administrer une perfusion intraveineuse de solutionphysi­ologique saline. Une réponse d'hypotension transitoire ne constitue pasune contre-indication à l'administration de doses ultérieures mais envisagerl’uti­lisation de doses plus faibles de quinapril ou de toute thérapiediurétique concomitante si cet effet survient.

Chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque congestive, avec ousans insuffisance rénale associée, un traitement par un IEC en casd'hypertension peut causer une chute excessive de la tension artérielle, quipeut être associée à une oligurie, à une azotémie, et dans de rares cas, àune insuffisance rénale aiguë et au décès chez ces patients.

Le traitement par quinapril/hydrochlo­rothiazide doit être instauré soussurveillance médicale étroite. Les patients doivent faire l'objet d'un suiviattentif pendant les deux premières semaines du traitement et à chaqueaugmentation de la posologie.

En raison de l'inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone, onpeut s’attendre à des modifications de la fonction rénale chez les individussensibles. Chez les patients ayant une insuffisance cardiaque sévère et dontla fonction rénale peut dépendre de l'activité du systèmerénine-angiotensine-aldostérone, le traitement par quinapril peut êtreassocié à une oligurie et/ou à une azotémie progressive, et rarement à uneinsuffisance rénale aiguë et/ou à un décès.

Une toux a été rapportée avec l'utilisation d'IEC. La toux est typiquementnon productive, persistante et elle disparaît à l’arrêt du traitement. Latoux induite par un IEC doit être envisagée dans le diagnostic différentielde la toux.

L’association quinapril/hydrochlo­rothiazide doit être utilisée avecprudence chez les patients atteints d’une maladie rénale. En cas denéphropathie sévère, les thiazides peuvent précipiter la survenue d’uneazotémie, et en cas d'insuffisance rénale modérée (clairance de lacréatinine comprise entre 10 et 20 ml/min), les thiazides sont généralementi­nefficaces chez ces patients, et les effets d'une administration répétéepeuvent être cumulatifs.

L’expérience est insuffisante chez les patients atteints d’insuffisance­rénale sévère (clairance de la créatinine < 10 ml/min). Chez lespatients ayant subi une transplantation rénale, une sténose de l'artèrerénale doit être exclue chez les patients transplantés rénaux avantl’instauration d’un traitement par IEC.

La demi-vie du quinaprilate s’allonge à mesure que la clairance de lacréatinine diminue. Les patients ayant une clairance de la créatinine est <60 ml/min nécessitent une posologie initiale plus faible de quinapril (voirrubrique 4.2). Chez ces patients, la dose doit être augmentée progressivementen fonction de la réponse thérapeutique, et la fonction rénale doit êtreétroitement surveillée, même si les études initiales n'indiquent pas que lequinapril induise une détérioration supplémentaire de la fonctionrénale.

Au cours d’études cliniques réalisées chez des patients hypertendusayant une sténose unilatérale ou bilatérale des artères rénales, uneaugmentation du taux d’azote uréique dans le sang et du taux sérique decréatinine a été observée chez certains patients après un traitement parIEC. Ces augmentations étaient presque toujours réversibles à l’arrêt dutraitement par IEC et/ou diurétique. Chez ces patients, la fonction rénaledoit être surveillée pendant les premières semaines du traitement.

Certains patients atteints d’hypertension ou d’insuffisance cardiaquesans maladie rénale vasculaire préexistante apparente ont développé desaugmentations (> 1,25 fois la limite supérieure de la normale) du tauxd’azote uréique du sang et du taux de créatinine, généralement mineures ettransitoires, surtout en cas d'administration concomitante de quinapril avec undiurétique. Des augmentations du taux d’azote uréique du sang et du tauxsérique de créatinine ont été observées chez respectivement 2 % et 2 %,des patients hypertendus recevant une monothérapie de quinapril et chezrespectivement 4 % et 3 % des patients hypertendus recevant un traitement dequinapril/hy­drochlorothia­zide. La survenue de ces augmentations est plusprobable chez les patients ayant une insuffisance rénale préexistante. Uneréduction de la posologie et/ou un arrêt du traitement par le diurétiqueet/ou quinapril peuvent s’avérer nécessaires.

L’association quinapril/hydrochlo­rothiazide doit être utilisée avecprudence chez les patients ayant une altération de la fonction hépatique ouune maladie hépatique évolutive, car des altérations mineures de l'équilibredes hydro-électrolytique peuvent résulter du traitement par thiazide etpeuvent précipiter la survenue d’un coma hépatique. Le quinapril estrapidement désestérifié en quinaprilate (diacide de quinapril, le principalméta­bolite) qui s'est avéré être un inhibiteur puissant de l'enzyme deconversion de l'angiotensine, au cours des études chez l'homme et chezl'animal.

Le métabolisme du quinapril dépend normalement de l'estérase hépatique.Les concentrations de quinaprilate sont réduites chez les patients souffrant decirrhose alcoolique, en raison d'une altération de la désestérification duquinapril.

