QUINAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE TEVA SANTE 20 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

QUINAPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE TEVA SANTE 20 mg/12,5 mg, comprimépelliculé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Quinaprilbase­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..20 mg

Sous forme de chlorhydrate de quinapril

Hydrochlorothi­azide........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.........12,5 mg

Pour un comprimé pelliculé sécable

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé sécable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l'hypertension artérielle en cas d'échec thérapeutique d'unemonothérapie par un inhibiteur de l'enzyme de conversion.

4.2. Posologie et mode d'administration

Chaque comprimé contient 20 mg de quinapril et 12,5 mgd'hydrochlo­rothiazide.

Fonction rénale normale : la posologie habituelle est d'un comprimé en uneprise quotidienne.

Insuffisance rénale :

· clairance de la créatinine entre 30 et 80 mL/min: la posologie initialehabituelle est d'un demi-comprimé en une prise quotidienne. La baissephysiologique de la fonction rénale due à l'âge doit être prise en comptepour la détermination de la dose initiale. Chez ces malades, la pratiquemédicale normale comprend un contrôle périodique du potassium et de lacréatinine, par exemple tous les deux mois en période de stabilitéthéra­peutique;

· clairance de la créatinine inférieure à 30 mL/min ou créatininémie­supérieure à 250 µmol/l: contre-indication.

4.3. Contre-indications

LIEES AU QUINAPRIL

Ce médicament ne doit jamais être utilisé en cas :

· d’hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1 ;

· d’antécédent d'angiœdème (œdème de Quincke) lié à la prise d'uninhibiteur de l'enzyme de conversion ;

· 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.4 et4.6) ;

· d’utilisation concomitante avec un traitement parsacubitril/val­sartan. Le traitement par quinapril ne doit pas être débutémoins de 36 heures après la dernière dose de sacubitril/val­sartan (voirégalement rubriques 4.4 et 4.5).

Ce médicament est généralement déconseillé en cas :

· d'associations avec les diurétiques hyperkaliémiants, les sels depotassium, l'estramustine et le lithium (voir rubrique 4.5) ;

· de sténose bilatérale de l'artère rénale ou sur rein fonctionnelle­mentunique ;

· d’hyperkaliémie ;

· 1er trimestre de la grossesse.

LIEES A L'HYDROCHLO­ROTHIAZIDE

Ce médicament ne doit jamais être utilisé en cas :

· d’hypersensibilité aux sulfamides ;

· d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieureà 30 mL/min) ;

· d’encéphalopathie hépatique.

· l’association de QUINAPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE à des médicamentscon­tenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant undiabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire]< 60 mL/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Ce médicament EST GENERALEMENT DECONSEILLE en cas d'association avec lelithium (et les médicaments non antiarythmiques donnant des torsades depointes) (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

QUINAPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE doit être utilisé avec précaution chezdes patients sélectionnés présentant une sténose de l'aorte.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie etd’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’associationd’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques4.5 et 5­.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA IIne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathiedi­abétique.

Réactions de sensibilisation

Des réactions d’hypersensibilité peuvent survenir chez des patients avecou sans antécédents d’allergie ou d’asthme, telles que purpura,photo­sensibilité, urticaire, angéite nécrosante, détresse respiratoire ycompris pneumonie et œdème pulmonaire, réactions anaphylactiques.

Hypotension

QUINAPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE peut causer une hypotension symptomatique­généralement à une fréquence ne dépassant pas celle de l'un ou l'autremédicament utilisé en monothérapie.

Une hypotension symptomatique est rarement observée chez les patientshypertendus sans complications.

Chez les patients hypertendus traités par quinapril, une hypotension a plusde chances de se produire si le patient présente une diminution du volumesanguin due, par exemple, à un traitement diurétique, à une restriction dusel dans l'alimentation, à une dialyse, à des diarrhées ou à desvomissements, ou présente une hypertension rénine-dépendante sévère (voirrubrique 4.5).

QUINAPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE doit être utilisé avec précaution chezles patients traités de façon concomitante avec d’autres antihypertense­urs.Le composant thiazide de l’association QUINAPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE peutpotentialiser l'action d'autres médicaments antihypertense­urs,particulière­ment les ganglioplégiques ou les adrénolytiques périphériques.Les effets antihypertenseurs du composant thiazide peuvent également êtrerenforcés chez les patients ayant subi une sympathectomie.

En cas d'hypotension symptomatique, le patient doit être positionné endécubitus dorsal et, si nécessaire, recevoir une perfusion intraveineuse desolution saline normale. Une réponse d’hypotension transitoire n'est pas unecontre-indication à l’administration de doses ultérieures ; toutefois, ilfaut envisager l'administration de doses inférieures de quinapril ou de touttraitement diurétique concomitant si cet événement se produit.

Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive,associée ou non à une insuffisance rénale, un traitement un IEC pourl’hypertension peut causer une diminution excessive de la tension artérielle,qui peut être associée à une oligurie, une azotémie et, dans de rares cas,à une insuffisance rénale aiguë et à une issue fatale chez ces patients.

Le traitement par QUINAPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE doit être commencé sousétroite surveillance médicale. Les patients doivent faire l'objet d'un suiviattentif pendant les deux premières semaines du traitement et à chaque foisque la dose est augmentée.

Insuffisance cardiaque/pat­hologie cardiaque

Du fait de l’inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone, onpeut prévoir des changements dans la fonction rénale chez les sujetsprédisposés. Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque sévèredont la fonction rénale peut dépendre de l’activité du systèmerénine-angiotensine-aldostérone, le traitement par le quinapril peut êtreassocié à une oligurie et/ou à une azotémie progressive, et dans de rarescas à une insuffisance rénale aiguë et/ou à un décès.

Toux

Une toux sèche a été rapportée avec l'utilisation des inhibiteurs del'enzyme de conversion. Fait caractéristique, la toux est non productive,per­sistante et disparaît après l'interruption du traitement. La toux induitepar un IEC doit être envisagée dans le cadre du diagnostic différentiel dela toux.

Néphropathie

QUINAPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE doit être utilisé avec précaution chezles patients souffrant de néphropathie.

Chez les patients présentant une néphropathie sévère, les thiazidespeuvent précipiter une azotémie, et en cas d’insuffisance rénale modérée(clairance de la créatinine est de 10–20 mL/min), les thiazides sontgénéralement inefficaces chez ces patients, et les effets d'une administration­répétée peuvent être cumulés.

