QUINAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN 20 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

QUINAPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN 20 mg/12,5 mg, comprimé pelliculésécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Quinapril base.........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..20 mg

Sous forme de chlorhydrate de quinapril....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..21,7 mg

Hydrochlorothi­azide........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....12,5 mg

Pour un comprimé pelliculé sécable.

Excipient à effet notoire : sodium.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) par comprimé,c’est-à-dire qu’il est « essentiellement sans sodium ».

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé sécable.

Le comprimé peut être divisé en doses égales

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

QUINAPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN 20 mg/12,5 mg, comprimé pelliculésécable est indiqué chez les adultes dans le traitement de l'hypertensio­nartérielle en cas d'échec thérapeutique d'une monothérapie par un inhibiteurde l'enzyme de conversion.

4.2. Posologie et mode d'administration

Chaque comprimé contient 20 mg de quinapril et 12,5 mgd'hydrochlo­rothiazide.

Fonction rénale normale :

La posologie habituelle est d'un comprimé en une prise quotidienne.

Insuffisance rénale :

· Clairance de la créatinine entre 30 et 60 ml/min : la posologieinitiale habituelle est d'un demi-comprimé en une prise quotidienne.

La baisse physiologique de la fonction rénale due à l'âge doit être priseen compte pour la détermination de la dose initiale.

Chez ces malades, la pratique médicale normale comprend un contrôlepériodique du potassium et de la créatinine, par exemple tous les deux mois enpériode de stabilité thérapeutique.

· Clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min :contre-indication.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de QUINAPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN20 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé sécable chez les enfants n’ont pasété établies.

Aucune donnée n’est disponible.

Voie orale.

4.3. Contre-indications

Quinapril/Hydrochlo­rothiazide ne doit jamais être utilisé :

· au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques4.4 et 4­.6),

· en cas d’hypersensibilité aux substances actives ou à l’un desexcipients mentionnés à la rubrique 6.1,

· en cas d’antécédent d’angio-œdème (œdème de Quincke) lié à laprise d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion,

· utilisation concomitante avec un traitement par sacubitril/val­sartan. Letraitement par quinapril/hydrochlo­rothiazide ne doit pas être débuté moinsde 36 heures après la dernière dose de sacubitril/val­sartan (voirégalement rubriques 4.4 et 4.5).

· chez les patients souffrant d’angio-œdème neurotique idiopathique ouhéréditaire,

· chez les patients souffrant d’anurie ou d’insuffisance rénalesévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min).

· chez les patients atteints d’obstruction dynamique à l’éjectionven­triculaire gauche,

· en cas d’encéphalopathie hépatique,

l’association de Quinapril/Hydrochlo­rothiazide à des médicamentscon­tenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant undiabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire]< 60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1),

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L’association Quinapril / Hydrochlorothiazide doit être utilisée avecprudence chez les patients souffrant de sténose aortique.

L’association de ce médicament avec les diurétiques épargneurs depotassium, les sels de potassium, le sultopride, l'estramustine, le lithium, leracécadotril et l’aliskiren (sauf chez le patient diabétique oul’insuffisant rénal) est déconseillée (voir rubrique 4.5).

LIEES AU QUINAPRIL

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie etd’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë).

En conséquence, le double blocage du SRAA par l’association d’IEC,d’ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques4.5 et 5­.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA IIne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathiedi­abétique.

Risque de neutropénie/a­granulocytose sur terrain immunodéprimé

Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion ont exceptionnellement entraînéune agranulocytose et/ou une dépression médullaire lorsqu'ils étaientadministrés à doses élevées, chez les patients ayant une hypertension noncompliquée, mais plus fréquemment chez des patients insuffisants rénaux enparticulier s’ils ont également une pathologie associée à l’utilisation­concomitante d’immunosuppresseur ou d’autres agents qui peuvent êtreassociés à une neutropénie / agranulocytose. Les médecins devront préciseraux patients l’importance de rapporter immédiatement tout signe d’infection(mal de gorge, fièvre…) qui pourrait être un signe de neutropénie (voirrubrique 4.5).

Une agranulocytose a rarement été rapportée pendant le traitement par lequinapril. Comme pour les autres inhibiteurs de l’enzyme de conversion, unsuivi des globules blancs doit être envisagé chez les patients atteints decollagénose vasculaire et / ou d’une maladie rénale.

Angio-œdème (œdème de Quincke)

Un angio œdème a été signalé chez les patients traités par uninhibiteur de l'enzyme de conversion.

Si un stridor laryngé ou un angio-œdème du visage, de la langue ou de laglotte surviennent, le traitement doit être arrêté immédiatement, le patientdoit être traité de façon appropriée et surveillé jusqu'à la disparitionde l'œdème.

Lorsque l'œdème n'intéresse que la face et les lèvres, l'évolution esten général régressive sans traitement, bien que les antihistaminiques aientété utilisés pour soulager les symptômes.

La prescription d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion ne doit plus êtreenvisagée par la suite chez ces patients (voir rubrique 4.3).

L'angio-œdème associé à un œdème laryngé peut être fatal. Lorsqu'il ya atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, pouvant entraîner uneobstruction des voies aériennes, une solution d'adrénaline sous-cutanée à1/1000 (0,3 ml à 0,5 ml), doit être administrée rapidement.

Les patients ayant un antécédent d'œdème de Quincke non lié à la prised'un inhibiteur de l'enzyme de conversion ont un risque accru d'œdème deQuincke sous inhibiteur de l'enzyme de conversion (voir rubrique 4.3).

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association­sacubitril/val­sartan est contre-indiquée en raison du risque accrud’angio-oedème. Le traitement par sacubitril/val­sartan ne doit pas êtredébuté moins de 36 heures après la dernière dose dequinapril/hy­drochlorothia­zide. Le traitement parquinapril/hy­drochlorothia­zide ne doit pas être débuté moins de 36 heuresaprès la dernière dose de sacubitril/val­sartan (voir rubriques4.3 et 4­.5).

L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteursde mTOR (p. ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et la vildagliptine peutentraîner un risque accru d’angio-oedème (p. ex. gonflement des voiesaériennes ou de la langue, avec ou sans atteinte respiratoire) (voir rubrique4.5). Il convient de faire preuve de prudence lors de la mise en route d’untraitement par racécadotril inhibiteurs de mTOR (p. ex. sirolimus,évé­rolimus, temsirolimus) et vildagliptine chez un patient prenant déjàun IEC.

Angio-œdème intestinal

Un angio-œdème intestinal a été signalé chez des patients traités parun inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC). Ces patients présentaient desdouleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements). Ces casn’étaient pas toujours précédés d’un angio-œdème de la face et lestaux d’estérase C-1 étaient normaux. L’angio-œdème était diagnostiquépar scanner ou échographie abdominale, ou suite à une chirurgie et lessymptômes étaient réversibles à l’arrêt du traitement par IEC.L’angio-œdème intestinal doit faire partie du diagnostic différentiel chezles patients traités sous IEC présentant des douleurs abdominales.

Hémodialyse et aphérèse des LDL

Des réactions anaphylactoïdes (œdèmes de la langue et des lèvres avecdyspnée et baisse tensionnelle) ont également été observées au coursd'hémodialyses utilisant des membranes de haute perméabilité(po­lyacrylonitri­le ‘AN69’) chez des patients traités par inhibiteurs del'enzyme de conversion. Il est recommandé d'éviter cette association, soit enayant recours à un autre médicament antihypertenseur, soit en utilisantd’autres membranes pour la dialyse. Des réactions similaires ont étéobservées pendant l'aphérèse des lipoprotéines de basse densité avec dudextrane-sulfate. Cette méthode ne devrait donc pas être utilisée chez lespatients traités avec des IEC.