Rarement, les IEC ont été associés à un syndrome débutant par un ictèrecholestatique et évoluant vers une nécrose hépatique fulminante (fatale danscertains cas). Les patients présentant un ictère ou une élévation nette dutaux d’enzymes hépatiques pendant le traitement par IEC doivent interrompreleur traitement par l’association quinapril/hydrochlo­rothiazide et fairel'objet d'un suivi médical adéquat.

Désensibilisation : Des patients ayant reçu des IEC pendant un traitementde désensibilisation avec du venin d'hyménoptères ont présenté desréactions anaphylactoïdes prolongées et mettant en jeu le pronostic vital.Chez les mêmes patients, ces réactions ont été évitées grâce àl’interruption temporaire de la prise des IEC, mais elles réapparaissai­entaprès une réexposition involontaire au médicament.

Le syndrome de Stevens-Johnson et des exacerbations ou une activation d'unlupus érythémateux disséminé ont été rapportés avec des thiazides.

Un œdème de Quincke a été rapporté chez des patients traités avec desinhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine. En cas de survenue d'unstridor laryngé ou d'un angiœdème du visage, de la langue ou de la glotte,arrêter immédiatement le traitement, traiter le patient de manière adéquateconfor­mément aux directives acceptées en matière de soins médicaux, et lesurveiller attentivement jusqu'à la disparition de l’œdème. Dans les casoù l’œdème se limite au visage et aux lèvres, l’affection disparaitgéné­ralement sans traitement ; les antihistaminiques peuvent s’avérerutiles pour soulager les symptômes. En cas d'atteinte du larynx ou de lalangue, l’angiœdème peut être fatal. Il est probable qu’une atteinte dela langue, de la glotte ou du larynx induise une obstruction des voiesrespiratoires. Un traitement adéquat, par exemple l'administrati­onsous-cutanée d'une solution 1:1 000 d'adré­naline (0,3 à 0,5 ml), doitêtre rapidement administrée.

Les patients ayant des antécédents d'angiœdème non associé à untraitement par IEC peuvent présenter un risque accru d'angio-œdème pendant letraitement par IEC (voir rubrique 4.3).

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association­sacubitril/val­sartan est contre-indiquée en raison du risque accrud’angiœdème. Le traitement par sacubitril/val­sartan ne doit pas êtredébuté moins de 36 heures après la dernière dose de quinapril. Letraitement par quinapril ne doit pas être débuté moins de 36 heures aprèsla dernière dose de sacubitril/val­sartan (voir rubriques 4.3 et 4.5).

L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteursde mTOR (par ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et la vildagliptine peutentraîner un risque accru d’angio-œdème (par ex. gonflement des voiesaériennes ou de la langue, avec ou sans atteinte respiratoire) (voir rubrique4.5). Il convient de faire preuve de prudence lors de la mise en route d’untraitement par racécadotril, inhibiteurs de mTOR (par ex. sirolimus,évé­rolimus, temsirolimus) et vildagliptine chez un patient prenant déjàun IEC.

Un angiœdème intestinal a été rapporté chez des patients traités avecdes IEC. Ces patients présentaient une douleur abdominale (avec ou sansnausées ou vomissements) ; dans certains cas, il n'y avait aucun antécédentd'an­giœdème du visage et le taux de C-1 estérase étaient normaux.L'angiœdème était diagnostiqué au moyen d’examens incluant un CT scan ouune échographie abdominal(e), ou durant l’intervention chirurgicale, et lessymptômes disparaissaient après l’arrêt du traitement par l'IEC.L'angiœdème intestinal doit être envisagé dans le diagnostic différentielchez les patients traités par IEC présentant une douleur abdominale.

On a rapporté que les patients noirs recevant un traitement avec des IECprésentent une incidence plus élevée d'angiœdème que les patientsnon-noirs. On notera également qu’au cours des études cliniquescontrôlé­es, les IEC ont exercé un effet moins prononcé sur la tensionartérielle chez les patients noirs que chez les patients non-noirs.

Les patients subissant une hémodialyse utilisant des membranes à hautdébit en polyacrylonitrile (« AN69 ») présentent un risque élevé deréactions anaphylactoïdes s'ils sont traités avec des IEC. Cette associationdoit donc évitée en utilisant d'autres médicaments antihypertenseurs oud'autres types de membranes pour l'hémodialyse. Des réactions similaires ontété observées pendant une aphérèse des lipoprotéines de faible densitéavec du sulfate de dextrane. Cette méthode ne doit donc pas être utiliséechez des patients traités avec des IEC.

Les patients recevant l’association quinapril/hydrochlo­rothiazide doiventêtre surveillés pour détecter les signes cliniques de déséquilibrehy­driques ou des électrolytiques induits par les thiazides. Chez ces patients,il faut mesurer régulièrement les taux sériques d’électrolytes (sodium etpotassium en particulier). Étant donné que le quinapril diminue la productiond'al­dostérone, son association avec l'hydrochlorot­hiazide peut minimiserl'hy­pokaliémie induite par un diurétique.