On dispose d'une expérience insuffisante chez les patients présentant uneinsuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <10 mL/min). Avantl’initiation d'un traitement par IEC, une sténose de l'artère rénale doitêtre exclue chez les patients ayant subi une transplantation rénale.

La demi-vie du quinaprilate est prolongée au fur et à mesure que laclairance de la créatinine diminue.

Chez les patients dont la clairance de la créatinine est < 60 mL/ min,le traitement est initié par une dose plus faible de quinapril (voir rubrique4.2). La dose utilisée chez ces patients doit être augmentée en fonction dela réponse thérapeutique. La fonction rénale doit être étroitementsur­veillée, bien que les études initiales n'indiquent pas que le quinaprilentraîne une détérioration additionnelle de la fonction rénale.

Dans les études cliniques effectuées chez des patients hypertenduspré­sentant une sténose unilatérale ou bilatérale des artères rénales, desaugmentations de l’urée et de la créatinine sérique ont été observéeschez certains patients suivant un traitement avec un IEC. Ces augmentations ontpresque toujours été réversibles quand le traitement avec l'IEC et/ou lediurétique a été interrompu. Chez ces patients, la fonction rénale doitêtre surveillée pendant les premières semaines du traitement.

Certains patients présentant une hypertension ou une insuffisance cardiaque,sans néphropathie vasculaire préexistante apparente, ont développé desaugmentations (>1,25 fois la limite supérieure de la normale) de l'uréesanguine et de la créatinine sérique, généralement légères ettransitoires, surtout lorsque le quinapril a été administré de façonconcomitante avec un diurétique. Des augmentations de l'urée sanguine et de lacréatinine sérique ont été observées respectivement chez 2% et 2%, despatients hypertendus traités par quinapril en monothérapie et respectivementchez 4% et 3% des patients hypertendus traités par l'association­QUINAPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE. Le risque de survenue d’un tel effet estplus important chez les patients ayant des antécédents d’insuffisance­rénale. Des réductions de la posologie et/ou un arrêt du traitement par lequinapril et/ou le diurétique doivent être envisagés.

Altération de la fonction hépatique

QUINAPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE doit être utilisé avec précaution chezles patients présentant une altération de la fonction hépatique ou unemaladie hépatique progressive, car des altérations minimes de l'équilibre desfluides et des électrolytes peuvent résulter d'un traitement par un thiazideet peuvent précipiter un coma hépatique. Le quinapril est rapidementdéses­térifié en quinaprilate (diacide de quinapril, métabolite principal),qui, dans des études chez l’homme et l’animal, s’est avéré être unpuissant inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine. Lemétabolisme du quinapril dépend normalement de l’estérase hépatique. Lesconcentrations de quinaprilate sont diminuées chez les patients souffrant decirrhose alcoolique en raison d’une altération de la désestérification duquinapril.

Dans de rares cas, les IEC ont été associés à un syndrome commençant parune jaunisse cholestatique et progressant jusqu'à une nécrose hépatiquefulminante (fatale dans certains cas). Le traitement par IEC doit être arrêtéen cas d’apparition d’une jaunisse ou d’élévation franche des enzymeshépatiques et les patients doivent faire l'objet d'un suivi médicalapproprié.

Réactions immunes/réactions anaphylactoïdes

Désensibilisation : Des patients recevant des inhibiteurs de l'enzyme deconversion lors d'un traitement de désensibilisation avec du venind'hyménoptère ont subi des réactions anaphylactoïdes mettant en jeu lepronostic vital. Chez ces mêmes patients, ces réactions ont été évitéesquand l'administration des IEC a été temporairement suspendue, mais elles sesont de nouveau produites après une réexposition accidentelle.

Un syndrome de Stevens-Johnson et des exacerbations ou une activation d’unlupus érythémateux disséminé ont été rapportés avec les thiazidies.

Hypersensibili­té/angiœdème (œdème de Quincke)

Un angiœdème a été rapporté chez les patients traités par un inhibiteurde l'enzyme de conversion. En cas d’apparition de stridor laryngé ou d’unœdème de Quincke du visage, de la langue ou de la glotte, il faut interrompreim­médiatement le traitement, traiter le patient de manière appropriéecon­formément aux soins médicaux habituels, et le garder sous surveillanceétroite jusqu'à la disparition du gonflement. Lorsque l'œdème se limite auvisage et aux lèvres, les signes disparaissent généralement sans traitement ;les antihistaminiques peuvent être utiles pour soulager les symptômes. Unœdème de Quincke associé à une atteinte du larynx peut être fatal. Enprésence d'une atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, pouvantentraîner une obstruction des voies aériennes, un traitement approprié, parexemple une solution d'adrénaline sous-cutanée à 1/1000 (0,3 mL à 0,5 mL),doit être administrée rapidement.

Les patients ayant un antécédent d'œdème de Quincke non associé à laprise d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion ont un risque accru d'œdème deQuincke quand ils reçoivent un inhibiteur de l'enzyme de conversion (voirrubrique 4.3).

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association­sacubitril/val­sartan est contre-indiquée en raison du risque accrud’angio-oedème. Le traitement par sacubitril/val­sartan ne doit pas êtredébuté moins de 36 heures après la dernière dose de quinapril. Letraitement par quinapril ne doit pas être débuté moins de 36 heures aprèsla dernière dose de sacubitril/val­sartan (voir rubriques 4.3 et 4.5).

L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteursde mTOR (p. ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et la vildagliptine peutentraîner un risque accru d’angio-oedème (p. ex. gonflement des voiesaériennes ou de la langue, avec ou sans atteinte respiratoire) (voir rubrique4.5). Il convient de faire preuve de prudence lors de la mise en route d’untraitement par racécadotril, inhibiteurs de mTOR (p. ex. sirolimus,évé­rolimus, temsirolimus) et vildagliptine chez un patient prenant déjàun IEC.

Angiœdème intestinal

Un angiœdème intestinal a été rapporté chez des patients traités parIEC. Ces patients présentaient des douleurs abdominales (avec ou sansnausées/vo­missements) ; dans certains cas, il n’y avait pasd’antécédents d’angiœdème de la face et les taux de C1 estéraseétaient normaux. L’angiœdème intestinal a été diagnostiqué parscanographie TDM ou échographie abdominale, ou durant une interventionchi­rurgicale, et les symptômes ont disparu à l’arrêt du traitement par IEC.Un angiœdème intestinal doit être inclus dans le diagnostic différentiel despatients qui présentent des douleurs abdominales lors d’un traitement avecdes IEC.