Grossesse

Les IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins quele traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé demodifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent unegrossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendantla grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doitêtre arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif seradébuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Hyperkaliémie

Les IEC peuvent provoquer une hyperkaliémie car ils inhibent la libérationd’al­dostérone. Cet effet n’est généralement pas significatif chez lespatients dont la fonction rénale est normale. Cependant, chez les patientsayant une fonction rénale altérée et/ou prenant des suppléments potassiques(y compris des substituts de sel), des diurétiques épargneurs de potassium, dutriméthoprime ou du cotrimoxazole (associationtri­méthoprime/sul­faméthoxazole) et en particulier des antagonistes del’aldostérone ou des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, unehyperkaliémie peut survenir. Les diurétiques épargneurs de potassium et lesantagonistes des récepteurs de l’angiotensine II doivent être utilisés avecprécaution chez les patients recevant des IEC, et la kaliémie et la fonctionrénale doivent être surveillées (voir rubrique 4.5).

LIEES A L’HYDROCHLO­ROTHIAZIDE

En cas d'atteinte hépatique, les diurétiques thiazidiques et apparentéspeuvent induire une encéphalopathie hépatique. Dans ce cas, l'administrationdu diurétique doit être immédiatement interrompue.

Des cas de réaction de photosensibilité ont été rapportés lors del'utilisation des diurétiques thiazidiques (voir rubrique 4.8).

En cas de survenue de réaction de photosensibilité sous traitement, il estrecommandé d'interrompre le traitement. Si une réadministration du traitementest indispensable, il est recommandé de protéger les zones exposées au soleilou aux UVA artificiels.

Epanchement choroïdien, myopie aigue et glaucome secondaire àangle fermé

L’hydrochlorot­hiazide, un sulfamide, peut provoquer une réactionidiosyn­cratique qui peut conduire à un épanchement choroïdien avec anomaliedu champ visuel, à une myopie aiguë transitoire et à un glaucome aigu àangle fermé. Les symptômes comprennent l’apparition soudaine d’unediminution de l’acuité visuelle ou d’une douleur oculaire et se produisentgéné­ralement en quelques heures à plusieurs semaines après l’initiation dumédicament. Non traité le glaucome aigu à angle fermé peut conduire à uneperte de la vision permanente. Le traitement primaire consiste à cesserl’hydrochlo­rothiazide aussi rapidement que possible. Des traitementsmédicaux et chirurgicaux devront peut-être être envisagés rapidement si lapression intraoculaire reste incontrôlée. Les facteurs de risque dedévelopper un glaucome aigu à angle fermé peuvent comprendre un antécédentd’a­llergie aux sulfamides ou à la pénicilline.

LIEES AU QUINAPRIL ET A L’HYDROCHLO­ROTHIAZIDE

Réactions d’hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité peuvent survenir chez des patients ayantou non des antécédents d’allergies ou de bronchites asthmatiques, parexemple, purpura, photosensibilité, urticaire, angéite nécrosante, détresserespi­ratoire, incluant pneumonie et œdème pulmonaire, réactionsanap­hylactiques.

LIEES AU QUINAPRIL

Toux

Une toux a été rapportée avec l'utilisation des inhibiteurs de l'enzyme deconversion. Elle est non-productive, persistante et disparaît à l'arrêt dutraitement. L'étiologie iatrogénique doit être envisagée en présence de cesymptôme. Dans le cas où la prescription d'un inhibiteur de l'enzyme deconversion s'avère indispensable, la poursuite du traitement peut êtreenvisagée.

Enfant

L'efficacité et la tolérance du quinapril chez l'enfant n'ont pas étéétablies.

Insuffisance cardiaque /cardiopathie

En conséquence de l'inhibition du systèmerénine-angiotensine-aldostérone, on peut prévoir des changements dans lafonction rénale chez les sujets prédisposés. Chez les patients présentantune insuffisance cardiaque sévère, dont la fonction rénale peut dépendre del’activité du système rénine-angiotensine-aldostérone, le traitement avecle quinapril peut être associé à une oligurie et/ou une azotémie progressiveet dans de rares cas, à une insuffisance rénale aigue et/ou àun décès.

Risque d'hypotension artérielle et/ou d'insuffisance rénale (en casd'insuffisance cardiaque de déplétion hydrosodée, etc…)

Une stimulation importante du système rénine-angiotensine-aldostérone estobservée en particulier au cours des déplétions hydrosodées importantes(régime désodé strict ou traitement diurétique prolongé) chez les patientsà pression artérielle initialement basse, en cas de sténose artériellerénale, d'insuffisance cardiaque congestive ou de cirrhoseœdémato-ascitique.

Le blocage de ce système par un inhibiteur de l'enzyme de conversion peutalors provoquer, surtout lors de la première prise et au cours des deuxpremières semaines de traitement une brusque chute tensionnelle et/ou, quoiquerarement et dans un délai plus variable, une élévation de la créatinineplas­matique traduisant une insuffisance rénale fonctionnelle­parfois aiguë.

Dans tous ces cas de figure, la mise en route de traitement doit alors êtreprogressive (voir rubrique 4.2).

Hypotension symptomatique

Quinapril/HCTZ peut provoquer une hypotension symptomatique mais en généralpas plus fréquemment que l’un ou l’autre médicament utilisé enmonothérapie.

L'hypotension symptomatique est rarement observée chez les patients avec unehypertension non compliquée. Chez les patients hypertendus recevant lequinapril, une hypotension est plus susceptible de se produire si le patientprésente une hypovolémie (par exemple suite à un traitement diurétique, unrégime alimentaire sans sel, une dialyse, une diarrhée ou des vomissements, ouà une hypertension artérielle rénine-dépendante sévère (voir rubriques4.5 et 4­.8)).

Si une hypotension symptomatique survient, le patient doit être placé enposition couchée et, si nécessaire, doit recevoir une perfusion intraveineusede solution saline normale. Une réaction hypotensive transitoire n'est pas unecontre-indication aux doses ultérieures, cependant, de faibles doses dequinapril ou tout autre diurétique doit être envisagé si cet événement seproduit.

Chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive, quiprésentent un risque d'hypotension excessive, la thérapie par le quinaprildoit être débutée à la dose recommandée sous étroite surveillancemé­dicale ; ces patients doivent être suivis de près pendant les deuxpremières semaines de traitement et chaque fois que le dosage du quinapril estaugmenté.

Des considérations similaires s'appliquent aux patients atteints decardiopathie ischémique ou de maladie cérébrovasculaire chez lesquels unebaisse excessive de la pression artérielle pourrait entraîner un infarctus dumyocarde ou un accident vasculaire cérébral.

Sujet âgé

La fonction rénale et la kaliémie sont appréciées avant le début dutraitement (voir rubrique 4.2). La dose de départ est ajustée ultérieurementen fonction de la réponse tensionnelle, a fortiori en cas de déplétionhydro­sodée, afin d'éviter toute hypotension de survenue brutale.

Insuffisance rénale

En cas d'insuffisance rénale, une surveillance de la fonction rénale aucours du traitement doit être effectuée si cela est nécessaire, bien que dansla majorité des cas, la fonction rénale ne se modifie pas ou peuts’améliorer.

La demi-vie du quinaprilate est prolongée lorsque la clairance de lacréatinine diminue. Chez les patients avec une clairance de la créatinineinfé­rieure à 60 ml/min, le traitement doit être initié à une posologieinitiale faible, puis celle-ci est éventuellement ajustée en fonction de laréponse thérapeutique (voir rubrique 4.2). La fonction rénale doit êtreétroitement surveillée bien que les études initiales n’indiquent pas que lequinapril détériore la fonction rénale.

Chez ces malades et chez ceux atteints de néphropathie glomérulaire, lapratique médicale normale comprend un contrôle périodique du potassium et dela créatinine (voir rubrique 4.2).

