QUINAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA 20 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

QUINAPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ZENTIVA 20 mg/12,5 mg, comprimépelliculé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Quinaprilbase­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..20 mg

Sous forme de chlorhydrate de quinapril.

Hydrochlorothi­azide........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..........12,5 mg

Pour un comprimé pelliculé sécable.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé sécable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l'hypertension artérielle en cas d'échec thérapeutique d'unemonothérapie par un inhibiteur de l'enzyme de conversion.

4.2. Posologie et mode d'administration

Chaque comprimé contient 20 mg de quinapril et 12,5 mgd'hydrochlo­rothiazide.

Fonction rénale normale :

La posologie habituelle est d'un comprimé en une prise quotidienne.

Insuffisance rénale :

· Clairance de la créatinine entre 30 et 80 ml/min : la posologieinitiale habituelle est d'un demi-comprimé en une prise quotidienne.

La baisse physiologique de la fonction rénale due à l'âge doit être priseen compte pour la détermination de la dose initiale.

Chez ces malades, la pratique médicale normale comprend un contrôlepériodique du potassium et de la créatinine, par exemple tous les deux mois enpériode de stabilité thérapeutique.

· Clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min ou créatininémie­supérieure à 250 μmol/l : contre-indication.

Voie orale.

4.3. Contre-indications

Ce médicament NE DOIT JAMAIS ETRE UTILISE en cas de :

· hypersensibilité au quinapril ou à l'un des constituants dumédicament,

· antécédent d'angio-œdème (œdème de Quincke) lié à la prise d'uninhibiteur de l'enzyme de conversion,

· 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques4.4 et 4­.6).

Ce médicament EST GENERALEMENT DECONSEILLE en cas :

· d'associations avec les diurétiques hyperkaliémiants, les sels depotassium, l'estramustine et le lithium (voir rubrique 4.5) ;

· sténose bilatérale de l'artère rénale ou sur rein fonctionnelle­mentunique ;

· hyperkaliémie ;

· 1er trimestre de la grossesse ;

· L’association de QUINAPRIL HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA 20 mg/12,5 mg­,comprimé pelliculé sécable à des médicaments contenant de l’aliskiren estcontre-indiquée chez les patients présentant un diabète ou une insuffisancerénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] < 60 ml/min/1,7­3 m2)(voir rubriques 4.5 et 5.1).

· Utilisation concomitante avec un traitement par sacubitril/val­sartan. Letraitement par quinapril-hydrochlorothiazide ne doit pas être débuté moins de36 heures après la dernière dose de sacubitril/val­sartan (voir égalementrubriques 4.4 et 4.5).

Ce médicament NE DOIT JAMAIS ETRE UTILISE en cas de :

· hypersensibilité aux sulfamides ;

· insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à30 ml/min) ;

· encéphalopathie hépatique.

Ce médicament EST GENERALEMENT DECONSEILLE en cas d'association avec lelithium (et les médicaments non anti-arythmiques donnant des torsades depointes) (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie etd’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’associationd’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques4.5 et 5­.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA IIne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathiedi­abétique.

Risque de neutropénie/a­granulocytose sur terrain immunodéprimé : desinhibiteurs de l'enzyme de conversion ont exceptionnellement entraîné uneagranulocytose et/ou une dépression médullaire lorsqu'ils étaientadministrés à doses élevées, chez des patients insuffisants rénauxassociant des maladies de système (collagénoses telles que lupusérythémateux disséminé ou sclérodermie), avec un traitementimmu­nosuppresseur et/ou potentiellement leucopéniant.

Le strict respect des posologies préconisées semble constituer la meilleureprévention de la survenue de ces événements. Toutefois, si un inhibiteur del'enzyme de conversion doit être administré chez ce type de patients, lerapport bénéfice/risque sera soigneusement mesuré.

Hypersensibili­té/Angio-œdème (œdème de Quincke) :

Un angio œdème de la face, des extrémités, des lèvres, de la langue, dela glotte et/ou du larynx a été rarement signalé chez les patients traitéspar un inhibiteur de l'enzyme de conversion, quinapril inclus. Dans de tels cas,ce médicament doit être arrêté immédiatement et le patient surveilléjusqu'à disparition de l'œdème. Lorsque l'œdème n'intéresse que la face etles lèvres, l'évolution est en général régressive sans traitement, bien queles antihistaminiques aient été utilisés pour soulager les symptômes.

L'angio-œdème associé à un œdème laryngé peut être fatal. Lorsqu'il ya atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, pouvant entraîner uneobstruction des voies aériennes, une solution d'adrénaline sous-cutanée à1/1000 (0,3 ml à 0,5 ml), doit être administrée rapidement et les autrestraitements appropriés doivent être appliqués.

La prescription d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion ne doit plus êtreenvisagée par la suite chez ces patients (voir rubrique 4.3).

Les patients ayant un antécédent d'œdème de Quincke non lié à la prised'un inhibiteur de l'enzyme de conversion ont un risque accru d'œdème deQuincke sous inhibiteur de l'enzyme de conversion.

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association­sacubitril/val­sartan est contre-indiquée en raison du risque accrud’angio-oedème. Le traitement par sacubitril/val­sartan ne doit pas êtredébuté moins de 36 heures après la dernière dose dequinapril-hydrochlorothi­azide. Le traitement par quinapril-hydrochlorothi­azidene doit pas être débuté moins de 36 heures après la dernière dose desacubitril/val­sartan (voir rubriques 4.3 et 4.5).