Différences ethniques

On a rapporté que les patients de race noire recevant un traitement avec desIEC présentent une plus haute incidence d'angiœdème que les patients d'autresraces. Lors d’essais cliniques contrôlés, les IEC avaient un effet sur lapression artérielle moins prononcé chez les patients de race noire que chezles patients d'autres races.

Hémodialyse et aphérèse des LDL

Les patients subissant une hémodialyse pour laquelle on utilise desmembranes de haut flux en polyacrylonitrile (« AN69 ») sont hautementsuscep­tibles de subir des réactions anaphylactoïdes s'ils sont traités avecdes IEC.

Cette association est donc à éviter, soit en utilisant d'autresmédicaments antihypertenseurs, soit en utilisant d'autres types de membranespour l'hémodialyse. Des réactions similaires ont été observées durantl'aphérèse de lipoprotéines de basse densité avec du sulfate de dextrane.Cette méthode ne doit donc pas être utilisée chez des patients traités avecdes IEC.

Perturbations des électrolytes sériques

Les patients recevant QUINAPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE doivent êtresurveillés pour guetter des signes cliniques de déséquilibre des fluides oudes électrolytes induit par le thiazide. Chez ces patients, il faut déterminerpéri­odiquement les niveaux d'électrolytes sériques (sodium et potassium enparticulier). Comme le quinapril réduit la production d'aldostérone, sonassociation avec l'hydrochlorot­hiazide peut minimiser l'hypokaliémie induitepar un diurétique.

Les effets opposés du quinapril et de l’hydrochlorot­hiazide sur lakaliémie s’équilibreront approximativement chez de nombreux patients, sibien qu’aucun effet sur la kaliémie ne sera observé. Chez d’autrespatients, l’un ou l’autre de ces effets pourra être dominant et certainspatients pourront encore avoir besoin de suppléments de potassium. Il fautdéterminer les niveaux des électrolytes sériques, initialement puispériodiquement, à des intervalles appropriés, pour détecter undéséquilibre éventuel des électrolytes.

Les thiazides réduisent l'excrétion de calcium. Chez certains patientsrecevant un thiazide par traitement prolongé, des altérations pathologiquesont été observés au niveau de la glande parathyroïde, notamment unehypercalcémie et une hypophosphatémie. Il n'a pas été rapporté decomplications plus sérieuses d'hyperparathy­roïdie (lithiase rénale,résorption osseuse, ulcération gastrique). Tout traitement par un thiazidedoit être interrompu avant de procéder à des tests de la fonctionparat­hyroïdienne. Les thiazidiques augmentent l'excrétion urinaire demagnésium, une hypomagnésémie peut survenir (voir rubrique 4.5).

Autres troubles métaboliques : Les diurétiques thiazidiques ont tendance àréduire la tolérance au glucose et à augmenter les taux sériques decholestérol, de triglycérides et d'acide urique. Ces effets sontgénéralement légers, mais la goutte ou un diabète franc peuvent êtreprécipités chez certains patients à risque.

Hypokaliémie

Inversement, le traitement avec des diurétiques thiazidiques a étéassocié à une hypokaliémie, une hyponatrémie et une alcalosehypochlo­rémique. Ces perturbations se sont quelquefois manifestées par un ouplusieurs des symptômes suivants : sécheresse buccale, soif, faiblesse,lét­hargie, somnolence, agitation, douleurs ou crampes musculaires, une fatiguemusculaire, hypotension, oligurie, tachycardie, nausées, confusion, ictus etvomissements. L’hypokaliémie peut aussi sensibiliser ou exagérer la réponsedu cœur aux effets toxiques des digitaliques. Le risque d'hypokaliémie est leplus important chez les patients atteints d'une cirrhose hépatique, chez lespatients avec une diurèse importante, chez les patients qui reçoivent unequantité insuffisante d'électrolytes par voie orale et chez les patientstraités de manière concomitante par des corticostéroïdes ou de l’hormoneadré­nocorticotrope (ACTH) (voir rubrique 4.5).

Kaliémie

Les IEC peuvent provoquer une hyperkaliémie car ils inhibent la libérationd’al­dostérone. Cet effet n’est généralement pas significatif chez lespatients dont la fonction rénale est normale. Cependant, chez les patientsayant une fonction rénale altérée, les patients diabétiques, les patientsatteints d’hypoaldosté­ronisme et/ou prenant des diurétiques épargneurs depotassium, des suppléments potassiques (y compris des substituts de sels), oules patients prenant d’autres substances actives associées à desaugmentations de la kaliémie (par exemple héparine, triméthoprime ouco-trimoxazole également dénommé triméthoprime/sul­faméthoxazole) et enparticulier des antagonistes de l’aldostérone ou des antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II, une hyperkaliémie peut survenir. Sil’utilisation concomitante des agents mentionnés ci-dessus est considéréecomme appropriée, il est recommandé de surveiller la kaliémie régulièrement(voir rubrique 4.5).

Les diurétiques épargneurs de potassium et les antagonistes des récepteursde l’angiotensine II doivent être utilisés avec précaution chez lespatients recevant des IEC, et la kaliémie et la fonction rénale doivent êtresurveillées (voir rubrique 4.5).

Hypoglycémie et diabète

Chez les patients diabétiques, les IEC peuvent augmenter la sensibilité àl’insuline et ont été associés à une hypoglycémie chez des patientstraités avec des agents antidiabétiques oraux ou de l’insuline. Le contrôleglycémique doit être surveillé attentivement, en particulier pendant lepremier mois du traitement par IEC (voir rubrique 4.5).

Neutropénie/a­granulocytose

Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion ont dans de rares cas étéassociés à une agranulocytose et à une dépression de la médullaire chez despatients présentant une hypertension non compliquée mais plus fréquemmentchez des patients présentant une fonction rénale altérée, notamment en casde maladie du système conjonctif avec utilisation concomitante d'un agentimmunosup­presseur ou d'autres agents qui peuvent être associés à uneneutropéni­e/agranulocyto­se. Il faut demander aux patients de signalerpromptement toute indication d’infection (tel que mal de gorge, fièvre) carcela pourrait être un signe de neutropénie (voir rubrique 4.5).

Une agranulocytose a été rapportée dans de rares cas durant un traitementavec le quinapril. Comme pour les autres IEC, la surveillance des leucocytesdoit être envisagée chez les patients souffrant d'une maladie vasculaire ducollagène et/ou d'une néphropathie.

Chirurgie/anes­thésie

Chez des patients subissant une chirurgie majeure ou durant l'anesthésieavec des agents produisant une hypotension, le quinapril peut bloquer laformation d’angiotensine II secondaire à la libération compensatoire derénine. Si une hypotension apparaît et qu’elle semble liée à cemécanisme, elle peut être corrigée par une expansion volumique.