En conséquence de l'inhibition du systèmerénine-angiotensine-aldostérone, les altérations de la fonction rénalepeuvent être anticipées chez les individus prédisposés. Chez les patientsatteints d'insuffisance cardiaque sévère, dont la fonction rénale peutdépendre de l'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone, letraitement par le quinapril peut être associé à une oligurie et / ou uneazotémie progressive et, rarement, à une insuffisance rénale aiguë et / ouà la mort.

Dans les études cliniques chez des patients hypertendus présentant unesténose unilatérale ou bilatérale de l'artère rénale, des augmentations del'azote uréique sanguin et de la créatinine sérique ont été observées chezcertains patients après un traitement par IEC. Ces augmentations se sontpresque toujours avérées réversibles avec l'arrêt de l'administration del'IEC et/ou du diurétique. Chez ces patients, la fonction rénale doit êtresurveillée pendant les premières semaines du traitement.

Certains patients hypertendus ou insuffisants cardiaques sans maladie rénalepréexistante apparente ont présenté des augmentations (> 1.25 fois lalimite normale supérieure) de l'azote uréique sanguin et de la créatininesérique, augmentations habituellement mineures et passagères, surtout en casde prise de quinapril en même temps qu'un diurétique. Des augmentationsd’a­zote uréique et de la créatinine sérique de 2% et 2% respectivement ontété observées chez des patients hypertendus sous quinapril en monothérapieet de 4% et 3% respectivement chez des patients hypertendus sousquinapril/HCTZ.

Ces augmentations sont plus susceptibles d’apparaitre chez les patientsprésentant une insuffisance rénale préexistante. Une diminution de la doseet/ou l'arrêt du diurétique et/ou du quinapril peuvent s'avérernéces­saires.

Il n’y a pas suffisamment de données existantes chez les patientsprésentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine<10 ml / min). Le traitement n’est donc pas recommandé chez cespatients.

Affections hépatiques

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou une atteintehépatique évolutive, l'association de quinapril avec un diurétique etnotamment un diurétique thiazidique doit être réalisée avec précaution enraison de la possible survenue d'altérations de l'équilibre hydroélectriqu­epouvant aboutir à un coma hépatique. Si des signes de coma hépatiqueappa­raissent, l'arrêt du traitement doit être immédiat.

Le quinapril est rapidement désestérifié en quinaprilate (diacide dequinapril, le principal métabolite) qui, dans les études chez l’humain etl’animal est un puissant inhibiteur de l’enzyme de conversion del’angiotensine.

Chez les patients atteints d'une cirrhose alcoolique, les concentrations enquinaprilate, métabolite actif du quinapril sont réduites. Le métabolisme duquinapril en quinaprilate est normalement dépendant de l'estérase hépatiqueet de la désestérification du quinapril. Chez les patients cirrhotiquesal­cooliques, la désestérification du quinalapril est plus faible.

Rarement, les IEC ont été associés à un syndrome débutant comme unictère cholestatique et progressant vers une nécrose hépatique fulminante(dans certains cas mortelle). Les patients, qui, au cours d’un traitement parles IEC, présentent un ictère ou des enzymes hépatiques significative­mentélevées doivent arrêter le quinapril/HCTZ et bénéficier d’un suivimédical approprié.

Sujet ayant une athérosclérose connue

Puisque le risque d'hypotension existe chez tous les patients, on seraparticulière­ment prudent chez ceux ayant une cardiopathie ischémique ou uneinsuffisance circulatoire cérébrale en débutant le traitement à faibleposologie.

Hypertension rénovasculaire

Le traitement de l'hypertension artérielle rénovasculaire est larevasculari­sation. Néanmoins, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion peuventêtre utiles aux malades présentant une hypertension rénovasculaire dansl'attente de l'intervention correctrice ou lorsque cette intervention n'est paspossible. Le traitement doit alors être institué avec une dose faible et unesurveillance de la fonction rénale et de la kaliémie doit être exercée,certains patients ayant développé une insuffisance rénale fonctionnelle,ré­versible à l'arrêt du traitement.

Désensibilisation

Les patients recevant des IEC pendant un traitement de désensibilisation auvenin d'hyménoptère ont présenté des réactions anaphylactoïdes menaçantle pronostic vital. Chez les mêmes patients, ces réactions ont été évitéeslorsque les IEC ont été temporairement suspendus, mais elles sont réapparueslors de nouvelles expositions par inadvertance.

Autres populations à risque

Chez les patients en insuffisance cardiaque sévère (stade IV) ou chez lespatients diabétiques insulino-dépendants (tendance spontanée àl'hyperkaliémie) : l'instauration du traitement se fera sous surveillancemé­dicale avec une posologie initiale réduite.

Ne pas interrompre un traitement par bêta-bloquant chez un hypertenduatteint d'insuffisance coronarienne : l'IEC sera ajouté au bêta-bloquant.

Anémie

Une anémie avec baisse du taux d'hémoglobine a été mise en évidence chezdes patients transplantés rénaux ou hémodialysés, baisse d'autant plusimportante que les valeurs de départ sont élevées ; cet effet ne semble pasdose-dépendant mais serait lié au mécanisme d'action des inhibiteurs del'enzyme de conversion.

Cette baisse est modérée, survient dans un délai de 1 à 6 mois puisreste stable. Elle est réversible à l'arrêt du traitement. Celui-ci peutêtre poursuivi chez ce type de patients, en pratiquant un contrôlehémato­logique régulier.

Intervention chirurgicale / anesthésie

Chez les patients devant subir une intervention chirurgicale majeure ou uneanesthésie par des agents provoquant une hypotension, le quinapril peut bloquerla production de l'angiotensine II secondaire à la libération de rénine. Siune hypotension se produit et qu'elle est attribuée à ce mécanisme, elle peutêtre corrigée par une augmentation de la volémie.

Différences ethniques

Il a été rapporté que les patients noirs recevant un IEC ont une incidenceplus élevée d'angio-œdème par rapport aux autres patients. Il convientégalement de noter que dans les essais cliniques contrôlés, les IEC ont uneffet sur la pression artérielle qui est moins important chez lespatients noirs.

LIEES A L’HYDROCHLO­ROTHIAZIDE

Equilibre hydro-électrolytique

· Natrémie

Elle doit être contrôlée avant la mise en route du traitement, puis àintervalles réguliers par la suite. Tout traitement diurétique peut en effetprovoquer une hyponatrémie, aux conséquences parfois graves. La baisse de lanatrémie pouvant être initialement asymptomatique, un contrôle régulier estdonc indispensable et doit être encore plus fréquent dans les populations àrisque représentées par les sujets âgés, a fortiori dénutris, et lescirrhotiques (voir rubriques 4.8 et 4.9).

· Kaliémie

La déplétion potassique avec hypokaliémie constitue le risque majeur desdiurétiques thiazidiques et apparentés. Le risque de survenue d'unehypokaliémie (< 3,5 mmol/l) doit être prévenu dans certaines populationsà risque représentées par les sujets âgés et/ou dénutris et/oupolymédiqués, les cirrhotiques avec œdèmes et ascite, les coronariens, lesinsuffisants cardiaques. En effet, dans ce cas, l'hypokaliémie majore latoxicité cardiaque des digitaliques et le risque de trouble du rythme.

Chez les patients présentant un espace QT long, d'origine congénitale oumédicamenteuse, l'hypokaliémie favorise la survenue de troubles du rythmesévères, en particulier des torsades de pointes, potentiellement fatales,surtout en présence d'une bradycardie. Dans tous les cas, des contrôles plusfréquents de la kaliémie sont nécessaires. Le premier contrôle de potassiumplas­matique doit être effectué au cours de la semaine qui suit la mise enroute du traitement.