L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteursde mTOR (par exemple sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et la vildagliptinepeut entraîner un risque accru d’angio-oedème (par exemple gonflement desvoies aériennes ou de la langue, avec ou sans atteinte respiratoire) (voirrubrique 4.5). Il convient de faire preuve de prudence lors de la mise en routed’un traitement par racécadotril, inhibiteurs de mTOR (par exemple sirolimus,évé­rolimus, temsirolimus) et vildagliptine chez un patient prenant déjàun IEC.

Hémodialyse :

Des réactions anaphylactoïdes (œdèmes de la langue et des lèvres avecdyspnée et baisse tensionnelle) ont également été observées au coursd'hémodialyses utilisant des membranes de haute perméabilité(po­lyacrylonitri­le) chez des patients traités par inhibiteurs de l'enzyme deconversion. Il est recommandé d'éviter cette association.

Grossesse :

Les IEC ne doivent pas être débutées au cours de la grossesse. A moinsque le traitement IEC soit considéré comme essentiel, il est recommandé demodifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent unegrossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant lagrossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit êtrearrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté(voir rubriques 4.3 et 4.6).

Kaliémie:

Les IEC peuvent provoquer une hyperkaliémie car ils inhibent la libérationd’al­dostérone. Cet effet n’est généralement pas significatif chez lespatients dont la fonction rénale est normale. Cependant, chez les patientsayant une fonction rénale altérée et/ou prenant des suppléments potassiques(y compris des substituts de sel), des diurétiques épargneurs de potassium, dutriméthoprime ou du cotrimoxazole (associationtri­méthoprime/sul­faméthoxazole) et en particulier des antagonistes del’aldostérone ou des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, unehyperkaliémie peut survenir. Les diurétiques épargneurs de potassium et lesantagonistes des récepteurs de l’angiotensine II doivent être utilisés avecprécaution chez les patients recevant des IEC, et la kaliémie et la fonctionrénale doivent être surveillées (voir rubrique 4.5).

En cas d'atteinte hépatique, les diurétiques thiazidiques et apparentéspeuvent induire une encéphalopathie hépatique. Dans ce cas, l'administrationdu diurétique doit être immédiatement interrompue.

Des cas de réaction de photosensibilité ont été rapportés lors del'utilisation des diurétiques thiazidiques (voir rubrique 4.8).

En cas de survenue de réaction de photosensibilité sous traitement, il estrecommandé d'interrompre le traitement. Si une réadministration du traitementest indispensable il est recommandé de protéger les zones exposées au soleilou aux UVA artificiels.

Glaucome aigu secondaire à angle fermé et / ou myopie aiguë :

L’hydrochlorot­hiazide est un sulfamide. Les sulfamides ou lesmédicaments dérivés des sulfamides peuvent provoquer une réactionidiosyn­crasique, pouvant conduire à un glaucome aigu secondaire à angle ferméou une myopie aiguë.

Les symptômes comprennent une apparition brutale d’une diminution del’acuité visuelle ou d’une douleur oculaire survenant généralement dansles heures ou les semaines suivant l’initiation du traitement. Un glaucomeaigu à angle fermé non traité peut conduire à la perte définitive de lavision. Le principal traitement consiste à arrêter la prise du médicament leplus rapidement possible.

Si la pression intraoculaire reste incontrôlée, un traitement médical ouchirurgical d’urgence doit être envisagé. Un antécédent d’allergie auxsulfamides ou à la pénicilline est à prendre en compte dans les facteurs derisque de développement d’un glaucome aigu à angle fermé (voirrubrique 4.8).

Cancer de la peau non mélanome

Un risque accru de cancer de la peau non mélanome (CPNM) [carcinomebaso­cellulaire (CB) et carcinome épidermoïde (CE)] avec une augmentation de ladose cumulative d'exposition à l'hydrochlorot­hiazide (HCTZ) a été observédans deux études épidémiologiques issues du registre danois des cancers. Lesactions photosensibili­santes de l’HCTZ pourraient constituer un mécanismepossible du CPNM.

Les patients prenant de l’HCTZ doivent être informés du risque de CPNM etêtre invités à vérifier régulièrement leur peau pour détecter toutenouvelle lésion et à signaler rapidement toute lésion cutanée suspecte. Desmesures préventives possibles telles qu'une exposition limitée au soleil etaux rayons UV et, en cas d'exposition, une protection adéquate devraient êtreconseillées aux patients afin de minimiser le risque de cancer de la peau. Leslésions cutanées suspectes doivent être examinées rapidement, y compriséventu­ellement par un examen histologique des biopsies. L'utilisation d’HCTZpeut également devoir être reconsidérée chez les patients ayant déjàprésenté un CPNM (voir aussi rubrique 4.8).

Toux :

Une toux sèche a été rapportée avec l'utilisation des inhibiteurs del'enzyme de conversion. Elle est caractérisée par sa persistance ainsi que sadisparition à l'arrêt du traitement. L'étiologie iatrogénique doit êtreenvisagée en présence de ce symptôme. Dans le cas où la prescription d'uninhibiteur de l'enzyme de conversion s'avère indispensable, la poursuite dutraitement peut être envisagée.

Populations pédiatriques :

L'efficacité et la tolérance du quinapril chez l'enfant n'ont pas étéétablies.