Myopie aiguë et glaucome secondaire à angle fermé

L'hydrochlorot­hiazide, un sulfamide, peut causer une réactionidiosyn­crasique pouvant entrainer à une myopie aiguë transitoire et unglaucome aigu à angle fermé. Les symptômes comprennent une diminution del’acuité visuelle ou une douleur oculaire d’apparition subite semanifestant généralement dans les heures ou les semaines suivantl’instau­ration du traitement. En l’absence de traitement, le glaucome aiguà angle fermé peut entraîner une perte permanente de la vision. Le principaltraitement consiste à cesser l’administration de l’hydrochlorot­hiazide leplus rapidement possible. Il est possible qu’un traitement médical ouchirurgical immédiat doive être envisagé si la pression intraoculaire ne peutêtre maîtrisée. Les facteurs de risque du glaucome aigu à angle fermépourraient inclure notamment des antécédents d’allergie aux sulfamides ouaux pénicillines.

Grossesse

Les IEC ne doivent pas être initiés au cours de la grossesse. A moins quele traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandéaux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitementanti­hypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établipendant la grossesse. Dès que la grossesse est diagnostiquée de, le traitementpar IEC doit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, un autretraitement doit être mis en route (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Lithium

Le lithium ne doit généralement pas être associé aux diurétiques. Lesdiurétiques réduisent la clairance du lithium et augmentent le risque detoxicité du lithium (voir rubrique 4.5).

Cancer de la peau non mélanome

Un risque accru de cancer de la peau non mélanome (CPNM) [carcinomebaso­cellulaire (CB) et carcinome épidermoïde (CE)] avec une augmentation de ladose cumulative d'exposition à l'hydrochlorot­hiazide (HCTZ) a été observédans deux études épidémiologiques issues du registre danois des cancers. Lesactions photosensibili­santes de l’HCTZ pourraient constituer un mécanismepossible du CPNM.

Les patients prenant de l’HCTZ doivent être informés du risque de CPNM etêtre invités à vérifier régulièrement leur peau pour détecter toutenouvelle lésion et à signaler rapidement toute lésion cutanée suspecte. Desmesures préventives possibles telles qu'une exposition limitée au soleil etaux rayons UV et, en cas d'exposition, une protection adéquate devraient êtreconseillées aux patients afin de minimiser le risque de cancer de la peau. Leslésions cutanées suspectes doivent être examinées rapidement, y compriséventu­ellement par un examen histologique des biopsies. L'utilisation d’HCTZpeut également devoir être reconsidérée chez les patients ayant déjàprésenté un CPNM (voir aussi rubrique 4.8).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Médicaments augmentant le risque d’angio-œdème

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association­sacubitril/val­sartan est contre-indiquée en raison du risque accrud’angio-oedème (voir rubriques 4.3 et 4.4).

L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteursde mTOR (p. ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et la vildagliptine peutentraîner un risque accru d’angio-oedème (voir rubrique 4.4).

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à unefréquence plus élevée d’événements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

Tétracycline et autres médicaments ayant des interactions avec lemagnésium

En raison de la présence de carbonate de magnésium dans la formulation,chez des volontaires sains, le quinapril s'est avéré réduire l'absorption dela tétracycline de 28–37 % en cas d'administration concomitante. Il estrecommandé d'éviter une administration concomitante avec la tétracycline. Ilfaut envisager cette interaction si le quinapril et la tétracycline sontprescrits en association.

Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments potassiques ou substitutsde sel contenant du potassium

QUINAPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE contient un diurétique thiazidique qui atendance à augmenter l’excrétion urinaire du potassium, mais il contientaussi un inhibiteur de l’enzyme de conversion, le quinapril, qui a tendance àconserver le potassium en diminuant les niveaux d'aldostérone. Il n'est pasconseillé d'ajouter régulièrement des diurétiques hyperkaliémiants ou dessuppléments de potassium, car cela peut entraîner une élévation des taux depotassium sérique.

Bien que la kaliémie demeure habituellement dans les limites de la normale,une hyperkaliémie peut survenir chez certains patients traités par quinapril.Les diurétiques épargneurs de potassium (p. ex. spironolactone, triamtérèneou amiloride), les suppléments potassiques ou les substituts de sel contenantdu potassium peuvent entraîner des augmentations significatives de lakaliémie. Il convient également de faire preuve de prudence lors del’administration de quinapril avec d’autres médicaments hyperkaliémian­ts,tels que le triméthoprime et le cotrimoxazole(tri­méthoprime/sul­faméthoxazole) car le triméthoprime agit comme undiurétique épargneur de potassium tel que l’amiloride. Par conséquent,l’as­sociation du quinapril avec les médicaments susmentionnés n’est pasrecommandée. Si une utilisation concomitante est indiquée, elle doit se faireavec précaution et être accompagnée d’une surveillance fréquente de lakaliémie.

Ciclosporine

Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IECavec de la ciclosporine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.

Héparine

Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IECavec de l’héparine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.

Autres diurétiques

QUINAPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE contient un diurétique. L’utilisation­concomitante d’un autre diurétique peut avoir un effet additif. En outre, lespatients qui prennent des diurétiques, surtout ceux qui présentent unedéplétion hydrosodée et/ou qui consomment des quantités de sel réduites,peuvent subir une diminution excessive de la pression artérielle lors del'initiation du traitement, ou en cas d'augmentation de la dose d'un IEC.

Autres antihypertenseurs

Il peut y avoir un effet additif ou une potentialisation quandQUINAPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE est associé avec d'autres médicamentsan­tihypertenseurs comme les dérivés nitrés ou les vasodilatateurs.

Chirurgie/Anes­thésie

Même si aucune donnée n’est disponible indiquant qu’il existe uneinteraction entre le quinapril et les agents anesthésiques produisant unehypotension, il faut être prudent chez des patients devant subir uneintervention chirurgicale importante ou une anesthésie, car les IEC bloquent laproduction d'angiotensine II secondaire à la libération compensatoire derénine pouvant conduire à une hypotension. Si une hypotension apparaît, àcause de ce mécanisme, elle pourra être corrigée par un rétablissement de lavolémie (voir rubrique 4.4).

Les thiazides peuvent diminuer la réponse artérielle à la noradrénaline.En chirurgie d’urgence, les agents préanesthésiques et anesthésiques­doivent être administrés à doses réduites. Les thiazides peuvent augmenterla réponse à la tubocurarine.