· Calcémie

Les diurétiques thiazidiques et apparentés peuvent diminuer l'excrétionurinaire du calcium et entraîner une augmentation légère et souventtransitoire de la calcémie en l’absence d’anomalies connues du métabolismecal­cique.

QUINAPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN doit être utilisé avec prudencechez les patients présentant une hypercalcémie et il ne doit être administréqu’après correction de toute hypercalcémie préexistante.QU­INAPRIL/HYDROC­HLOROTHIAZIDE MYLAN doit être interrompu en cas de survenued’une hypercalcémie lors du traitement. La calcémie doit être contrôléerégu­lièrement pendant le traitement par les diurétiques thiazidiques.

Une hypercalcémie marquée peut être le signe d’une hyperparathyroïdi­eméconnue. Les diurétiques thiazidiques doivent être arrêtés avantd'explorer la fonction parathyroïdienne.

Glycémie et lipidémie

L'effet hyperglycémiant des diurétiques thiazidiques et apparentés estmodeste. Néanmoins, chez le diabétique, le contrôle de la glycémie doitêtre systématique. Les diurétiques thiazidiques peuvent également augmenterles taux sériques de cholestérol et triglycérides.

Uricémie

La déplétion hydrosodée induite par les thiazidiques réduitl'élimination urinaire d'acide urique. Chez les patients hyperuricémiques, latendance aux accès de goutte peut être augmentée : la posologie sera alorsadaptée en fonction des concentrations d'acide urique.

Fonction rénale et diurétiques

Les diurétiques thiazidiques ne sont pleinement efficaces que lorsque lafonction rénale est normale ou peu altérée (évaluée par exemple par lecalcul de la clairance de la créatinine à partir de la créatininémie).

Chez le patient âgé, la valeur de la créatininémie doit être réajustéeen fonction de l'âge, du poids et du sexe du patient, selon la formule deCockroft *, par exemple :

*Clcr = (140 – âge) x poids/0.814 x créatininémie.

Avec :

· l'âge exprimé en années,

· le poids en kg,

· la créatininémie en micromol/l.

Cette formule est valable pour les sujets âgés de sexe masculin, et doitêtre corrigée pour les femmes en multipliant le résultat par 0.85.

L'hypovolémie, secondaire à la perte d'eau et de sodium induite par lediurétique en début de traitement, entraîne une réduction de la filtrationglo­mérulaire. Il peut en résulter une augmentation de l'urée sanguine et dela créatininémie. Cette insuffisance rénale fonctionnelle transitoire estsans conséquence chez le sujet à fonction rénale normale mais peut aggraverune insuffisance rénale préexistante.

Hypotension

QUINAPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN doit être administré avec prudencechez les patients recevant un traitement concomitant avec d’autresantihy­pertenseurs. L’hydrochlorot­hiazide contenu dansQUINAPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN peut potentialiser l’action d’autresmédicaments anti-hypertenseurs, particulièrement les inhibiteursadré­nergiques ganglionaires ou périphériques.

Pathologie hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou une atteintehépatique évolutive, la prescription de quinapril etd’hydrochlo­rothiazide, de par la présence d’hydrochlorot­hiazide, doitêtre réalisée avec précaution en raison de la survenue possibled'alté­rations de l'équilibre hydroélectrique pouvant aboutir à un comahépatique. Si des signes de coma hépatique apparaissent, l'arrêt dutraitement doit être immédiat.

Sportifs

L'attention des sportifs est attirée sur le fait que cette spécialitécontient un principe actif pouvant induire une réaction positive des testspratiqués lors des contrôles antidopage.

Hydrochlorothiazide

Cancer de la peau non mélanome

Un risque accru de cancer de la peau non mélanome (CPNM) [carcinomebaso­cellulaire (CB) et carcinome épidermoïde (CE)] avec une augmentation de ladose cumulative d'exposition à l'hydrochlorot­hiazide (HCTZ) a été observédans deux études épidémiologiques issues du registre danois des cancers. Lesactions photosensibili­santes de l’HCTZ pourraient constituer un mécanismepossible du CPNM.

Les patients prenant de l’HCTZ doivent être informés du risque de CPNM etêtre invités à vérifier régulièrement leur peau pour détecter toutenouvelle lésion et à signaler rapidement toute lésion cutanée suspecte. Desmesures préventives possibles, telles qu'une exposition limitée au soleil etaux rayons UV et, en cas d'exposition, une protection adéquate, devraient êtreconseillées aux patients afin de minimiser le risque de cancer de la peau. Leslésions cutanées suspectes doivent être examinées rapidement, y compriséventu­ellement par un examen histologique des biopsies. L'utilisation d’HCTZpeut également devoir être reconsidérée chez les patients ayant déjàprésenté un CPNM (voir aussi rubrique 4.8).

Toxicité respiratoire aiguë

De très rares cas graves de toxicité respiratoire aiguë, notamment desyndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), ont été rapportés après laprise d’hydrochlorot­hiazide. L’œdème pulmonaire se développegéné­ralement quelques minutes à quelques heures après la prised’hydrochlo­rothiazide. Au début, les symptômes comportent dyspnée,fièvre, détérioration pulmonaire et hypotension. Si un diagnostic de SDRA estsuspecté, QUINAPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE MYLAN doit être retiré et untraitement approprié doit être administré. L’hydrochlorot­hiazide ne doitpas être administré à des patients ayant déjà présenté un SDRA à lasuite d’une prise d’hydrochlorot­hiazide.

LIEES AU QUINAPRIL ET A L'HYDROCHLO­ROTHIAZIDE

Insuffisance rénale fonctionnelle

Chez certains hypertendus sans lésion rénale apparente préexistante etdont le bilan biologique témoigne d'une insuffisance rénale fonctionnelle, letraitement sera interrompu et éventuellement repris soit à posologie réduitesoit avec un seul des constituants.

Hypotension et déséquilibre hydroélectrolytique

Les signes cliniques de déséquilibre hydroélectroly­tique, pouvantsurvenir à l'occasion d'un épisode intercurrent de diarrhée ou devomissements, seront systématiquement recherchés.

Une surveillance régulière des électrolytes plasmatiques sera effectuéechez ces patients.

Une hypotension importante peut nécessiter la mise en place d'une perfusionintra­veineuse de sérum salé isotonique.

Une hypotension transitoire n'est pas une contre-indication à la poursuitede traitement. Après rétablissement d'une volémie et d'une pressionartérielle satisfaisante, il est possible de reprendre le traitement soit àposologie réduite soit avec un seul des constituants.

Kaliémie

L'association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion à un diurétiquehypo­kaliémiant n'exclut pas la survenue d'une hypokaliémie, notamment chez lespatients diabétiques ou insuffisants rénaux. Un contrôle régulier dupotassium plasmatique sera effectué.

LIEES AUX EXCIPIENTS

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

LIEES AU QUINAPRIL

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à unefréquence plus élevée d’événements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

+ Aliskiren (chez le patient diabétique ou insuffisant rénal) (TFG <60ml/min/1,73 m2)

Risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale, d’augmentation de lamorbi-mortalité cardiovasculaire.

+ Sacubitril

Augmentation du risque d’angio-œdème.

+ + Sacubitril/val­sartan

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association­sacubitril/val­sartan est contre-indiquée en raison du risque accrud’angio-oedème (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Le traitement par sacubitril/val­sartan ne doit être initié que 36 heuresaprès la prise de la dernière dose de quinapril/hydrochlo­rothiazide. Letraitement par quinapril/hydrochlo­rothiazide ne doit être initié que36 heures après la dernière dose de sacubitril/val­sartan (voir rubriques4.3 et 4­.4).

+ Racécadotril

Risque de majoration des effets indésirables à type d'œdèmeangione­urotique (angio-œdème).