Risque d'hypotension artérielle et/ou d'insuffisance rénale (en casd'insuffisance cardiaque de déplétion hydrosodée, etc…) :

Une stimulation importante du système rénine-angiotensine-aldostérone estobservée en particulier au cours des déplétions hydrosodées importantes(régime désodé strict ou traitement diurétique prolongé) chez les patientsà pression artérielle initialement basse, en cas de sténose artériellerénale, d'insuffisance cardiaque congestive ou de cirrhoseœdémato-ascitique.

Le blocage de ce système par un inhibiteur de l'enzyme de conversion peutalors provoquer, surtout lors de la première prise et au cours des deuxpremières semaines de traitement une brusque chute tensionnelle et/ou, quoiquerarement et dans un délai plus variable, une élévation de la créatinineplas­matique traduisant une insuffisance rénale fonctionnelle­parfois aiguë.

Dans tous ces cas de figure, la mise en route de traitement doit alors êtreprogressive (voir rubrique 4.2).

Sujet âgé :

La fonction rénale et la kaliémie sont appréciées avant le début dutraitement (voir rubrique 4.2). La dose de départ est ajustée ultérieurementen fonction de la fonction de la réponse tensionnelle, a fortiori en cas dedéplétion hydrosodée, afin d'éviter toute hypotension de survenuebrutale.

Insuffisance rénale :

En cas d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine inférieure à80 ml/min), le traitement est initié par une posologie initiale faible, puiscelle-ci est éventuellement ajustée en fonction de la réponsethérape­utique.

Chez ces malades et chez ceux atteints de néphropathie glomérulaire, lapratique médicale normale comprend un contrôle périodique du potassium et dela créatinine (cf. rubrique 4.2).

Pathologie hépatique :

Chez les patients atteints d'une cirrhose alcoolique, les concentrations enquinaprilate, métabolite actif du quinapril sont réduites. La métabolisationdu quinapril en quinaprilate est normalement dépendante de l'estérasehépatique et chez les patients cirrhotiques alcooliques, la désestérificationdu quinapril est plus faible.

Sujet ayant une athérosclérose connue :

Puisque le risque d'hypotension existe chez tous les patients, on seraparticulière­ment prudent chez ceux ayant une cardiopathie ischémique ou uneinsuffisance circulatoire cérébrale en débutant le traitement à faibleposologie.

Hypertension rénovasculaire :

Le traitement de l'hypertension artérielle rénovasculaire est larevasculari­sation. Néanmoins, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion peuventêtre utiles aux malades présentant une hypertension rénovasculaire dansl'attente de l'intervention correctrice ou lorsque cette intervention n'est paspossible. Le traitement doit alors être institué avec une dose faible et unesurveillance de la fonction rénale et de la kaliémie doit être exercée,certains patients ayant développé une insuffisance rénale fonctionnelle,ré­versible à l'arrêt du traitement.

Autres populations à risque :

Chez les patients en insuffisance cardiaque sévère (stade IV) ou chez lespatients diabétiques insulino-dépendants (tendance spontanée àl'hyperkaliémie) : l'instauration du traitement se fera sous surveillancemé­dicale avec une posologie initiale réduite.

Ne pas interrompre un traitement par bêta-bloquant chez un hypertenduatteint d'insuffisance coronarienne : l'IEC sera ajoutée au bêtabloquant.

Anémie :

Une anémie ave baisse du taux d'hémoglobine a été mise en évidence chezdes patients transplantés rénaux ou hémodialysés, baisse d'autant plusimportante que les valeurs de départ sont élevées ; cet effet ne semble pasdose-dépendant mais serait lié au mécanisme d'action des inhibiteurs del'enzyme de conversion.

Cette baisse est modérée, survient dans un délai de 1 à 6 mois puisreste stable. Elle est réversible à l'arrêt du traitement. Celui-ci peutêtre poursuivi chez ce type de patients, en pratiquant un contrôlehémato­logique régulier.

Intervention chirurgicale :

En cas d'anesthésie, et plus encore lorsque l'anesthésie est pratiquéeavec des agents à potentiel hypotenseur, les inhibiteurs de l'enzyme deconversion sont à l'origine d'une hypotension. L'interruption thérapeutique,lor­squ'elle est possible, est donc recommandée l'avant-veille de l'interventionpour les inhibiteurs de l'enzyme de conversion à durée d'action longue, commele quinapril.

Equilibre hydro-électrolytique :

Natrémie :

Elle doit être contrôlée avant la mise en route du traitement, puis àintervalles réguliers par la suite. Tout traitement diurétique peut en effetprovoquer une hyponatrémie, aux conséquences parfois graves. La baisse de lanatrémie pouvant être initialement asymptomatique, un contrôle régulier estdonc indispensable et doit être encore plus fréquent dans les populations àrisque représentées par les sujets âgés, a fortiori dénutris, et lescirrhotiques (voir rubrique 4.8 et 4.9).

Kaliémie :

La déplétion potassique avec hypokaliémie constitue le risque majeur desdiurétiques thiazidiques et apparentés. Le risque de survenue d'unehypokaliémie (< 3,5 mmol/l) doit être prévenu dans certaines populationsà risque représentées par les sujets âgés et/ou dénutris et/oupolymédiqués, les cirrhotiques avec œdèmes et ascite, les coronariens, lesinsuffisants cardiaques. En effet, dans ce cas, l'hypokaliémie majore latoxicité cardiaque des digitaliques et le risque de trouble du rythme.

Chez les patients présentant un espace QT long, d'origine congénitale oumédicamenteuse, l'hypokaliémie favorise la survenue de troubles du rythmesévères, en particulier des torsades de pointes, potentiellement fatales,surtout en présence d'une bradycardie.