Lithium

En général, le lithium ne doit pas être administré avec les diurétiques.Les diurétiques diminuent la clairance rénale du lithium et ajoutent un risqueélevé de toxicité du lithium. Une augmentation des taux de lithium sériqueet des symptômes de toxicité du lithium ont été rapportés chez des patientsrecevant en concomitance du lithium et un traitement avec un IEC, en raison del'effet de déperdition sodique de ces agents. AvecQUINAPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE, le risque de toxicité du lithium peut êtreaugmenté. Il est recommandé d’administrer QUINAPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DEavec précaution et en pratiquant des contrôles fréquents des taux de lithiumsérique.

Corticostéroïdes, ACTH

Une intensification de la déplétion en électrolytes, et en particulier unehypokaliémie, a été observée.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens

Chez certains patients, l'administration d'anti-inflammatoires nonstéroïdiens peut réduire les effets diurétiques, natriurétiques etantihypertenseurs des diurétiques de l'anse de Henle, hyperkaliémiants etthiazidiques, et peut diminuer l'effet antihypertenseur des IEC. Parconséquent, quand QUINAPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE et des agentsanti-inflammatoires non stéroïdiens sont utilisés en concomitance, il fautplacer les patients sous surveillance étroite pour déterminer si l'effetdésiré de QUINAPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE est obtenu. En outre, il a étéindiqué que les AINS et les IEC produisent un effet cumulé sur l'augmentationdu potassium sérique, tandis que la fonction rénale peut diminuer. Ces effetssont en principe réversibles et surviennent en particulier chez des patientsdont la fonction rénale est compromise.

Allopurinol, agents cytostatiques et immunosuppresseurs, corticostéroïdes­systémiques ou procaïnamide

Une utilisation concomitante de ces médicaments avec les inhibiteurs del’enzyme de conversion peut provoquer une augmentation du risque deleucopénie.

Alcool, barbituriques ou stupéfiants

Une potentialisation de l'hypotension orthostatique peut se produire.

Médicaments associés aux torsades de pointes

En raison du risque potentiel d’hypokaliémie, il faut se montrer prudentquand l'hydrochlorot­hiazide est administré en association avec desmédicaments comme les digitaliques ou des agents torsadogènes.

Antiacides

Les antiacides peuvent réduire la biodisponibilité deQUINAPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE.

Médicaments antidiabétiques (antidiabétiques oraux et insuline)

Chez les patients diabétiques, les inhibiteurs de l’enzyme de conversionpeuvent augmenter la sensibilité à l’insuline et ont été associés unehypoglycémie chez des patients traités avec des antidiabétiques oraux ou parde l’insuline. Le contrôle de la glycémie doit être surveilléatten­tivement, particulièrement pendant le premier mois d'un traitement par IEC(voir rubrique 4.4).

Amines pressives (par exemple noradrénaline)

La prise de diurétiques peut réduire la réponse aux amines pressives, maiscet effet n’est pas suffisamment marqué pour exclure leur emploi.

Résines échangeuses d’anions

L’absorption de l’hydrochlorot­hiazide est altérée en présence derésines échangeuses d’anions. Il suffit d’une seule dose de cholestyramineou de résine de colestipol pour que les molécules se lient àl’hydrochlorot­hiazide et réduisent de 85 % et de 43 %, respectivemen­tl’absorption de cette substance dans le tractus gastro-intestinal.

Autres agents

Il n'a pas été observé d'interactions cliniquement significatives au planpharmacoci­nétique lorsque le quinapril est associé au propanolol, àl'hydrochlorot­hiazide, à la digoxine ou à la cimétidine.

L'effet anticoagulant d'une dose unique de warfarine (déterminé sur la basedu temps de prothrombine) n'a pas été significativement altéré par laco-administration de quinapril deux fois par jour.

+ Aliskiren

Risque d'hyperkaliémie, d'insuffisance rénale, d'augmentation de lamorbi-mortalité cardio-vasculaire.

Contre-indication chez le patient diabétique ou insuffisant rénal.

+ Aliskiren

Risque d'hyperkaliémie, d'insuffisance rénale, d'augmentation de lamorbi-mortalité cardio-vasculaire.

+ Estramustine

Risque de majoration des effets indésirables à type d'œdèmeangione­urotique (angiœdème).

+ Acide acétylsalicylique

Pour des doses anti-inflammatoires d'acide acétylsalicylique (≥ 1 g parprise et/ou ≥ 3 g par jour) ou pour des doses antalgiques ou antipyrétiques(≥ 500 mg par prise et/ou < 3 g par jour) : insuffisance rénale aiguëchez le malade déshydraté, par diminution de la filtration glomérulairese­condaire à une diminution de la synthèse des prostaglandines rénales. Parailleurs, réduction de l'effet antihypertenseur.

Hydrater le malade et surveiller la fonction rénale en début detraitement.

+ Eplérénone

Majoration du risque d’hyperkaliémie, notamment chez le sujet âgé.

Contrôle strict de la kaliémie et de la fonction rénale pendantl’asso­ciation.

+ Spironolactone

Avec la spironolactone à la posologie de 12,5 à 50 mg par jour, et avecdes doses faibles d’IEC.

Dans le traitement de l’insuffisance cardiaque de classe III ou IV (NYHA)avec fraction d’éjection < 35 % et préalablement traitée parl’association inhibiteur de conversion + diurétique de l’anse : risqued’hyper­kaliémie, potentiellement létale, en cas de non-respect desconditions de prescription de cette association.

Vérifier au préalable l’absence d’hyperkaliémie et d’insuffisance­rénale. Surveillance biologique étroite de la kaliémie et de lacréatininémie (1 fois par semaine pendant le premier mois, puis une fois parmois ensuite).

+ Baclofène

Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique. Surveillance dela pression artérielle et adaptation posologique de l'antihypertenseur sinécessaire.

+ Produits de contraste iodés

En cas de déshydratation provoquée par les diurétiques, risque majoréd'insuf­fisance rénale aiguë, en particulier lors de l'utilisation de dosesimportantes de produits de contraste iodés.

Réhydratation avant administration du produit iodé.

+ Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II

Risque d'hypotension artérielle brutale et/ou d'insuffisance rénale aiguëlors de l'instauration ou de l'augmentation de la posologie d'un traitement parun antagoniste de l'angiotensine II en cas de déplétion hydrosodéepré­existante.