+ Aliskiren sauf chez le patient insuffisant rénal ou diabétique (voir «associations contre-indiquées »)

Risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale, d’augmentation de lamorbi-mortalité cardiovasculaire.

+ Diurétiques épargneurs de potassium (seuls ou associés)

Sauf pour l’éplérénone et la spironolactone à des doses comprises entre12,5 mg et 50 mg/jour dans le traitement de l’insuffisance cardiaque, ainsiqu’en cas d’hypokaliémie :

Risque d’hyperkaliémie (potentiellement létale), surtout lors d'uneinsuffisance rénale (addition des effets hyperkaliémiants).

Si l’association est justifiée, contrôle strict de la kaliémie et de lafonction rénale.

+ Estramustine

Risque de majoration des effets indésirables à type d'œdèmeangio-neurotique (angio-œdème).

+ Potassium

Hyperkaliémie (potentiellement létale) surtout lors d’une insuffisancerénale (addition des effets hyperkaliémiants).

Association déconseillée sauf s’il existe une hypokaliémie.

+ L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteursde mTOR (p. ex. sirolimus,évé­rolimus, temsirolimus) et la vildagliptine peutentraîner un risque accru d’angiooedème (voir rubrique 4.4).

+ Antidiabétiques (sulfamides hypoglycémiants et insuline)

L'utilisation des inhibiteurs de l'enzyme de conversion peut entraîner unemajoration de l'effet hypoglycémiant chez le diabétique traité par insulineou sulfamides hypoglycémiants. La survenue de malaises hypoglycémiques sembleexcepti­onnelle (amélioration de la tolérance au glucose qui aurait pourconséquence une réduction des besoins en insuline ou en sulfamideshypo­glycémiants).

Renforcer l’autosurveillance glycémique.

+ Diurétiques hypokaliémiants

Risque d'hypotension artérielle brutale et/ou d'insuffisance rénale aiguëlors de l'instauration ou de l’augmentation de la posologie d’un traitementpar un inhibiteur de l'enzyme de conversion en cas de déplétion hydrosodéepré­existante.

Dans l'hypertension artérielle, lorsqu'un traitement diurétique préalablea pu entraîner une déplétion hydrosodée, il faut :

· soit arrêter le diurétique avant de débuter le traitement parl'inhibiteur de l'enzyme de conversion, et réintroduire un diurétiquehypo­kaliémiant si nécessaire ultérieurement;

· soit administrer des doses initiales réduites d'inhibiteur de l'enzyme deconversion et augmenter progressivement la posologie.

Dans l'insuffisance cardiaque congestive traitée par diurétiques, commencerpar une dose très faible d'inhibiteur de l'enzyme de conversion,éven­tuellement après réduction de la dose du diurétique hypokaliémian­tassocié.

Dans tous les cas, surveiller la fonction rénale (créatininémie) dans lespremières semaines du traitement par l'inhibiteur de l'enzyme deconversion.

+ Agents inhibiteurs de la mTOR (par exemple sirolimus, évérolimus,tem­sirolimus)

Les patients prenant un traitement concomitant par inhibiteur de la mTOR (parexemple sirolimus, éverolimus, temsirolimus) ou par inhibiteur de la DPP-IV(par exemple vildagliptine) ou inhibiteur de l’endopeptidase neutre peuventprésenter un risque accru d’angio-œdème (voir rubrique 4.4). La prudenceest recommandée lorsqu’un traitement par inhibiteur de la mTOR, de la DPP-IVou de l’endopeptidase neutre est initié chez un patient déjà traité par uninhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC).

+ Eplérénone

Majoration du risque d’hyperkaliémie, notamment chez le sujet âgé.

Contrôle strict de la kaliémie et de la fonction rénale pendantl’asso­ciation.

+ Spironolactone

Avec la spironolactone à la posologie de 12,5 à 50 mg par jour, et avecdes doses faibles d’inhibiteur d’enzyme de conversion. Dans le traitement del’insuffisance cardiaque de classe III ou IV (NYHA) avec fractiond’éjection <35% et préalablement traitée par l’association inhibiteurde conversion + diurétique de l’anse.

Risque d’hyperkaliémie, potentiellement létale, en cas de non-respect desconditions de prescription de cette association.

Vérifier au préalable l’absence d’hyperkaliémie et d’insuffisance­rénale.

Surveillance biologique étroite de la kaliémie et de la créatininémie(une fois par semaine pendant le premier mois, puis une fois par moisensuite).

+ Gliptines

Majoration du risque de la survenue d’angio-oedèmes, par réduction del’activité de l’enzyme dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) par la gliptine,chez les patients traités par inhibiteur de l’enzyme de conversion (voirrubrique 4.4).

+ Or

Avec les sels d’or administrés par voie IV : risque de réaction «nitritoïde » à l’introduction de l’inhibiteur de l’enzyme de conversion(nausées, vomissements, effets vasomoteurs à type de flush, hypotension,é­ventuellement collapsus).

+ Antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II

Dans les indications où cette association est possible, risque accru dedégradation de la fonction rénale, voire insuffisance rénale aiguë, etmajoration de l’hyperkaliémie, ainsi que de l’hypotension et dessyncopes.

LIEES A L'HYDROCHLO­ROTHIAZIDE

+ Sultopride

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes (l'hypokaliémie est un facteur favorisant).

+ Antidiabétiques (hypoglycémiants oraux et insuline)

L’hyperglycémie induite par les thiazidiques peut compromettre lecontrôle de la glycémie. La déplétion potassique augmente l’intoléranceau glucose.

Une surveillance de la glycémie et une supplémentation potassique doiventêtre envisagées si besoin, afin de maintenir des concentrations sériques depotassium adéquates et adapter le traitement antidiabétique selon le besoin(voir rubrique 4.4).

+ Antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II

Risque d'hypotension artérielle brutale et/ou d'insuffisance rénale aiguëlors de l'instauration ou de l’augmentation de la posologie d’un traitementpar un antagoniste de l’angiotensine II en cas de déplétion hydrosodéepré­existante.

Dans l'hypertension artérielle, lorsqu'un traitement diurétique préalablea pu entraîner une déplétion hydrosodée, il faut :

· soit arrêter le diurétique avant de débuter le traitement parl’antagoniste de l’angiotensine II, et réintroduire un diurétiquehypo­kaliémiant si nécessaire ultérieurement ;

· soit administrer des doses initiales réduites d'antagoniste del’angiotensine II et augmenter progressivement la posologie.

Dans tous les cas, surveiller la fonction rénale (créatininémie) dans lespremières semaines du traitement par l’antagoniste del’angiotensi­ne II.

+ Inhibiteurs de l’enzyme de conversion

Risque d'hypotension artérielle brutale et/ou d'insuffisance rénale aiguëlors de l'instauration ou de l’augmentation de la posologie d’un traitementpar un inhibiteur de l'enzyme de conversion en cas de déplétion hydrosodéepré­existante.

Dans l'hypertension artérielle, lorsqu'un traitement diurétique préalablea pu entraîner une déplétion hydrosodée, il faut :

· soit arrêter le diurétique avant de débuter le traitement parl'inhibiteur de l'enzyme de conversion, et réintroduire un diurétiquehypo­kaliémiant si nécessaire ultérieurement;

· soit administrer des doses initiales réduites d'inhibiteur de l'enzyme deconversion et augmenter progressivement la posologie.

Dans l'insuffisance cardiaque congestive traitée par diurétiques, commencerpar une dose très faible d'inhibiteur de l'enzyme de conversion,éven­tuellement après réduction de la dose du diurétique hypokaliémian­tassocié.

Dans tous les cas, surveiller la fonction rénale (créatininémie) dans lespremières semaines du traitement par l'inhibiteur de l'enzyme deconversion.