Dans tous les cas, des contrôles plus fréquents de la kaliémie sontnécessaires. Le premier contrôle de potassium plasmatique doit être effectuéau cours de la semaine qui suit la mise en route du traitement.

Calcémie :

Les diurétiques thiazidiques et apparentés peuvent diminuer l'excrétionurinaire du calcium et entraîner une augmentation légère et souventtransitoire de la calcémie. Une hypercalcémie franche peut être en rapportavec une hyperparathyroïdie méconnue. Dans ce cas, interrompre le traitementavant d'explorer la fonction parathyroïdienne.

Glycémie :

L'effet hyperglycémiant des diurétiques thiazidiques et apparentés estmodeste. Néanmoins, chez le diabétique, le contrôle de la glycémie doitêtre systématique.

Uricémie :

La déplétion hydrosodée induite par les thiazidiques réduitl'élimination urinaire d'acide urique. Chez les patients hyperuricémiques, latendance aux accès de goutte peut être augmentée : la posologie sera alorsadaptée en fonction des concentrations d'acide urique.

Fonction rénale et diurétiques :

Les diurétiques thiazidiques ne sont pleinement efficace que lorsque lafonction rénale est normale ou peu altérée (évaluée par exemple par lecalcul de la clairance de la créatinine à partir de la créatininémie).

Chez le patient âgé, la valeur de la créatininémie doit être réajustéeen fonction de l'âge, du poids et du sexe du patient, selon la formule deCockroft*, par exemple :

· *Clcr = (140 – âge) x poids/0.814 x créatininémie

· avec : l'âge exprimé en années,

· le poids en kg,

· la créatininémie en micromol/l.

Cette formule est valable pour les sujets âgés de sexe masculin, et doitêtre corrigée pour les femmes en multipliant le résultat par 0.85.

L'hypovolémie, secondaire à la perte d'eau et de sodium induite par lediurétique en début de traitement, entraîne une réduction de la filtrationglo­mérulaire. Il peut en résulter une augmentation de l'urée sanguine et dela créatininémie. Cette insuffisance rénale fonctionnelle transitoire estsans conséquence chez le sujet à fonction rénale normale mais peut aggraverune insuffisance rénale préexistante.

Pathologie hépatique :

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou une atteintehépatique évolutive, la prescription de QUINAPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DEZENTIVA, de par son association avec l’hydrochlorot­hiazide, doit êtreréalisée avec précaution en raison de la possible survenue d'altérations del'équilibre hydroélectrique pouvant aboutir à un coma hépatique. Si dessignes de coma hépatique apparaissent, l'arrêt du traitement doit êtreimmédiat.

Sportifs :

L'attention des sportifs est attirée sur le fait que cette spécialitécontient un principe actif pouvant induire une réaction positive des testspratiqués lors des contrôles antidopage.

Insuffisance rénale fonctionnelle :

Chez certains hypertendus sans lésion rénale apparente préexistante etdont le bilan biologique témoigne d'une insuffisance rénale fonctionnelle, letraitement sera interrompu et éventuellement repris soit à posologie réduitesoit avec un seul des constituants.

Hypotension et déséquilibre hydroélectrolytique :

Les signes cliniques de déséquilibre hydroélectroly­tique, pouvantsurvenir à l'occasion d'un épisode intercurrent de diarrhée ou devomissements, seront systématiquement recherchés. Une surveillance régulièredes électrolytes plasmatiques sera effectuée chez tels patients.

Une hypotension importante peut nécessiter la mise en place d'une perfusionintra­veineuse de sérum salé isotonique.

Une hypotension transitoire n'est pas une contre-indication à la poursuitede traitement. Après rétablissement d'une volémie et d'une pressionartérielle satisfaisante, il est possible de reprendre le traitement soit àposologie réduite soit avec un seul des constituants.

Kaliémie :

L'association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion à un diurétiquehypo­kaliémiant n'exclut pas la survenue d'une hypokaliémie, notamment chez lespatients diabétiques ou insuffisants rénaux. Un contrôle régulier dupotassium plasmatique sera effectué

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion , d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à unefréquence plus élevée d’événements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

+ Diurétiques hyperkaliémiants (amiloride, canrénoate de potassium,spi­ronolactone, triamtérène, seuls ou associés) à l'exception du cas dutraitement de l'insuffisance cardiaque (traitée par l'association IEC àfaibles doses + diurétique hypokaliémiant à faibles doses), potassium(sel de).

Hyperkaliémie (potentiellement létale), surtout lors d'une insuffisancerénale (addition des effets hyperkaliémiants). Ne pas associerd'hyper­kaliémiants à un inhibiteur de l'enzyme de conversion, sauf en casd'hypokaliémie.

+ Estramustine

Risque de majoration des effets indésirables à type d'œdèmeangio-neurotique (angio-œdème).

+ Antidiabétiques (insulines, sulfamides hypoglycémiants).

Décrit pour le captopril, l'énalapril.

L'utilisation des inhibiteurs de l'enzyme de conversion peut entraîner unemajoration de l'effet hypoglycémiant chez le diabétique traité par insulineou sulfamides hypoglycémiants.

La survenue de malaises hypoglycémiques semble exceptionnelle (améliorationde la tolérance au glucose qui aurait pour conséquence une réduction desbesoins en insuline).

Renforcer l'autosurveillance glycémique.

+ Diurétiques hypokaliémiants

Risque d'hypotension artérielle brutale et/ou d'insuffisance rénale aiguëlors de l'instauration du traitement par un inhibiteur de l'enzyme de conversionen cas de déplétion hydrosodée pré-existante.