Les effets opposés du quinapril et de l'hydrochlorot­hiazide sur le tauxsérique de potassium permettront d’en équilibrer le taux chez de nombreuxpatients, et aucun effet net ne sera alors observé au niveau du taux depotassium. Chez d'autres patients, l'un ou l'autre de ces effets seraprédominant et certains patients pourront alors nécessiter des suppléments depotassium. Il faut réaliser des mesures initiales et périodiques du tauxsérique d’électrolytes, à intervalles appropriés, pour détecter unéventuel déséquilibre électrolytique.

Les thiazides diminuent l’excrétion de calcium. Chez quelques patientssous traitement prolongé par thiazidique, des modifications pathologiques de laglande parathyroïde ont été observées et s'accompagnaient d’unehypercalcémie et une hypophosphatémie. Aucune complication plus sévère del’hyperparat­hyroïdie (lithiase rénale, la résorption osseuse et ulcèregastro-duodénal) n’a été observée.

Le traitement par thiazidique doit être arrêté avant de réaliser destests de la fonction parathyroïdienne.

Les thiazidiques augmentent l'excrétion urinaire de magnésium, et peuventdonc induire une hypomagnésémie (voir rubrique 4.5).

Autres troubles métaboliques : Les diurétiques thiazidiques tendent àréduire la tolérance au glucose et à augmenter les taux sériques decholestérol, de triglycérides et d'acide urique. Ces effets sontgénéralement mineurs, mais une crise de goutte marquée ou un diabètemanifeste peuvent survenir chez les patients sensibles.

Hypokaliémie

Inversement, un traitement par diurétiques thiazidiques a été associé àune hypokaliémie, à une hyponatrémie, et à une alcalose hypochlorémique.Ces troubles se sont parfois manifestés par un ou plusieurs des symptômessuivants : sécheresse buccale, soif, faiblesse, léthargie, somnolence,agi­tation, douleurs ou crampes musculaires, fatigue musculaire, hypotension,o­ligurie, tachycardie, nausées, confusion, convulsions et vomissements.L'hy­pokaliémie peut également prédisposer à ou aggraver la réponse du cœuraux effets toxiques des digitaliques. Le risque d'hypokaliémie est le plusélevé chez les patients atteints de cirrhose hépatique, chez les patientssous diurèse forcée, chez les patients recevant une prise orale inadéquated’é­lectrolytes et chez les patients recevant une thérapie concomitante parcorticostéroïdes ou corticotrophine (ACTH) (voir rubrique 4.5).

Kaliémie

Les IEC peuvent provoquer une hyperkaliémie car ils inhibent la libérationd’al­dostérone. Cet effet n’est généralement pas significatif chez lespatients dont la fonction rénale est normale. Cependant, chez les patientsayant une fonction rénale altérée et/ou prenant des suppléments potassiques(y compris des substituts de sel), des diurétiques épargneurs de potassium, dutriméthoprime ou du cotrimoxazole (associationtri­méthoprime/sul­faméthoxazole) et en particulier des antagonistes del’aldostérone ou des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, unehyperkaliémie peut survenir. Les diurétiques épargneurs de potassium et lesantagonistes des récepteurs de l’angiotensine II doivent être utilisés avecprécaution chez les patients recevant des IEC, et la kaliémie et la fonctionrénale doivent être surveillées (voir rubrique 4.5).

Chez les patients diabétiques, les IEC peuvent augmenter la sensibilité àl'insuline et ont été associés à la survenue d’une hypoglycémie chez lespatients traités avec des antidiabétiques oraux ou de l'insuline. Le contrôleglycémique doit être surveillé étroitement, en particulier durant le premiermois du traitement par un IEC (voir rubrique 4.5).

Les IEC ont été rarement associés à une agranulocytose et à unedépression médullaire chez des patients ayant une hypertension noncompliquée, mais plus fréquemment chez les patients atteints d’insuffisance­rénale, en particulier s'ils étaient également atteints d’une maladie dutissu conjonctif, en cas d'utilisation concomitante d'un agent immunosuppresseurou d'autres substances pouvant être associées à uneneutropéni­e/agranulocyto­se.

Il faut dire aux patients de signaler rapidement toute signe d'infection (parexemple un mal de gorge, une fièvre), car il pourrait s’agir d’un signe deneutropénie (voir rubrique 4.5).

Une agranulocytose a été rarement rapportée pendant le traitement parquinapril. Comme c’est le cas avec d'autres IEC, il faut envisager unesurveillance de la numération des globules blancs chez les patients souffrantd’une maladie du collagène et/ou d’une maladie rénale.

Chez les patients subissant une chirurgie majeure ou une anesthésie au moyende médicaments pouvant induire une hypotension, le quinapril peut bloquer laproduction d'angiotensine II secondaire à la libération compensatoire derénine. En cas de survenue d’une hypotension considérée comme étant due àce mécanisme, on peut la corriger par une expansion volumique.