+ Autres hypokaliémiants

L'hypokaliémie est un facteur favorisant l'apparition de troubles du rythmecardiaque (torsades de pointes, notamment) et augmentant la toxicité decertains médicaments, par exemple la digoxine. De ce fait, les médicaments quipeuvent entraîner une hypokaliémie sont impliqués dans un grand nombred'interac­tions. Il s'agit des diurétiques hypokaliémiants, seuls ou associés,des laxatifs stimulants, des glucocorticoïdes, du tétracosactide et del'amphotéricine B (voie IV).

+ Carbamazépine

Risque d'hyponatrémie symptomatique.

Surveillance clinique et biologique. Si possible, utiliser une autre classede diurétiques.

+ Digoxine

Les perturbations électrolytiques induites par les thiazidiques, telles quel’hypokaliémie, l’hypomagnésémie, augmentent le risque de toxicité de ladigoxine, ce qui peut conduire à des événements arythmiques mortels.

+ Digitaliques

Hypokaliémie favorisant les effets toxiques des digitaliques.

Corriger auparavant toute hypokaliémie et réaliser une surveillancecli­nique, électrolytique et électrocardio­graphique.

+ Metformine

Acidose lactique due à la metformine déclenchée par une éventuelleinsuf­fisante rénale fonctionnelle liée aux diurétiques et plus spécialementaux diurétiques de l'anse.

Ne pas utiliser la metformine lorsque la créatininémie dépasse15 mg/litre (135 micromoles/li­tre) chez l'homme et 12 mg/litre(110 mi­cromoles/litre) chez la femme.

+ Médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire et notamment de torsadesde pointes.

Corriger toute hypokaliémie avant d’administrer le produit et réaliserune surveillance clinique, électrolytique et électrocardio­graphique.

Surveillance clinique, biologique et électrocardio­graphique.

+ Produits de contraste iodés

En cas de déshydratation provoquée par les diurétiques, risque majoréd'insuf­fisance rénale fonctionnelle aiguë, en particulier lors d'utilisationde doses importantes de produits de contraste iodés.

Réhydratation avant administration du produit iodé.

+ Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments potassiques ousubstituts de sel contenant du potassium

Bien que la kaliémie demeure habituellement dans les limites de la normale,une hyperkaliémie peut survenir chez certains patients traités parquinapril/hctz. Les diurétiques épargneurs de potassium (p. ex.spironolactone, triamtérène ou amiloride), les suppléments potassiques ou lessubstituts de sel contenant du potassium peuvent entraîner des augmentationssig­nificatives de la kaliémie. Il convient également de faire preuve deprudence lors de l’administration de quinapril/hctz avec d’autresmédicaments hyperkaliémiants, tels que le triméthoprime et le cotrimoxazole(tri­méthoprime/sul­faméthoxazole) car le triméthoprime agit comme undiurétique épargneur de potassium tel que l’amiloride. Par conséquent,l’as­sociation du quinapril/hctz avec les médicaments susmentionnés n’estpas recommandée. Si une utilisation concomitante est indiquée, elle doit sefaire avec précaution et être accompagnée d’une surveillance fréquente dela kaliémie.

+ Ciclosporine

Risque d'augmentation de la créatininémie sans modification desconcentrations sanguines de ciclosporine, même en l'absence de déplétionhydro­sodée. Egalement, risque d’hyperuricémie et de complications comme lagoutte.

Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IECavec de la ciclosporine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.

+ Héparine

Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IECavec de l’héparine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée

+ Calcium

Risque d'hypercalcémie par diminution de l'élimination urinaire ducalcium.

+ Autres médicaments hyponatrémiants

Certains médicaments sont plus fréquemment impliqués dans la survenued’une hyponatrémie. Ce sont les diurétiques, la desmopressine, lesantidépresseurs inhibant la recapture de la sérotonine, la carbamazépine etl’oxcarbazépine. L’association de ces médicaments majore le risqued’hypona­trémie.

LIEES A L'ASSOCIATION

+ Lithium

Augmentation de la lithémie, pouvant atteindre des valeurs toxiques avecsignes de surdosage du lithium, comme lors d’un régime désodé (diminutionde l'excrétion rénale du lithium).

Une augmentation de la lithémie et des symptômes de toxicité associés ontété rapportés chez les patients recevant du lithium en association avec desIEC en raison de la diminution du sodium entraînée par ces agents.

Si l'association ne peut être évitée, surveillance stricte de la lithémieet adaptation de la posologie du lithium.

+ Acide acétylsalicylique

Pour des doses anti-inflammatoires d’acide acétylsalicylique (≥1 g parprise et/ou ≥3 g par jour) ou pour des doses antalgiques ou antipyrétiques(≥ 500 mg par prise et/ou < 3g par jour) : Insuffisance rénale aiguëchez le malade déshydraté par diminution de la filtration glomérulaire,se­condaire à une diminution de la synthèse des prostaglandines rénales. Parailleurs, réduction de l'effet antihypertenseur.

Hydrater le malade et surveiller la fonction rénale en début detraitement.

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens

Insuffisance rénale aiguë chez le patient à risque (âgé, déshydraté,sous diurétiques, avec une fonction rénale altérée), par diminution de lafiltration glomérulaire (inhibition des prostaglandines vasodilatatrices dueaux anti-inflammatoires non stéroïdiens). Ces effets sont généralementré­versibles. Par ailleurs, réduction de l’effet antihypertenseur.

+ Médicaments augmentant le risque d’angio-oedème

L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteursde mTOR (p. ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et la vildagliptine peutentraîner un risque accru d’angio-oedème (voir rubrique 4.4)

+ Hyperkaliémiants

Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles defavoriser la survenue d'une hyperkaliémie : les sels de potassium, lesdiurétiques hyperkaliémiants, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, lesantagonistes de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens,les héparines (de bas poids moléculaire ou non fractionnées), lesimmunosuppres­seurs comme la ciclosporine ou le tacrolimus, le triméthoprime­.L’association de ces médicaments majore le risque d’hyperkaliémie. Cerisque est particulièrement important avec les diurétiques épargneurs depotassium, notamment lorsqu’ils sont associés entre eux ou avec des sels depotassium, tandis que l’association d’un IEC et d’un AINS, par exemple,est à moindre risque dès l’instant que sont mises en œuvre les précautionsre­commandées.

Pour connaître les risques et les niveaux de contrainte spécifiques auxmédicaments hyperkaliémiants, il convient de se reporter aux interactionspropres à chaque substance.

Toutefois, certaines substances, comme le triméthoprime, ne font pasl’objet d’interactions spécifiques au regard de ce risque. Néanmoins, ilspeuvent agir comme facteurs favorisants lorsqu’ils sont associés àd’autres médicaments déjà mentionnés dans ce chapeau.

+ Alphabloquants à visée urologique

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque d'hypotension orthostatique­majoré.

+ Antihypertenseurs alpha-bloquants

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque majoré d'hypotensionor­thostatique.

+ Dérivés nitrés et apparentés

Majoration du risque d’hypotension, notamment orthostatique.

+ Médicaments à l’origine d’une hypotension orthostatique

Majoration du risque d’hypotension, notamment orthostatique.

+ Médicaments anti-goutteux

Il peut être nécessaire d’adapter la posologie des médicamentsanti-goutte car l’hydrochlorot­hiazide peut augmenter le taux sériqued’acide urique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

EFFETS LIES AU QUINAPRIL

L’utilisation des IEC est déconseillée pendant le 1er trimestre de lagrossesse (voir rubrique 4.4).