Dans l'hypertension artérielle, lorsqu'un traitement diurétique préalablea pu entraîner une déplétion hydrosodée (en particulier, chez les patientsrécemment traités par diurétiques, en cas de régime hyposodé, chez leshémodialysés), il faut :

· Soit arrêter le diurétique avant de débuter le traitement parl'inhibiteur de l'enzyme de conversion, et réintroduire un diurétiquehypo­kaliémiant si nécessaire ultérieurement ;

· soit administrer des doses initiales réduites d'inhibiteur de l'enzyme deconversion et augmenter progressivement la posologie.

Dans l'insuffisance cardiaque congestive traitée par diurétiques, commencerpar une dose très faible d'inhibiteur de l'enzyme de conversion,éven­tuellement après réduction de la dose du diurétique hypokaliémian­tassocié.

Dans tous les cas, surveiller la fonction rénale (créatininémie) dans lespremières semaines du traitement par l'inhibiteur de l'enzyme deconversion.

+ Diurétiques hyperkaliémiants : seuls ou associés (amiloride, canrénoatede potassium, spironolactone, triamtérène) dans le cas du traitement del'insuffisance cardiaque classe III ou IV (NYHA) avec fraction d'éjection <35 % et préalablement traitée par l'association IEC + diurétique del'anse.

Risque d'hyperkaliémie, potentiellement létale, en cas de non-respect desconditions de prescription de cette association.

Vérifier au préalable l'absence d'hyperkaliémie et d'insuffisance rénale.Surveillance biologique étroite de la kaliémie et de la créatininémie(1 fo­is par semaine pendant le premier mois, puis une fois par moisensuite).

+ Médicaments augmentant le risque d’angio-œdème

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association­sacubitril/val­sartan est contre-indiquée en raison du risque accrud’angio-œdème (voir rubriques 4.3 et 4.4).

L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteursde mTOR (par ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et la vildagiptine peutentraîner un risque accru d’angio-œdème (voir rubrique 4.4).

+ Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments potassiques ousubstituts de sel contenant du potassium

Bien que la kaliémie demeure habituellement dans les limites de la normale,une hyperkaliémie peut survenir chez certains patients traités parquinapril-hydrochlorothi­azide. Les diurétiques épargneurs de potassium (parexemple spironolactone, triamtérène ou amiloride), les supplémentspo­tassiques ou les substituts de sel contenant du potassium peuvent entraînerdes augmentations significatives de la kaliémie. Il convient également defaire preuve de prudence lors de l’administration dequinapril-hydrochlorothiazide avec d’autres médicaments hyperkaliémian­ts,tels quue le triméthoprime et le cotrimoxazole(tri­méthoprime/sul­faméthoxazole) car le triméthoprime agit comme undiurétique épargneur de potassium tel que l’amiloride. Par conséquent,l’as­sociation du quinapril-hydrochlorothiazide avec les médicamentssus­mentionnés n’est pas recommandée. Si une utilisation concomitante estindiquée, elle doit se faire avec récaution et être accompagnée d’unesurveillance fréquente de la kaliémie.

+ Ciclosporine

Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IECavec de la ciclosporine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.

+ Héparine

Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IECavec de l’héparine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.

+ Sultopride

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes (l'hypokaliémie est un facteur favorisant).

+ Médicaments donnant des torsades de pointes : antiarythmiques de classe Ia(quinidine, hydroquinidine, disopyramide), antiarythmiques de classe III(amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide), certains neuroleptiques(thi­oridazine, chlorpromazine, lévomépromazine, tifluopérazine, cyamémazine,sul­piride, amisulpiride, tiapride, pimozide, halopéridol, dropéridol), autres: bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycine IV, halofantrine,mi­zolastine, pentamidine, sparfloxacine, vincamine IV

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire et notamment de torsadesde pointes (l'hypokaliémie est un facteur favorisant).

Surveillance clinique, biologique et électrocardio­graphique.

+ Autres hypokaliémiants : amphotéricine B (voie IV), gluco etminéralocor­ticoïdes (voie générale), tétracosactide, laxatifsstimulants.

Risque majoré d'hypokaliémie (effet additif).

Surveillance de la kaliémie et, si besoin, correction ; à prendreparticu­lièrement en compte en cas de thérapeutique digitalique. Utiliser deslaxatifs non stimulants.

+ Digitaliques

Hypokaliémie favorisant les effets toxiques des digitaliques.

Surveillance de la kaliémie, ECG et, s'il y a lieu, reconsidérer letraitement.

+ Metformine

Acidose lactique due à la metformine déclenchée par une éventuelleinsuf­fisante rénale fonctionnelle liée aux diurétiques et plus spécialementaux diurétiques de l'anse.

Ne pas utiliser la metformine lorsque la créatininémie dépasse15 mg/litre (135 µmoles/litre) chez l'homme et 12 mg/litre(110 µmo­les/litre) chez la femme.

+ Produits de contraste iodés

En cas de déshydratation provoquée par les diurétiques, risque majoréd'insuf­fisance rénale aiguë, en particulier lors de l'utilisation de dosesimportantes de produits de contraste iodés.

Réhydratation avant administration du produit iodé.

+ Carbamazépine

Risque d'hyponatrémie symptomatique.

Surveillance clinique et biologique. Si possible, utiliser une autre classede diurétiques.

+ Calcium (sels de)

Risque d'hypercalcémie par diminution de l'élimination urinaire ducalcium.