Les sulfamides ou leurs dérivés peuvent provoquer une réactionidiosyn­cratique qui peut conduire à un épanchement choroïdien avec anomaliedu champ visuel, à une myopie aiguë transitoire et à un glaucome aigu àangle fermé. Les symptômes comprennent l’apparition soudaine d’unediminution de l’acuité visuelle ou d’une douleur oculaire et se produisentgéné­ralement en quelques heures à plusieurs semaines après l’initiation dumédicament. Non traité le glaucome aigu à angle fermé peut conduire à uneperte de vision permanente. Le traitement principal consiste à interrompre laprise du médicament aussi rapidement que possible. Des traitements médicaux etchirurgicaux devront peut-être être envisagés rapidement si la pressionintra­oculaire reste incontrôlée. Les facteurs de risque développer unglaucome aigu à angle fermé peuvent comprendre un antécédent d'allergie auxsulfamides ou à la pénicilline.

Un traitement par IEC ne doit pas être instauré pendant la grossesse.A moins que la poursuite du traitement par IEC ne soit considérée commeessentielle, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse demodifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil desécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse,le traitement par IEC doit être immédiatement arrêté et si nécessaire untraitement alternatif sera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkalièmie etd’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’associationd’IEC, d’ARAII ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubrique4.5 et 5.1). Néanmoins, si une telle association est considérée commeabsolument nécessaire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA IIne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathiedi­abétique.

Un risque accru de cancer de la peau non mélanome (CPNM) [carcinomebaso­cellulaire (CB) et carcinome épidermoïde (CE)] avec une augmentation de ladose cumulative d'exposition à l'hydrochlorot­hiazide (HCTZ) a été observédans deux études épidémiologiques issues du registre danois des cancers. Lesactions photosensibili­santes de l’HCTZ pourraient constituer un mécanismepossible du CPNM.

Les patients prenant de l’HCTZ doivent être informés du risque de CPNM etêtre invités à vérifier régulièrement leur peau pour détecter toutenouvelle lésion et à signaler rapidement toute lésion cutanée suspecte. Desmesures préventives possibles telles qu'une exposition limitée au soleil etaux rayons UV et, en cas d'exposition, une protection adéquate devraient êtreconseillées aux patients afin de minimiser le risque de cancer de la peau. Leslésions cutanées suspectes doivent être examinées rapidement, y compriséventu­ellement par un examen histologique des biopsies. L'utilisation d’HCTZpeut également devoir être reconsidérée chez les patients ayant déjàprésenté un CPNM (voir aussi rubrique 4.8).

Toxicité respiratoire aiguë

De très rares cas graves de toxicité respiratoire aiguë, notamment desyndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), ont été rapportés après laprise d’hydrochlorot­hiazide. L’œdème pulmonaire se développegéné­ralement quelques minutes à quelques heures après la prised’hydrochlo­rothiazide. Au début, les symptômes comportent dyspnée,fièvre, détérioration pulmonaire et hypotension. Si un diagnostic de SDRA estsuspecté, QUINAPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ARROW LAB doit être retiré et untraitement approprié doit être administré. L’hydrochlorot­hiazide ne doitpas être administré à des patients ayant déjà présenté un SDRA à lasuite d’une prise d’hydrochlorot­hiazide.

Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intoléranceau galactose, un déficit total en lactase, ou une malabsorption duglucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Le lithium ne doit généralement pas être administré avec desdiurétiques. Les diurétiques diminuent la clairance rénale du lithium etaugmentent le risque de toxicité du lithium (voir rubrique 4.5).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Tétracycline et autres médicaments présentant une interaction avec lemagnésium

En raison de la présence de carbonate de magnésium dans la formulation, lequinapril s'est avéré réduire de 28–37 % l'absorption de la tétracyclineen cas d'administration concomitante chez des volontaires sains. Il estrecommandé d'éviter une administration concomitante avec la tétracycline. Ilfaut envisager cette interaction en cas de prescription simultanée de quinaprilet de tétracycline.

+ Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments potassiques ousubstituts de sel contenant du potassium

Bien que la kaliémie demeure habituellement dans les limites de la normale,une hyperkaliémie peut survenir chez certains patients traités par quinapril.Les diurétiques épargneurs de potassium (par ex. spironolactone, triamtérèneou amiloride), les suppléments potassiques ou les substituts de sel contenantdu potassium peuvent entraîner des augmentations significatives de lakaliémie. Il convient également de faire preuve de prudence lors del’administration de quinapril avec d’autres médicaments hyperkaliémian­ts,tels que le triméthoprime et le cotrimoxazole(tri­méthoprime/sul­faméthoxazole) car le triméthoprime agit comme undiurétique épargneur de potassium tel que l’amiloride. Par conséquent,l’as­sociation du quinapril avec les médicaments susmentionnés n’est pasrecommandée. Si une utilisation concomitante est indiquée, elle doit se faireavec précaution et être accompagnée d’une surveillance fréquente de lakaliémie.

+ Ciclosporine

Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IECavec de la ciclosporine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.

+ Héparine

Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IECavec de l’héparine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.

+ Autres diurétiques

L’association de quinapril/hydrochlo­rothiazide contient un diurétique.L'u­tilisation concomitante d'un autre diurétique peut avoir un effet additif.Les patients traités par diurétiques, en particulier ceux ayant unedéplétion volémique et/ou sodée, peuvent également présenter uneréduction excessive de la tension artérielle au début du traitement, ou encas d'augmentation de la dose d'un IEC.