L’utilisation des IEC est contre-indiquée aux 2ème et 3ème trimestres dela grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4)

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse nepermettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque demalformations congénitales ne peut être exclue. A moins que le traitement parIEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes quienvisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour unmédicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. Encas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêtéimmédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L’exposition aux IEC au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesseest connue pour entraîner une foetotoxicité (diminution de la fonctionrénale, oligohydramnios, retard d’ossification des os du crâne) et unetoxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension,hy­perkaliémie) (voir rubrique 5.3). En cas d’exposition à un IEC à partirdu 2ème trimestre de la grossesse, il est recommandé d’effectuer uneéchographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de lavoûte du crâne. Les nouveau-nés de mères traitées par IEC doivent êtresurveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

EFFETS LIES A L'HYDROCHLO­ROTHIAZIDE

Il y a peu de données concernant l’utilisation del’hydrochlo­rothiazide pendant la grossesse surtout pendant le premiertrimestre. Les études animales sont insuffisantes.

L’hydrochlorot­hiazide traverse le placenta. En prenant en compte lemécanisme d’action pharmacologique de l’hydrochlorot­hiazide, sonutilisation pendant le deuxième et le troisième trimestre de grossesse peutdiminuer la perfusion fœto‑placentaire et pourrait provoquer au niveau fœtalet néonatal des évènements de type ictère, troubles électrolytiques et unethrombocyto­pénie.

L’hydrochlorot­hiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l’œdèmegestati­onnel, l’hypertension gestationnelle ou la prééclampsie à cause durisque de diminution du volume plasmatique et d’hypoperfusion placentaire,sans effet bénéfique sur l’évolution de la maladie.

L’hydrochlorot­hiazide ne doit pas être utilisé pour traiterl’hyper­tension artérielle essentielle chez la femme enceinte à l’exceptiondes rares situations où aucune autre alternative thérapeutique ne peut êtreenvisagée.

EFFETS LIES AU QUINAPRIL

Des données limitées de pharmacocinétique montrent des concentrationstrès faibles dans le lait maternel. Même si ces concentrations paraissent nonsignificatives du point de vue clinique, l’utilisation duquinapril/hy­drochlorothia­zide pendant l’allaitement n’est pas recommandéechez les nouveau-nés prématurés et pendant les premières semaines postaccouchement, à cause du risque hypothétique d’évènementscar­diovasculaires et rénaux et parce que l'expérience clinique estinsuffisante.

Concernant les nouveaux nés plus âgés, l'utilisation dequinapril/hy­drochlorothia­zide chez la femme allaitante peut être envisagéesi le traitement est nécessaire à la mère et que l'enfant est surveillé parrapport aux événements indésirables.

EFFETS LIES A L'HYDROCHLO­ROTHIAZIDE

L’hydrochlorot­hiazide est excrété dans le lait maternel en faiblesquantités. Les thiazidiques à haute dose, provoquant une diurèse importante,peuvent inhiber la production de lait. L’utilisation dequinapril/hy­drochlorothia­zide durant l’allaitement n’est pas recommandée.Si Quinapril Hydrochlorothiazide Mylan est utilisé au cours de l’allaitement,les doses utilisées doivent être les plus faibles possibles.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Une prudence particulière devra être observée chez les conducteurs devéhicules automobiles et les utilisateurs de machines, en raison du risque desensation de vertiges, particulièrement en début de traitement.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables du tableau suivant ont été observés et rapportéspendant un traitement avec le quinapril/HCTZ, avec les catégories defréquences suivantes : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100,<1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000, <1/100) ; rare (≥1/10 000,<1­/1 000) ; très rare (<1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peutêtre estimée sur la base des données disponibles).

*De telles augmentations sont plus susceptibles de survenir chez les patientsrecevant un traitement diurétique concomitant comparé à ceux qui sont sousquinapril seulement. Ces augmentations observées sont souvent réversibles lorsd’un traitement en continu.

# Effets indésirables associés au quinapril, fréquences observées soustraitement par quinapril/HCTZ.

## Effets indésirables associés au quinapril, fréquences observées soustraitement par quinapril, effets indésirables non associés à l’association­quinapril/HCTZ.

∞ Chez les patients atteints d’un déficit en G-6-PD congénital, des casindividuels d'anémie hémolytique ont été rapportés.

Electrolytes du sérum : voir rubrique 4.4.

Acide urique, glucose, magnésium, tests de la fonction parathyroïdien­ne,calcium : voir rubrique 4.4.

Tests hématologiques : voir rubrique 4.4.

Cancer de la peau non mélanome : D'après les données disponibles provenantd'études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entrel’HCTZ et le CPNM a été observée (voir aussi rubriques 4.4 et 5.1).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Aucune donnée n’est disponible sur un surdosage avec l’association­quinapril hydrochlorothiazide chez l'homme.

La manifestation clinique la plus probable serait les symptômes attribuablesà un surdosage, avec le quinapril utilisé en monothérapie, tels qu’unehypotension.

Si une hypotension importante se produit, elle peut être combattue par lamise du patient en decubitus, tête basse, et au besoin par une perfusion IV desoluté isotonique de chlorure de sodium ou par tout autre moyen d'expansionvo­lémique.

Si un digitalique est également administré, l’hypokaliémie peut aggraverune arythmie cardiaque.

Aucune information spécifique n’est disponible sur le traitement d’unsurdosage par l’association quinapril/hydrochlo­rothiazide.

L'hémodialyse et la dialyse péritonéale ont peu d'effet sur l'éliminationdu quinapril et du quinaprilate. Le traitement est symptomatique et de soutien,en accord avec les pratiques médicales établies.

Les signes et symptômes les plus fréquents observés en cas de surdosagedurant un traitement en monothérapie avec l'hydrochlorot­hiazide sont ceux quisont causés par une déplétion électrolytique (hypokaliémie, hypochlorémie,hy­ponatrémie et par une déshydratation résultant d’une diurèse excessive.Cli­niquement, possibilité de nausées, vomissements, hypotension artérielle,crampes, vertiges, somnolence, états confusionnels, polyurie ou oligurie allantjusqu'à l'anurie (par hypovolémie).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : inhibiteur de l'enzyme de conversion del'angiotensine associé à un diurétique du segment cortical de dilution, codeATC : C09BA06.

LIE AU QUINAPRIL

Le quinapril est un inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) del'angiotensine I en angiotensine II, substance vasoconstrictrice maiségalement stimulant la sécrétion de d'aldostérone par le cortexsurrénalien.

Cette inhibition porte sur l'enzyme de conversion plasmatique et sur lesenzymes de conversion tissulaires aortique et cardiaque.

Il en résulte :

· une diminution de la sécrétion d'aldostérone,

· une élévation de l'activité rénine plasmatique, l'aldostéronen'e­xerçant plus de rétrocontrôle négatif,

· une baisse des résistances périphériques totales avec une actionpréféren­tielle sur les territoires musculaire et rénal, sans que cette baissene s'accompagne de rétention hydrosodée ni de tachycardie réflexe, entraitement chronique.

L'action antihypertensive du quinapril se manifeste aussi chez les sujetsayant des concentrations de rénine basses ou normales.

Le quinapril agit par l'intermédiaire de son métabolite actif, lequinaprilate, les autres métabolites étant inactifs.

LIE A L'HYDROCHLO­ROTHIAZIDE

L'hydrochlorot­hiazide est un diurétique thiazidique qui agit en inhibantla réabsorption du sodium par le tubule au niveau du segment cortical dedilution. Il augmente l'excrétion urinaire du sodium et des chlorures et, à unmoindre degré, l'excrétion du potassium et du magnésium, accroissant de lasorte la diurèse et exerçant une action antihypertensive.