+ Ciclosporine

Risque d'augmentation de la créatininémie sans modification des tauxcirculants de ciclosporine, même en l'absence de déplétion hydrosodée.

Associations déconseillées

+ Lithium

Augmentation de la lithémie, pouvant atteindre des valeurs toxiques(diminution de l'excrétion rénale du lithium).

Si l'association ne peut être évitée, surveillance stricte de la lithémieet adaptation de la posologie.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ AINS et acide acétylsalicylique (aspirine) 3 g/j

Insuffisance rénale aiguë chez le patient à risque (sujet âgé et/oudéshydraté) par diminution de la filtration glomérulaire, par inhibition desprostaglandines vasodilatatrices, due aux AINS. Par ailleurs, réduction del'effet antihypertenseur.

Hydrater le malade ; surveiller la fonction rénale en début detraitement.

+ Baclofène

Majoration de l'effet antihypertenseur. Surveillance de la tensionartérielle et adaptation posologique de l'antihypertenseur si nécessaire.

+ Amifostine

Majoration de l'effet antihypertenseur.

+ Antidépresseurs imipraminiques, neuroleptiques

Effet antihypertenseur, et risque d'hypotension orthostatique majorés (effetadditif).

+ Corticoïdes, tétracosactide (voie générale) (sauf hydrocortisone­employée comme traitement substitutif dans la maladie d'Addison).

Diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée descorticoïdes).

+ Alphabloquants à visée urologique : alfuzosine, prazosine, térazosine,tam­sulosine

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque d'hypotension orthostatique­majorée.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L’utilisation des IEC est déconseillée pendant le 1er trimestre de lagrossesse (voir rubrique 4.4).

L’utilisation des IEC est contre-indiquée aux 2ème et 3ème trimestres dela grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4)

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse nepermettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque demalformations congénitales ne peut être exclue. A moins que le traitement parIEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes quienvisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour unmédicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. Encas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêtéimmédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L’exposition aux IEC au cours des 2èmes et 3èmes trimestres de lagrossesse est connue pour entraîner une foetotoxicité (diminution de lafonction rénale, oligohydramnios, retard d’ossification des os du crâne) etune toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension,hy­perkaliémie) (voir rubrique 5.3). En cas d’exposition à un IEC à partirdu 2ème trimestre de la grossesse, il est recommandé d’effectuer uneéchographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de lavoûte du crâne. Les nouveau-nés de mères traitées par IEC doivent êtresurveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Le recul d’utilisation de l’hydrochlorot­hiazide durant la grossesse estlimité. Les études animales sont insuffisantes. L’hydrochlorot­hiazidetraver­se la barrière placentaire. Compte tenu du mécanisme d’actionpharma­cologique de l’hydrochlorot­hiazide, son utilisation au cours des2èmes et 3èmes trimestres de grossesse peut diminuer la perfusion fœtoplacentaire et entraîner des effets fœtaux et néonataux tels qu’un ictère,un déséquilibre électrolytique et une thrombopénie.L’hy­drochlorothia­zide ne doit pas être utilisé pour traiter l’œdèmegestati­onnel, l’hypertension gestationnelle ou la prééclampsie en raison durisque de diminution de la volémie et de l’hypoperfusion placentaire, sanseffet bénéfique sur l’évolution de la maladie. L’hydrochlorot­hiazide nedoit pas être utilisé pour traiter l’hypertension artérielle essentiellechez les femmes enceintes sauf dans les rares cas où aucun autre traitementn’est possible.

Des données pharmacocinétiques limitées montrent de très faiblesconcen­trations dans le lait (voir rubrique 5.2). Bien que ces concentrations nesemblent pas avoir de réelles conséquences cliniques, l'administration deQUINAPRIL HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA 20 mg/12,5 mg, comprimé pelliculésécable est déconseillée chez les enfants prématurés et au cours despremières semaines qui suivent l'accouchement, en raison du risquehypothétique d'effets secondaires au niveau cardiovasculaire et rénal et del'expérience clinique insuffisante.

Dans le cas de l'allaitement d'un enfant plus âgé, l'administration deQUINAPRIL HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA 20 mg/12,5 mg, comprimé pelliculésécable peut être envisagée chez la femme qui allaite, si ce traitement estnécessaire pour la mère, et que l'enfant est surveillé dans le but dedétecter d'éventuels effets secondaires.

L’hydrochlorot­hiazide est excrété dans le lait maternel en faiblesquantités. Les thiazidiques à haute dose, provoquant une diurèse importante,peuvent inhiber la production de lait. L’utilisation de QUINAPRILHYDROC­HLOROTHIAZIDE ZENTIVA 20 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé sécabledurant l’allaitement n’est pas recommandée. Si QUINAPRILHYDROC­HLOROTHIAZIDE ZENTIVA 20 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé sécable estutilisé au cours de l’allaitement, les doses utilisées doivent être lesplus faibles possibles.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Une prudence particulière devra être observée chez les conducteurs devéhicules automobiles et les utilisateurs de machines, en raison du risque desensation de vertiges, particulièrement en début de traitement.