+ Autres antihypertenseurs

Il peut y avoir un effet additif ou une potentialisation lorsqu’on combinel’asso­ciation quinapril/hydrochlo­rothiazide avec d'autres antihypertense­urscomme les dérivés nitrés ou les vasodilatateurs.

+ Chirurgie/anes­thésie

Même si aucune donnée n’est disponible pour indiquer l’existenced’une interaction entre le quinapril et les anesthésiques induisant unehypotension, la prudence est de rigueur chez les patients subissant unechirurgie majeure ou une anesthésie car on a constaté que les IEC bloquent laformation d'angiotensine II secondaire à la libération compensatoire derénine. Cela peut donner lieu à la survenue d’une hypotension pouvant êtrecorrigée par une expansion volémique (voir rubrique 4.4).

Les thiazides peuvent diminuer la réponse artérielle à la noradrénaline.En cas d’urgence chirurgicale, les agents pré-anesthésiques etanesthésiques doivent être administrés à doses réduites. Les thiazidespeuvent augmenter la réponse à la tubocurarine.

+ Lithium

Le lithium ne doit généralement pas être administré avec desdiurétiques. Les diurétiques diminuent la clairance rénale du lithium etaugmentent le risque de toxicité du lithium. Une augmentation du taux sériquede lithium et des symptômes de toxicité du lithium a été rapportée chez despatients recevant un traitement concomitant par lithium et IEC, suite àl’effet natriurétique induit par ces agents. Avec l’association dequinapril/hy­drochlorothia­zide, le risque de toxicité du lithium peutaugmenter. L’association quinapril/hydrochlo­rothiazide doit s’administreravec prudence et il est recommandé de surveiller régulièrement le tauxsérique de lithium.

+ Corticostéroïdes, ACTH

Un renforcement de la déplétion électrolytique, en particulier unehypokaliémie, a été observée.

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens

Chez certains patients, l'administration d'un anti-inflammatoire nonstéroïdien peut diminuer l’effet diurétique, natriurétique etantihypertenseur des diurétiques de l'anse, des épargneurs potassiques etthiazidiques, et peut également diminuer l'effet antihypertenseur des IEC. Encas d'utilisation concomitante de l’association dequinapril/hy­drochlorothia­zide avec des médicaments anti-inflammatoires nonstéroïdiens, surveiller étroitement les patients afin de déterminer sil'effet souhaité de l’association de quinapril/hydrochlo­rothiazide estobtenu. De plus, il a été décrit que les AINS et les IEC exercent un effetadditif sur l'augmentation de la kaliémie, tandis que la fonction rénale peuts’altérer. Ces effets sont en principe réversibles et surviennent enparticulier chez des patients ayant une altération de la fonction rénale.

+ Allopurinol, agents cytostatiques et immunosuppresseurs, corticostéroïdespar voie systémique ou procaïnamide

L'administration concomitante avec des IEC peut donner lieu à un risqueaccru de leucopénie.

+ Alcool, barbituriques ou narcotiques

Un renforcement de l'hypotension orthostatique peut survenir.

+ Médicaments associés à la survenue de torsades de pointes

En raison du risque potentiel d'hypokaliémie, la prudence est de rigueurlorsqu’on administre simultanément l’hydrochlorot­hiazide avec desmédicaments tels que les glycosides digitaliques ou les médicaments associésà la survenue de torsades de pointes.

+ Antiacides

Les antiacides peuvent diminuer la biodisponibilité de l’association dequinapril/hy­drochlorothia­zide.

+ Antidiabétiques (hypoglycémiants oraux et insuline)

Chez les patients diabétiques, les IEC peuvent augmenter la sensibilité àl'insuline et ont été associés à la survenu d’une hypoglycémie chez lespatients traités par antidiabétiques oraux ou de l'insuline. Le contrôleglycémique doit être surveillé étroitement, en particulier durant le premiermois du traitement par un IEC (voir rubrique 4.4).

L'hyperglycémie induite par un thiazide peut compromettre le contrôleglycémique. La baisse de la kaliémie augmente l'intolérance au glucose. Ilconvient de surveiller le contrôle glycémique, d'administrer si nécessairedes compléments de potassium pour maintenir une kaliémie adéquate, ainsi qued'ajuster le traitement antidiabétique selon les besoins (voirrubrique 4.4).

+ Amines vasopressives (par exemple, la noradrénaline)

Une diminution de la réponse aux amines vasopressives est possible, maisinsuffisante pour en exclure l‘utilisation.

+ Résines échangeuses d'anions

L’absorption de l'hydrochlorot­hiazide est altérée en présence derésines échangeuses d'anions, telles que la colestyramine et le colestipol. Encas d'administration unique, les résines se lient à l’hydrochlorot­hiazideet diminue son absorption au niveau gastro-intestinal de jusqu’àrespec­tivement 85 % et 43 %.

+ Autres

Aucune interaction cliniquement significative n’est survenue en casd'utilisation concomitante de propranolol, d’hydrochlorot­hiazide, dedigoxine ou de cimétidine.

L'effet anticoagulant d'une dose unique de warfarine (mesuré par le temps deprothrombine) ne se modifiait pas de manière significative en casd'administration concomitante de quinapril deux fois par jour.