Dans l'hypertension artérielle, lorsqu'un traitement diurétique préalablea pu entraîner une déplétion hydrosodée, il faut :

· soit arrêter le diurétique avant de débuter le traitement parl'antagoniste de l'angiotensine II, et réintroduire un diurétiquehypo­kaliémiant si nécessaire ultérieurement ;

· soit administrer des doses initiales réduites d'antagoniste del'angiotensine II et augmenter progressivement la posologie.

Dans tous les cas : surveiller la fonction rénale (créatininémie) dans lespremières semaines du traitement par l'antagoniste de l'angiotensine II.

+ Carbamazépine

Risque d'hyponatrémie symptomatique.

Surveillance clinique et biologique. Si possible, utiliser une autre classede diurétiques.

+ Digitaliques

Hypokaliémie favorisant les effets toxiques des digitaliques.

Corriger auparavant toute hypokaliémie et réaliser une surveillancecli­nique, électrolytique et électrocardio­graphique.

+ Autres hypokaliémiants

Risque majoré d'hypokaliémie.

Surveillance de la kaliémie avec si besoin correction.

+ Diurétiques hypokaliémiants

Risque d'hypotension artérielle brutale et/ou d'insuffisance rénale aiguëlors de l'instauration ou de l'augmentation de la posologie d'un traitement parun inhibiteur de l'enzyme de conversion en cas de déplétion hydrosodéepré­existante.

Dans l'hypertension artérielle, lorsqu'un traitement diurétique préalablea pu entraîner une déplétion hydrosodée, il faut :

· soit arrêter le diurétique avant de débuter le traitement par l'IEC, etréintroduire un diurétique hypokaliémiant si nécessaireulté­rieurement ;

· soit administrer des doses initiales réduites d'IEC et augmenterprogres­sivement la posologie.

Dans l'insuffisance cardiaque congestive traitée par diurétiques, commencerpar une dose très faible d'IEC, éventuellement après réduction de la dose dudiurétique hypokaliémiant associé.

Dans tous les cas : surveiller la fonction rénale (créatininémie) dans lespremières semaines du traitement par l'IEC.

+ Inhibiteurs de l’enzyme de conversion

Risque d'hypotension artérielle brutale et/ou d'insuffisance rénale aiguëlors de l'instauration ou de l'augmentation de la posologie d'un traitement parun inhibiteur de l'enzyme de conversion en cas de déplétion hydrosodéepré­existante.

Dans l'hypertension artérielle, lorsqu'un traitement diurétique préalablea pu entraîner une déplétion hydrosodée, il faut : – soit arrêter lediurétique avant de débuter le traitement par l'IEC, et réintroduire undiurétique hypokaliémiant si nécessaire ultérieurement ; – soitadministrer des doses initiales réduites d'IEC et augmenter progressivement laposologie.

Dans l'insuffisance cardiaque congestive traitée par diurétiques, commencerpar une dose très faible d'IEC, éventuellement après réduction de la dose dudiurétique hypokaliémiant associé.

Dans tous les cas : surveiller la fonction rénale (créatininémie) dans lespremières semaines du traitement par l'IEC.

+ Or

Avec les sels d’or administrés par voie IV : risque de réaction «nitritoïde » à l’introduction de l’IEC (nausées, vomissements, effetsvasomoteurs à type de flush, hypotension, éventuellement collapsus).

+ Gliptines

Majoration du risque de la survenue d’angiœdèmes, par réduction del’activité de l’enzyme dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) par la gliptine,chez les patients traités par inhibiteur de l’enzyme de conversion.

+ Metformine

Acidose lactique due à la metformine déclenchée par une éventuelleinsuf­fisance rénale fonctionnelle liée aux diurétiques et plus spécialementaux diurétiques de l'anse.

Ne pas utiliser la metformine lorsque la créatininémie dépasse15 mg/litre (135 micromoles/li­tre) chez l'homme et 12 mg/litre(110 mi­cromoles/litre) chez la femme.

+ Carbamazépine

Risque d'hyponatrémie symptomatique.

Surveillance clinique et biologique. Si possible, utiliser une autre classede diurétiques.

+ Calcium

Risque d'hypercalcémie par diminution de l'élimination urinaire ducalcium.

+ Ciclosporine

Risque d’augmentation de la créatininémie sans modification desconcentrations sanguines de ciclosporine, même en l’absence de déplétionhydro­sodée. Egalement, risque d’hyperuricémie et de complications comme lagoutte.

+ Amifostine

Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.

+ Antidépresseurs imipraminiques, neuroleptiques

Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.

+ Corticoïdes, tétracosactide (voie générale) (sauf hydrocortisone­employée comme traitement substitutif dans la maladie d'Addison)

Diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée descorticoïdes).

+ Alpha-bloquants à visée urologique : alfuzosine, prazosine, térazosine,tam­sulosine

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque d'hypotension orthostatique­majoré.

+ Antihypertenseurs alpha-bloquants

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque majoré d'hypotensionor­thostatique.

+ Dérivés nitrés et apparentés

Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.

+ Autres hyperkaliémiants

Risque de majoration de l'hyperkaliémie, potentiellement létale.

+ Autres médicaments hyponatrémiants

Majoration du risque d'hyponatrémie.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Effets liés au QUINAPRIL

L’utilisation des IEC est déconseillée pendant le 1er trimestre de lagrossesse (voir rubrique 4.4).

L’utilisation des IEC est contre-indiquée aux 2ème et 3ème trimestres dela grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4)

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse nepermettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque demalformations congénitales ne peut être exclue. A moins que le traitement parIEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes quienvisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour unmédicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. Encas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêtéimmédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L’exposition aux IEC au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesseest connue pour entraîner une foetotoxicité (diminution de la fonctionrénale, oligohydramnios, retard d’ossification des os du crâne) et unetoxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension,hy­perkaliémie) (voir rubrique 5.3). En cas d’exposition à un IEC à partirdu 2ème trimestre de la grossesse, il est recommandé d’effectuer uneéchographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de lavoûte du crâne. Les nouveau-nés de mères traitées par IEC doivent êtresurveillées sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Effets liés à l’hydrochlorot­hiazide

Le recul d’utilisation de l’hydrochlorot­hiazide durant la grossesse estlimité. Les études animales sont insuffisantes. L’hydrochlorot­hiazidetraver­se la barrière placentaire. Compte tenu du mécanisme d’actionpharma­cologique de l’hydrochlorot­hiazide, son utilisation au cours des 2èmeet 3ème trimestres de grossesse peut diminuer la perfusion fœto‑placentaireet entraîner des effets fœtaux et néonataux tels qu’un ictère, undéséquilibre électrolytique et une thrombopénie. L’hydrochlorot­hiazidene doit pas être utilisé pour traiter l’œdème gestationnel,l’hy­pertension gestationnelle ou la prééclampsie en raison du risque dediminution de la volémie et de l’hypoperfusion placentaire, sans effetbénéfique sur l’évolution de la maladie. L’hydrochlorot­hiazide ne doitpas être utilisé pour traiter l’hypertension artérielle essentielle chezles femmes enceintes sauf dans les rares cas où aucun autre traitement n’estpossible.