4.8. Effets indésirables

Ont été retrouvés :

· céphalées, asthénie, sensations vertigineuses, malaise ;

· hypotension, orthostatique ou non (voir rubrique 4.4), plus rarementdouleurs thoraciques, angine de poitrine, syncope ;

· prurit, rash, photosensibili­sation ou autres manifestations cutanées,plus rarement pemphigus, augmentation de la sudation ; de très rares cas dedermite exfoliative et d'érythrodermie ont été notifiés avec d'autresIEC ;

· gastralgies, anorexie, nausées, douleurs abdominales, plus rarementpancré­atite ;

· une toux sèche a été rapportée avec l'utilisation des inhibiteurs del'enzyme de conversion. Elle est caractérisée par sa persistance ainsi que parsa disparition à l'arrêt du traitement. ;

· l'étiologie iatrogénique doit être envisagée en présence de cesymptôme ;

· exceptionnellement : réactions anaphylactoides/an­gio-œdème (œdèmede Quincke) (voir rubrique 4.4) ;

· pneumopathie ;

· plus rarement : hépatite.

· en cas d'insuffisance hépatique, possibilité de survenued'encép­halopathie hépatique (voir rubriques 4.3 et 4.4) ;

· possibilité d'aggravation d'un lupus érythémateux aigu disséminéprée­xistant, vascularité nécrosante, syndrome de Lyell exceptionnel ;

· peau et tissus sous-cutanés : peu fréquent : des cas de réaction dephotosensibilité ont été rapportés (voir rubrique 4.4) ; fréquenceindé­terminée : cancer de la peau non mélanome (carcinome basocellulaire etcarcinome épidermoïde), d’après les données disponibles provenantd’études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendanteentre l’HCTZ et le CPNM a été observée (voir aussi rubriques 4.4 et5.1) ;

· nausées, constipation, vertiges, asthénie, paresthésies, céphalées,rarement constatés et cédant le plus souvent à une réduction deposologie ;

· exceptionnellement : pancréatite, troubles visuels en début detraitement ;

· Glaucome aigu secondaire à angle fermé et/ou myopie – Fréquenceindé­terminée.

· augmentation modérée de l'urée et de la créatinine plasmatique,ré­versible à l'arrêt du traitement ;

· cette augmentation est plus fréquemment rencontrée en cas de sténosedes artères rénales, hypertension artérielle traitée par diurétiques,in­suffisance rénale ;

· en cas de néphropathie glomérulaire, l'administration d'un inhibiteur del'enzyme de conversion peut occasionner une protéinurie ;

· hyperkaliémie, habituellement transitoire ;

· une anémie (voir rubrique 4.4) a été rapportée avec des inhibiteurs del'enzyme de conversion, sur des terrains particuliers (transplantés rénaux,hémodi­alysés) ;

· thrombocytopénie.

· une déplétion potassique avec hypokaliémie, notamment en cas dediurèse intensive, et particulièrement grave dans certaines populations àrisque (voir rubrique 4.4) ;

· une hyponatrémie avec hypovolémie à l'origine d'une déshydratation etd'une hypotension orthostatique voire d'un syndrome confusionnel. La perteconcomitante d'ions chlore peut secondairement entraîner une alcalosemétabolique compensatrice : l'incidence et l'amplitude de cet effet sontfaibles ;

· une élévation de l'uricémie et de la glycémie au cours du traitement :l'emploi de ces diurétiques sera soigneusement discuté chez les sujetsgoutteux et diabétiques ;

· une augmentation des lipides plasmatiques à forte dose ;

· des troubles hématologiques, beaucoup plus rares, thrombocytopé­nie,leucopéni­e, agranulocytose, aplasie médullaire, anémie hémolytique ;

· hypercalcémie exceptionnelle.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

L'événement le plus probable, en cas de surdosage, est l'hypotension.

Si une hypotension importante se produit, elle peut être combattue par lamise du patient en decubitus, tête basse, et au besoin par une perfusion IV desoluté isotonique de chlorure de sodium ou par tout autre moyen d'expansionvo­lémique.

Le quinaprilate, forme active du quinapril, est faiblement dialysable.

Les signes de l'intoxication aiguë se manifestent surtout par des désordreshydro-électrolytiques (hyponatrémie, hypokaliémie). Cliniquement,pos­sibilité de nausées, vomissements, hypotension artérielle, crampes,vertiges, somnolence, états confusionnels, polyurie ou oligurie allant jusqu'àl'anurie (par hypovolémie).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Inhibiteur de l'enzyme de conversion del'angiotensine associe à un diurétique du segment cortical de dilution, codeATC : C09BA06 : (système cardiovasculaire).

Le quinapril est un inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) del'angiotensine I en angiotensine II, substance vasoconstrictrice maiségalement stimulant la sécrétion de d'aldostérone par le corte surrénalien,cette inhibition porte sur l'enzyme de conversion plasmatique et sur les enzymesde conversion tissulaires aortique et cardiaque.

Il en résulte :

· une diminution de la sécrétion d'aldostérone,

· une élévation de l'activité rénine plasmatique, l'aldostéronen'e­xerçant plus de rétrocontrôle négatif,

· une baisse des résistances périphériques totales avec une actionpréféren­tielle sur les territoires musculaire et rénal, sans que cette baissene s'accompagne de rétention hydrosodée ni de tachycardie réflexe, entraitement chronique.

L'action antihypertensive du quinapril se manifeste aussi chez les sujetsayant des concentrations de rénine basses ou normales.

Le quinapril agit par l'intermédiaire de son métabolite actif, lequinaprilate, les autres métabolites étant inactifs.

L'hydrochlorot­hiazide est un diurétique thiazidique qui agit en inhibantla réabsorption du sodium par le tubule au niveau du segment cortical dedilution. Il augmente l'excrétion urinaire du sodium et des chlorures et, à unmoindre degré, l'excrétion du potassium et du magnésium, accroissant de lasorte la diurèse et exerçant une action antihypertensive.