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à unefréquence élevée d’évènements indésirables tels que l’hypotension,l’hy­perkaliémie et l’altération de la fonction rénale (incluantl’in­suffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisation d’un seulmédicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1).

Médicaments augmentant le risque d’angiœdème

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association­sacubitril/val­sartan est contre-indiquée en raison du risque accrud’angiœdème (voir rubriques 4.3 et 4.4).

L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteursde mTOR (par ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et la vildagliptine peutentraîner un risque accru d’angiœdème (voir rubrique 4.4).

Médicaments contre la goutte (allopurinol, uricosuriques, inhibiteurs de laxanthine oxydase)

L'hyperuricémie induite par un thiazide peut entraver le contrôle de lagoutte par l'allopurinol et le probénécide. L'administration concomitanted'hy­drochlorothia­zide et d'allopurinol peut augmenter l'incidence deréactions d'hypersensibilité à l'allopurinol.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Inhibiteurs de l’enzyme de conversion

L’utilisation des IEC n’est pas recommandée durant le premier trimestrede la grossesse (voir rubrique 4.4). L’utilisation des IEC estcontre-indiquée durant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse(voir rubriques 4.3 et 4.4).

La preuve épidémiologique relative au risque de tératogénicité suite àl’exposition aux IEC durant le 1er trimestre de la grossesse n’a pas étéconvaincante ; cependant une légère augmentation du risque ne peut êtreexclue. A moins qu’un traitement continu avec un IEC ne soit considérécomme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossessede modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profilde sécurité bien établi pendant la grossesse.

En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit êtreimmédiatement arrêté et si nécessaire un traitement alternatif seradébuté.

L’exposition aux IEC au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesseest connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonctionrénale, oligohydramnios, retard d’ossification crânienne) et une toxiciténéonatale (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir rubrique5.3). En cas d’exposition à un IEC à partir du 2ème trimestre de lagrossesse, une échographie de la fonction rénale et du crâne est conseillée.Les nouveau-nés dont la mère a pris des IEC doivent faire l’objet d’unesurveillance étroite afin de détecter une éventuelle hypotension (voirrubriques 4.3 et 4.4).

Hydrochlorothiazide

L’expérience avec l’hydrochlorot­hiazide pendant la grossesse, enparticulier durant le premier trimestre, est limitée. Les études animales nesont pas concluantes. L’hydrochlorot­hiazide traverse la barrièreplacen­taire. Sur base du mécanisme d’action pharmacologique del’hydrochlo­rothiazide, son utilisation au cours des 2ème et 3èmetrimestres de grossesse peut compromettre la perfusion fœto-placentaire etprovoquer des effets fœtaux et néonatals tels que ictère, trouble del’équilibre électrolytique et thrombocytopénie. L’hydrochlorot­hiazidene doit pas être utilisé dans le traitement de l’œdème gestationnel, del’hypertension gestationnelle ou la pré-éclampsie en raison du risqued’une diminution du volume plasmatique et d’une hypoperfusion placentaire,sans effet bénéfique sur l’évolution de la maladie.

L’hydrochlorot­hiazide ne peut être utilisé en cas d’hypertensio­nessentielle chez la femme enceinte sauf dans les rares cas où tout autretraitement a été exclu.

Quinapril

Des données pharmacocinétiques limitées montrent de très faiblesconcen­trations dans le lait maternel (voir rubrique 5.2). Bien que, au niveauclinique, ces concentrations ne semblent pas avoir de signification pertinente,l'ad­ministration de l’association quinapril/hydrochlo­rothiazide durantl’allaitement n’est pas recommandée chez les nourrissons prématurés etpendant les premières semaines après l'accouchement, étant donné le risquehypothétique d'effets cardiovasculaires et rénaux et de l'expérience cliniqueinsuf­fisante.

Dans le cas d'un nourrisson plus âgé, l'administration dequinapril/hy­drochlorothia­zide chez la femme qui allaite peut être envisagée,si ce traitement est nécessaire pour la mère et que l'enfant est suivi deprès pour détecter un quelconque effet indésirable.

Hydrochlorothiazide

L’hydrochlorot­hiazide est excrété en faibles quantités dans le laitmaternel. Les thiazidiques aux doses élevées provoquant une diurèse intensepeuvent inhiber la production du lait. L’utilisation de l’association­quinapril/hydrochlo­rothiazide durant l’allaitement n’est pas recommandée.En cas d’utilisation de l’association quinapril/hydrochlo­rothiazidepen­dant l’allaitement, la dose efficace la plus faible sera administrée.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L'aptitude à réaliser des activités comme l'utilisation de machines ou laconduite d'un véhicule à moteur peut être altérée, en particulier au débutdu traitement avec quinapril.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été observés et rapportés pendantle traitement avec l’association quinapril/hydrochlo­rothiazide, auxfréquences suivantes: Très fréquent (> 1/10), fréquent (> 1/100 à< 1/10), peu fréquent (> 1/1 000 à ≤ 1/100), rare (>1/10 000 à ≤ 1/1 000), très rare (≤ 1/10 000), fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Description de certains effets indésirables

Cancer de la peau non mélanome: D'après les données disponibles provenantd'études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entrel’HCTZ et le CPNM a été observée (voir aussi rubriques 4.4 et 5.1).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

On ne dispose d’aucune donnée concernant un surdosage avec l’association­quinapril/hydrochlo­rothiazide chez l'homme.