Effets lié au quinapril

Des données pharmacocinétiques limitées montrent de très faiblesconcen­trations dans le lait (voir rubrique 5.2). Bien que ces concentrations nesemblent pas avoir de réelles conséquences cliniques, l'administration deQUINAPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE est déconseillée chez les enfantsprématurés et au cours des premières semaines qui suivent l'accouchement, enraison du risque hypothétique d'effets secondaires au niveau cardiovasculaireet rénal et de l'expérience clinique insuffisante.

Dans le cas de l'allaitement d'un enfant plus âgé, l'administration deQUINAPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE peut être envisagée chez la femme quiallaite, si ce traitement est nécessaire pour la mère, et que l'enfant estsurveillé dans le but de détecter d'éventuels effets secondaires.

Effets liés à l’hydrochlorot­hiazide

L’hydrochlorot­hiazide est excrété dans le lait maternel en faiblesquantités. Les thiazidiques à haute dose, provoquant une diurèse importante,peuvent inhiber la production de lait. L’utilisation deQUINAPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE durant l’allaitement n’est pasrecommandée. Si QUINAPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE est utilisé au cours del’allaitement, les doses utilisées doivent être les plus faiblespossibles.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L'aptitude à pratiquer des activités comme l'utilisation de machines ou laconduite d'un véhicule à moteur peut être altérée, particulièrement endébut de traitement.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été observés et rapportés pendantle traitement par QUINAPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE aux fréquences suivantes :très fréquents (≥ 1/10) ; fréquents (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquents(≥ 1/1 000, < 1/100) ; rares (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rares(≤ 1/10 000, cas isolés) ; et indéterminée (ne peut être estimée àpartir des données disponibles).

* Ces augmentations ont plus de chances de se produire chez les patientsrecevant un traitement diurétique concomitant plutôt que chez les patientssuivant un traitement en monothérapie avec le quinapril. Ces augmentationsob­servées seront souvent réversibles à l'arrêt du traitement.

# Réactions indésirables associées au composant quinapril ; fréquencesobservées durant la prise de QUINAPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE.

## Réactions indésirables associées au composant quinapril, fréquencesobservées durant la prise du quinapril, réactions indésirables non associéesau composant QUINAPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE.

∞ Des cas individuels d'anémie hémolytique# ont été rapportés chez despatients présentant une déficience congénitale en G-6-PDH.

Résultats des analyses cliniques en laboratoire :

Electrolytes sériques : (voir rubrique 4.4)

Acide urique, glucose, magnésium, fonction parathyroïdienne, calciumsériques : (voir rubrique 4.4).

Examens hématologiques : (voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

On ne dispose pas de données concernant un surdosage avecQUINAPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE chez l'homme.

La manifestation clinique la plus probable serait sous forme de symptômesattri­buables à un surdosage avec le quinapril utilisé en monothérapie telsqu'une hypotension sévère, qui serait généralement traitée par perfusionintra­veineuse d'une solution isotonique de chlorure de sodium.

Les signes et symptômes les plus fréquents observés en cas de surdosagedurant un traitement en monothérapie avec l'hydrochlorot­hiazide sont ceux quisont causés par une déplétion électrolytique (hypokaliémie, hypochlorémie,hy­ponatrémie) et une déshydratation résultant d'une diurèse excessive. Sides digitaliques ont également été administrés, l'hypokaliémie peutaccentuer des arythmies cardiaques.

Aucune information spécifique n'est disponible concernant le traitement d'unsurdosage avec QUINAPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE.

L'hémodialyse et la dialyse péritonéale ont peu d'effet sur l'éliminationdu quinapril et du quinaprilate. Le traitement est symptomatique et en accordavec les pratiques médicales établies.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique: INHIBITEUR DE L'ENZYME DE CONVERSION DEL'ANGIOTENSINE ASSOCIE A UN DIURETIQUE DU SEGMENT CORTICAL DE DILUTION, codeATC: C09BA06.

(C: système cardiovasculaire).

LIEES AU QUINAPRIL

Le quinapril est un inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) del'angiotensine I en angiotensine II, substance vasoconstrictrice maiségalement stimulant la sécrétion de d'aldostérone par le cortexsurrénalien, cette inhibition porte sur l'enzyme de conversion plasmatique etsur les enzymes de conversion tissulaires aortique et cardiaque.

Il en résulte :

· une diminution de la sécrétion d'aldostérone ;

· une élévation de l'activité rénine plasmatique, l'aldostéronen'e­xerçant plus de rétrocontrôle négatif ;

· une baisse des résistances périphériques totales avec une actionpréféren­tielle sur les territoires musculaire et rénal, sans que cette baissene s'accompagne de rétention hydrosodée ni de tachycardie réflexe, entraitement chronique.

L'action antihypertensive du quinapril se manifeste aussi chez les sujetsayant des concentrations de rénine basses ou normales.

Le quinapril agit par l'intermédiaire de son métabolite actif, lequinaprilate, les autres métabolites étant inactifs.

LIEES A L'HYDROCHLO­ROTHIAZIDE

L'hydrochlorot­hiazide est un diurétique thiazidique qui agit en inhibantla réabsorption du sodium par le tubule au niveau du segment cortical dedilution. Il augmente l'excrétion urinaire du sodium et des chlorures et, à unmoindre degré, l'excrétion du potassium et du magnésium, accroissant de lasorte la diurèse et exerçant une action antihypertensive.

LIEES AU QUINAPRIL

Le quinapril est actif à tous les stades de l'hypertension artérielle :légère, modérée ou sévère. On observe une réduction des pressionsarté­rielles systolique et diastolique, en décubitus et en orthostatisme.

L'activité antihypertensive après une prise unique se manifeste dès la1ère heure, est maximum entre 2 et 4 heures et se maintient pendant24 heures.

Le blocage résiduel de l'enzyme de conversion à 24 heures se situe auxenvirons de 80 %.

Chez les patients répondeurs, la normalisation tensionnelle se maintientsans échappement. L'arrêt du traitement ne s'accompagne pas d'un rebond del'hypertension artérielle.