Cancer de la peau non mélanome : D'après les données disponibles provenantd'études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entrel’HCTZ et le CPNM a été observée. Une étude comprenait une populationcomposée de 71 533 cas de CB et de 8 629 cas de CE appariés à1 430 833 et 172 462 témoins de la population, respectivement. Uneutilisation élevée d’HCTZ (dose cumulative ≥ 50 000 mg) a étéassociée à un odds ratio (OR) ajusté de 1,29 (intervalle de confiance de95 % : 1,23–1,35) pour le CB et de 3,98 (intervalle de confiance de 95 % :3,68–4,31) pour le CE. Une relation claire entre la relation dose-réponsecumulative a été observée pour le CB et le CE. Une autre étude a montré uneassociation possible entre le cancer des lèvres (CE) et l'exposition àl’HCTZ : 633 cas de cancer des lèvres ont été appariés à63 067 témoins de la population, à l'aide d'une stratégied'échan­tillonnage axée sur les risques. Une relation dose-réponse cumulativea été démontrée avec un OR ajusté de 2,1 (intervalle de confiance de 95 %: 1,7–2,6) allant jusqu'à un OR de 3,9 (3,0–4,9) pour une utilisationélevée (~25 000 mg) et un OR de 7,7 (5,7–10,5) pour la dose cumulative laplus élevée (~100 000 mg) (voir aussi rubrique 4.4).

LIEES AU QUINAPRIL

Le quinapril est actif à tous les stades de l'hypertension artérielle :légère, modérée ou sévère. On observe une réduction des pressionsarté­rielles systolique et diastolique, en décubitus et en orthostatisme.

L'activité antihypertensive après une prise unique se manifeste dès la1ère heure, est maximum entre 2 et 4 heures et se maintient pendant24 heures.

Le blocage résiduel de l'enzyme de conversion à 24 heures se situe auxenvirons de 80 %.

Chez les patients répondeurs, la normalisation tensionnelle se maintientsans échappement.

L'arrêt du traitement ne s'accompagne pas d'un rebond de l'hypertensio­nartérielle.

En cas de nécessité, l'adjonction d'un diurétique thiazidique (ouapparenté) entraîne une synergie de type additif. L'association d'uninhibiteur de l'enzyme de conversion et d'un thiazidique diminue en outre lerisque d'hypokaliémie induite par le diurétique seul.

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés(ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy inDiabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension. Ces résultats sont également applicables aux autres IEC etARA II, compte tenu de la similarité de leurs propriétésphar­macodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par un IEC ou unARA II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’uneinsuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cetteétude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation durisque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaireet les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans legroupe aliskiren que dans le groupe placebo ; de même les événementsindé­sirables et certains événements indésirables graves tels quel’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont étérapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupeplacebo.

LIEES A L'HYDROCHLO­ROTHIAZIDE

Le délai d'apparition de l'activité diurétique est d'environ2 heures.

Cette activité est maximale au bout de 4 heures et se maintient de 6 à12 heures.

L'effet thérapeutique des diurétiques thiazidiques reste en plateauau-delà d'une certaine dose, tandis que les effets indésirables continuentd'au­gmenter : en cas d'inefficacité du traitement, il n'est pas utile, etsouvent mal toléré, d'augmenter les doses au-delà des posologiesrecom­mandées.

LIEES A L'ASSOCIATION

Au cours d'études cliniques, l'administration concomitante de quinapril etd'hydrochlo­rothiazide a entraîné des réductions plus importantes de lapression artérielle qu'avec chacun des produits administrés seul.

L'administration de quinapril inhibe l'axe rénine-angiotensine-aldostéroneet tend à réduire la perte potassique induite par l'hydrochlorot­hiazide.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

LIEES AU QUINAPRIL

Par voie orale, le quinapril est rapidement absorbé.

La quantité biodisponible représente 60 % de la dose administrée et n'estpas influencée par la prise d'aliments.

Il est hydrolysé en quinaprilate, qui est un inhibiteur spécifique del'enzyme de conversion de l'angiotensine. Le pic de concentrations plasmatiquesdu quinaprilate est atteint en 2 heures.

Le quinaprilate est lié à 97 % aux protéines plasmatiques.

Après administration répétée de quinapril en prise unique quotidienne,l'état d'équilibre des concentrations plasmatiques de quinaprilate est atteinten 2 jours en moyenne. La demi-vie effective d'accumulation du quinaprilate estde 2 heures.

La 1/2 vie d'élimination du quinaprilate est biphasique de 2 heures et de26 heures pour la phase terminale.

Le quinapril et son métabolite actif sont éliminés aux 2/3 par le rein.Ils sont faiblement dialysables.

Chez l'insuffisant rénal ayant une clairance de la créatinine inférieureà 40 ml/min, les concentrations plasmatiques de quinaprilate et la demi-vieaugmentent. Le quinapril et le quinaprilate sont très peu dialysables (5,4% dela dose administrée retrouvée dans le dialysat d'hémodialyse, moins de 5 %dans le dialysat de dialyse péritonéale).

L'élimination est également ralentie chez le sujet âgé, ce qui correspondà la baisse physiologique de la fonction rénale chez ce type de patients.

Chez le cirrhotique, le défaut d'hydrolyse du quinapril conduit à desconcentrations moindres de quinaprilate.

Il existe un passage des inhibiteurs de l'enzyme de conversion dans leplacenta.

Allaitement :

Après administration d’une dose orale unique de 20 mg de quinapril chezsix femmes qui allaitent, le L/P (ratio lait/plasma) du quinapril s’élevaità 0,12. Le quinapril n’a pas été décelé dans le lait 4 heures après ladose. Les taux de quinalaprilate dans le lait étaient indécelables (<5μg/L) à n’importe quel moment. Il a été estimé qu’un nouveau-né nourriau lait maternel reçoit environ 1,6 % de la dose maternelle de quinapriladaptée à son poids.

LIEES A L'HYDROCHLO­ROROTHIAZIDE

La biodisponibilité de l'hydrochlorot­hiazide varie selon les sujets entre60 et 80 %. Le temps nécessaire pour obtenir le pic plasmatique (Tmax) varieentre 1.5 et 5 heures, la moyenne se situant aux environs de 4 heures.

La liaison aux protéines plasmatiques est de 40 %.

La demi-vie est très variable d'un sujet à un autre : elle est compriseentre 6 et 25 heures.

La clairance rénale représente 90 % de la clairance totale.

Le pourcentage de produit inchangé retrouvé dans les urines est de95 %.

Chez les insuffisants rénaux et cardiaques, la clairance rénale del'hydrochlo­rothiazide est diminuée, et la demi-vie d'élimination augmentée.Il en est de même chez les sujets âgés, avec en outre une augmentation de laconcentration plasmatique maximale.

Par défaut d'hydrolyse du quinapril, les concentrations du quinaprilate sontdiminuées chez les patients souffrant de cirrhose alcoolique.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Hydrogénophosphate de calcium anhydre, carbonate de magnésium lourd,croscar­mellose sodique, amidon prégélatinisé, stéarate de magnésium.

Pelliculage : OPADRY rose : hypromellose (E464), dioxyde de titane (E171),macrogol 400, hydroxypropyl­cellulose, oxyde de fer jaune (E172), oxyde de ferrouge (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas +25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

28, 84 ou 90 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Alu­minium) ou enflacon (polypropylène) fermé par un bouchon (polyéthylène) muni d'undessicant.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières pour élimination.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN S.A.S.

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 386 989 1 6 : 28 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Alu­minium).

· 34009 386 991 6 6 : 28 comprimés en flacon (polypropylène) fermé parun bouchon (polyéthylène).

· 34009 388 035 5 6 : 84 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Alu­minium).

· 34009 388 036 1 7 : 84 comprimés en flacon (polypropylène) fermé parun bouchon (polyéthylène).

· 34009 388 037 8 5 : 90 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Alu­minium).

· 34009 388 038 4 6 : 90 comprimés en flacon (polypropylène) fermé parun bouchon (polyéthylène).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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