Les manifestations cliniques les plus probables seraient des symptômesattri­buables au surdosage de quinapril en monothérapie, tels qu'une hypotensionsévère, qui doit normalement se traiter par l’administration d’uneperfusion intraveineuse d'une solution physiologique saline.

Les signes et symptômes les plus fréquemment observés en cas de surdosaged'hy­drochlorothia­zide en monothérapie sont ceux induits par la déplétionélec­trolytique (hypokaliémie, hypochlorémie, hyponatrémie) et ladéshydratation résultant d'une diurèse excessive. Si des digitaliques ontégalement été administrés, l'hypokaliémie peut accentuer les arythmiescardi­aques.

Aucune information spécifique n'est disponible concernant le traitement d'unsurdosage avec l’association quinapril/hydrochlo­rothiazide.

L'hémodialyse et la dialyse péritonéale ont peu d'effet sur l'éliminationdu quinapril et du quinaprilate. Le traitement est symptomatique et de soutienet doit suivre les directives établies en termes de soins médicaux.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : quinapril et diurétiques, code ATC :C09BA06.

L’association quinapril/hydrochlo­rothiazide est une association fixe d'unIEC, le quinapril, et d'un diurétique, l'hydrochlorot­hiazide.L'admi­nistration concomitante de ces substances abaisse davantage la tensionartérielle que chaque composant administré seul en monothérapie. Commed'autres IEC, le quinapril peut neutraliser la perte de potassium qui estinhérente à l'hydrochlorot­hiazide.

Le quinapril est une prodrogue, qui est hydrolysée en métabolite actif, lequinaprilate, un inhibiteur puissant à action prolongée de l'enzyme deconversion de l'angiotensine (ECA) dans le plasma et les tissus. L'ECA catalysela conversion de l'angiotensine I en angiotensine II, qui est un puissantvasocon­stricteur. L'inhibition de l'ECA entraîne une réduction desconcentrations d'angiotensine II et de la sécrétion d'aldostérone. Il estprobable que le métabolisme de la bradykinine soit également inhibé. Desétudes cliniques ont montré que le quinapril était neutre pour les lipides etn'a pas d'effet négatif sur le métabolisme du glucose. Le quinapril réduit larésistance artérielle périphérique et rénale totale.

En règle générale, il n'y a pas de modifications cliniquement pertinentesdu flux sanguin rénal ou du taux de filtration glomérulaire. Le quinaprilateen­traîne une diminution de la tension artérielle en position de décubitusventral, assise ou debout. L'effet maximal est obtenu après 2–4 heures auxdoses recommandées. Chez certains patients, l'obtention d'un effet maximum deréduction de la tension artérielle pourra nécessiter 2–4 semaines detraitement. Des modèles expérimentaux d'hypertension chez l'animal ont montréune réduction de l'hypertrophie du ventricule gauche. On ne possède pas dedonnées sur la morbidité/mor­talité.

L'hydrochlorot­hiazide est un diurétique thiazidique et un agentantihyper­tenseur qui augmente l'activité de la rénine dans le plasma.L'hydrochlo­rothiazide diminue la réabsorption rénale des électrolytes dansles tubules distaux et augmente l'excrétion de sodium, de chlore, de potassium,de magnésium, de bicarbonate et de l'eau. L'excrétion du calcium peut êtreréduite. L'administration concomitante de quinapril et d'hydrochlorot­hiazideproduit un effet hypotenseur plus fort que celui de chacune dessubstancesad­ministrée seule en monothérapie.

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés(ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes).L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédentsde maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteintsd’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. L’étude VANEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 etatteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, comptetenu de la similarité de leur propriété pharmacodynamique.

Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou unARA-II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’uneinsuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cetteétude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation durisque d’évènements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaireet les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans legroupe aliskiren que dans le groupe placebo ; de même les évènementsindé­sirables et certains évènements indésirables graves tels quel’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont étérapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupeplacebo.