En cas de nécessité, l'adjonction d'un diurétique thiazidique (ouapparenté) entraîne une synergie de type additif. L’association d'uninhibiteur de l'enzyme de conversion et d'un thiazidique diminue en outre lerisque d'hypokaliémie induite par le diurétique seul.

LIEES A L'HYDROCHLO­ROTHIAZIDE

Le délai d'apparition de l'activité diurétique est d'environ2 heures.

Cette activité est maximale au bout de 4 heures et se maintient de 6 à12 heures.

L'effet thérapeutique des diurétiques thiazidiques reste en plateauau-delà d'une certaine dose tandis que les effets indésirables continuentd’au­gmenter : en cas d'inefficacité du traitement, il n'est pas utile, etsouvent mal toléré, d'augmenter les doses au-delà des posologiesrecom­mandées.

LIEES A L'ASSOCIATION

Au cours d'études cliniques, l'administration concomitante de quinapril etd'hydrochlo­rothiazide a entraîné des réductions plus importantes de lapression artérielle qu'avec chacun des produits administré seul.

L'administration de quinapril inhibe l'axe rénine-angiotensine-aldostéroneet tend à réduire la perte potassique induite par l'hydrochlorot­hiazide.

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés(ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy inDiabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, comptetenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou unARAII chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’uneinsuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cetteétude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation durisque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaireet les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans legroupe aliskiren que dans le groupe placebo ; de même les événementsindé­sirables et certains événements indésirables graves tels quel’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont étérapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupeplacebo.

D'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, uneassociation cumulative dose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a étéobservée. Une étude comprenait une population composée de 71 533 cas de CBet de 8 629 cas de CE appariés à 1 430 833 et 172 462 témoins de lapopulation, respectivement. Une utilisation élevée d’HCTZ (dose cumulative≥ 50 000 mg) a été associée à un odds ratio (OR) ajusté de 1,29(intervalle de confiance de 95 %: 1,23–1,35) pour le CB et de 3,98(intervalle de confiance de 95 %: 3,68–4,31) pour le CE.

Une relation claire entre la relation dose-réponse cumulative a étéobservée pour le CB et le CE.

Une autre étude a montré une association possible entre le cancer deslèvres (CE) et l'exposition à l’HCTZ: 633 cas de cancer des lèvres ontété appariés à 63 067 témoins de la population, à l'aide d'unestratégie d'échantillonnage axée sur les risques. Une relation dose-réponsecumulative a été démontrée avec un OR ajusté de 2,1 (intervalle deconfiance de 95 %: 1,7–2,6) allant jusqu'à un OR de 3,9 (3,0–4,9) pour uneutilisation élevée (~25 000 mg) et un OR de 7,7 (5,7–10,5) pour la dosecumulative la plus élevée (~100 000 mg) (voir aussi rubrique 4.4).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Par voie orale, le quinapril est rapidement absorbé.

La quantité biodisponible représente 60 % de la dose administrée et n'estpas influencée par la prise d'aliments.

Il est hydrolysé en quinaprilate, qui est un inhibiteur spécifique del'enzyme de conversion de l'angiotensine. Le pic de concentrations plasmatiquesdu quinaprilate est atteint en 2 heures.

Le quinaprilate est lié à 97 % aux protéines plasmatiques.

Après administration répétée de quinapril en prise unique quotidienne,l'état d'équilibre des concentrations plasmatiques de quinaprilate est atteinten 2 jours en moyenne. La demi-vie effective d'accumulation du quinaprilate estde 2 heures.

La ½ vie d'élimination du quinaprilate est biphasique de 2 heures et de26 heures pour la phase terminale.

Le quinapril et son métabolite actif sont éliminés aux 2/3 par le rein.Ils sont faiblement dialysables.

Chez l'insuffisant rénal ayant une clairance de la créatinine inférieureà 40 mL/min, les concentrations plasmatiques de quinaprilate et la demi-vieaugmentent, quinapril et quinaprilate sont très peu dialysables (5,4 % de ladose administrée retrouvée dans le dialysat d'hémodialyse moins de 5 % dansle dialysat de dialyse péritonéale).

L'élimination est également ralentie chez le sujet âgé, ce qui correspondà la baisse physiologique de la fonction rénale chez ce type de patients.

Chez le cirrhotique, le défaut d'hydrolyse du quinapril conduit à desconcentrations moindres de quinaprilate.

Il existe un passage des inhibiteurs de l'enzyme de conversion dans leplacenta.

Allaitement :

Après administration d’une dose orale unique de 20 mg de quinapril chezsix femmes qui allaitent, le L/P (ratio lait/plasma) du quinapril s’élevaità 0,12. Le quinapril n’a pas été décelé dans le lait 4 heures après ladose. Les taux de quinalaprilate dans le lait étaient indécelables (<5μg/L) à n’importe quel moment. Il a été estimé qu’un nouveau-né nourriau lait maternel recevrait environ 1,6 % de la dose maternelle de quinapriladaptée à son poids.

La biodisponibilité de l'hydrochlorot­hiazide varie selon les sujets entre60 et 80 %. Le temps nécessaire pour obtenir le pic plasmatique (Tmax) varieentre 1.5 et 5 heures, la moyenne se situant aux environs de 4 heures.

La liaison aux protéines plasmatiques est de 40 %.

La demi-vie est très variable d'un sujet à un autre : elle est compriseentre 6 et 25 heures.

La clairance rénale représente 90 % de la clairance totale.

Le pourcentage de produit inchangé retrouvé dans les urines est de95 %.

Chez les insuffisants rénaux et cardiaques, la clairance rénale del'hydrochlo­rothiazide est diminuée, et la demi-vie d'élimination augmentée.Il en est de même chez les sujets âgés, avec en outre une augmentation de laconcentration plasmatique maximale.

Par défaut d'hydrolyse du quinapril, les concentrations du quinaprilate sontdiminuées chez les patients souffrant de cirrhose alcoolique.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Hydrogénophosphate de calcium anhydre, carbonate de magnésium lourd,povidone, crospovidone, stéarate de magnésium.

Pelliculage : OPADRY rose : hypromellose (E464), dioxyde de titane (E171),macrogol 400, hydroxypropyl­cellulose, oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fernoir (E172), oxyde de fer rouge (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

28, 30, 84 ou 90 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA SANTE

100–110 ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 376 874 7 8 : 28 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 376 875 3 9 : 30 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 376 877 6 8 : 84 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 376 878 2 9 : 90 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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