D'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, uneassociation cumulative dose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a étéobservée. Une étude comprenait une population composée de 71 533 cas de CBet de 8 629 cas de CE appariés à 1 430 833 et 172 462 témoins de lapopulation, respectivement. Une utilisation élevée d’HCTZ (dose cumulative≥ 50 000 mg) a été associée à un odds ratio (OR) ajusté de 1,29(intervalle de confiance de 95 % : 1,23–1,35) pour le CB et de 3,98(intervalle de confiance de 95 %: 3,68–4,31) pour le CE. Une relation claireentre la relation dose-réponse cumulative a été observée pour le CB et leCE. Une autre étude a montré une association possible entre le cancer deslèvres (CE) et l'exposition à l’HCTZ : 633 cas de cancer des lèvres ontété appariés à 63 067 témoins de la population, à l'aide d'unestratégie d'échantillonnage axée sur les risques. Une relation dose-réponsecumulative a été démontrée avec un OR ajusté de 2,1 (intervalle deconfiance de 95 %: 1,7–2,6) allant jusqu'à un OR de 3,9 (3,0–4,9) pour uneutilisation élevée (~25 000 mg) et un OR de 7,7 (5,7–10,5) pour la dosecumulative la plus élevée (~100 000 mg) (voir aussi rubrique 4.4).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale, les concentrations plasmatiques maximales duquinapril sont observées dans l’heure. L'absorption est d'environ 60%. Aprèsson absorption, le quinapril est désestérifié en son principal métaboliteactif, le quinaprilate, et en d'autres métabolites inactifs mineurs. Lademi-vie apparente du quinapril dans le plasma est d'environ une heure. Labiodisponibilité du métabolite actif, le quinaprilate, est de 30–40 % de ladose orale administrée de quinapril. Le pic de concentration plasmatique duquinaprilate apparaît 2 heures environ après administration orale.L'absorption du quinapril n'est pas affectée par la consommation simultanéed'a­liments, mais une teneur extrêmement élevée en matière grasse dans lesaliments peut réduire l'absorption. Environ 97 % de la substance active selient aux protéines plasmatiques. A dosage répété, le quinaprilate a unedemi-vie de 3 heures. L’état d'équilibre est atteint en 2–3 jours. Lequinaprilate est excrété principalement inchangé par les reins. La clairanceest de 220 ml/min.

Chez les patients insuffisants rénaux, la demi-vie du quinaprilate estprolongée et les concentrations plasmatiques de quinaprilate sont augmentées.Chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique sévère, lesconcentrations de quinaprilate sont réduites en raison de l’inhibition del'hydrolyse du quinapril.

Après administration d'une dose orale unique de 20 mg de quinapril à6 femmes allaitantes, le rapport de concentration dans le lait/concentra­tionplasmatique (L/P) du quinapril était de 0,12. Quatre heures aprèsl’adminis­tration, aucune trace de quinapril n’a été détectée dans lelait. Les concentrations du quinaprilate dans le lait étaient indétectables(< 5 μg/L) à tous moments. Il a été estimé qu'un enfant allaitéabsorberait environ 1,6 % du dosage de quinapril adapté au poids dela mère.

La biodisponibilité est de 60–80 %. L'effet diurétique est évident dansles 2 heures après l'administration, avec un effet maximum après environ4 heures. L'effet se maintient pendant 6–12 heures. L'hydrochlorot­hiazideest excrété inchangé via les reins. La demi-vie plasmatique moyenne se situedans la plage de 5 à 15 heures.

La demi-vie de l'hydrochlorot­hiazide est prolongée chez les patientsinsuf­fisants rénaux.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non-cliniques issues des études conventionnelles de toxicologieen administration répétée, génotoxicité, et cancérogénèse, n'ont pasrévélé de risque particulier pour l'homme. Aucune étude n'a été conduiteconcernant la génotoxicité ou la carcinogénicité de l'association(qu­inapril/hydrochlo­rothiazide). Des études de toxicité reproductive chezle rat suggèrent que le quinapril et/ou l'hydrochlorot­hiazide n'ont pasd'effets négatifs sur la fertilité et sur la performance reproductive, etqu'ils ne sont pas tératogènes. Les IEC, comme une classe des IEC, se sontrévélés fœtotoxiques (provoquant des lésions et/ou la mort du fœtus) quandils sont administrés pendant le deuxième ou le troisième trimestre.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé :

Lactose monohydraté, carbonate de magnésium lourd, crospovidone (Type A),povidone (K30), stéarate de magnésium.

Pelliculage du comprimé : (Opadry rose)

Hypromellose, dioxyde de titane (E171), hydroxypropyl­cellulose, macrogol400, oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer jaune (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Comprimés sous plaquettes (Polyamide/Alu­minium/PVC-Aluminium).

Boîtes de 7, 10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 156,250 ou 500 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 492 697 0 9 : 7 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC-Aluminium).

· 34009 492 698 7 7 : 10 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC-Aluminium).

· 34009 492 699 3 8 : 14 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC-Aluminium).

· 34009 492 700 1 9 : 20 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC-Aluminium).

· 34009 492 701 8 7 : 28 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC-Aluminium).

· 34009 492 702 4 8 : 30 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC-Aluminium).

· 34009 492 703 0 9 : 42 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC-Aluminium).

· 34009 492 704 7 7 : 50 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC-Aluminium).

· 34009 492 705 3 8 : 56 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC-Aluminium).

· 34009 492 707 6 7 : 60 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC-Aluminium).

· 34009 492 708 2 8 : 84 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC-Aluminium).

· 34009 492 709 9 6 : 90 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC-Aluminium).

· 34009 577 842 5 6 : 98 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC-Aluminium).

· 34009 577 843 1 7 : 100 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC-Aluminium).

· 34009 577 846 0 7 : 156 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC-Aluminium).

· 34009 577 844 8 5 : 250 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC-Aluminium).

· 34009 577 845 4 6 : 500 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC-Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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