Le quinapril est actif à tous les stades de l'hypertension artérielle :légère, modérée ou sévère. On observe une réduction des pressionsarté­rielles systolique et diastolique, en décubitus et en orthostatisme.

L'activité antihypertensive après une prise unique se manifeste dès la1ère heure, est maximum entre 2 et 4 heures et se maintient pendant24 heures.

Le blocage résiduel de l'enzyme de conversion à 24 heures se situe auxenvirons de 80 %.

Chez les patients répondeurs, la normalisation tensionnelle se maintientsans échappement. L'arrêt du traitement ne s'accompagne pas d'un rebond del'hypertension artérielle.

En cas de nécessité, l'adjonction d'un diurétique thiazidique (ouapparenté) entraîne une synergie de type additif. L'association d'uninhibiteur de l'enzyme de conversion et d'un thiazidique diminue en outre lerisque d'hypokaliémie induite par le diurétique seul.

Le délai d'apparition de l'activité diurétique est d'environ2 heures.

Cette activité est maximale au bout de 4 heures et se maintient de 6 à12 heures.

L'effet thérapeutique des diurétiques thiazidiques reste en plateauau-delà d'une certaine dose tandis que les effets indésirables continuentd'au­gmenter : en cas d'inefficacité du traitement, il n'est pas utile, etsouvent mal toléré, d'augmenter les doses au-delà des posologiesrecom­mandées.

Au cours d'études cliniques, l'administration concomitante de quinapril etd'hydrochlo­rothiazide a entraîné des réductions plus importantes de lapression artérielle qu'avec chacun des produits administrés seul.

L'administration de quinapril inhibe l'axe rénine-angiotensine-aldostéroneet tend à réduire la perte potassique induite par l'hydrochlorot­hiazide.

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés(ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy inDiabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, comptetenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou unARAII chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’uneinsuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cetteétude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation durisque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaireet les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans legroupe aliskiren que dans le groupe placebo; de même les événementsindé­sirables et certains événements indésirables graves tels quel’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont étérapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupeplacebo.

Cancer de la peau non mélanome: D'après les données disponibles provenantd'études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entrel’HCTZ et le CPNM a été observée. Une étude comprenait une populationcomposée de 71 533 cas de CB et de 8 629 cas de CE appariés à1 430 833 et 172 462 témoins de la population, respectivement. Uneutilisation élevée d’HCTZ (dose cumulative ≥50 000 mg) a été associéeà un odds ratio (OR) ajusté de 1,29 (intervalle de confiance de 95 %:1,23–1,35) pour le CB et de 3,98 (intervalle de confiance de 95 %:3,68–4,31) pour le CE. Une relation claire entre la relation dose-réponsecumulative a été observée pour le CB et le CE. Une autre étude a montré uneassociation possible entre le cancer des lèvres (CE) et l'exposition àl’HCTZ: 633 cas de cancer des lèvres ont été appariés à63 067 témoins de la population, à l'aide d'une stratégied'échan­tillonnage axée sur les risques. Une relation dose-réponse cumulativea été démontrée avec un OR ajusté de 2,1 (intervalle de confiance de 95 %:1,7–2,6) allant jusqu'à un OR de 3,9 (3,0–4,9) pour une utilisationélevée (~25 000 mg) et un OR de 7,7 (5,7–10,5) pour la dose cumulative laplus élevée (~100 000 mg) (voir aussi rubrique 4.4).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Par voie orale, le quinapril est rapidement absorbé.

La quantité biodisponible représente 60 % de la dose administrée et n'estpas influencée par la prise d'aliments.

Il est hydrolysé en quinaprilate, qui est un inhibiteur spécifique del'enzyme de conversion de l'angiotensine. Le pic de concentrations plasmatiquesdu quinaprilate est atteint en 2 heures.

Le quinaprilate est lié à 97 % aux protéines plasmatiques.

Après administration répétée de quinapril en prise unique quotidienne,l'état d'équilibre des concentrations plasmatiques de quinaprilate est atteinten 2 jours en moyenne. La demi-vie effective d'accumulation du quinaprilate estde 2 heures.

La demie vie d'élimination du quinaprilate est biphasique de deux heures etde 26 heures pour la phase terminale.

Le quinapril et son métabolite actif sont éliminés aux 2/3 par le rein.Ils sont faiblement dialysables.

Chez l'insuffisant rénal ayant une clairance de la créatinine inférieureà 40 ml/min, les concentrations plasmatiques de quinaprilate et de la demi-vieaugmentent. Le quinapril et le quinaprilate sont très peu dialysables (5,4 %de la dose administrée retrouvées dans le dialysat d'hémodialyse moins de5 % dans le dialysat de dialyse péritonéale).

L'élimination est également ralentie chez le sujet âgé, ce qui correspondà la baisse physiologique de la fonction rénale chez ce type de patients.

Chez le cirrhotique, le défaut d'hydrolyse du quinapril conduit à desconcentrations moindres de quinaprilate.

Il existe un passage des inhibiteurs de l'enzyme de conversion dans leplacenta.

Allaitement :

Après administration d’une dose orale unique de 20 mg de quinapril chezsix femmes qui allaitent, le L/P (ratio lait/plasma) du quinapril s’élevaità 0,12. Le quinapril n’a pas été décelé dans le lait 4 heures après ladose. Les taux de quinalaprilate dans le lait étaient indécelables (<5 μg/L) à n’importe quel moment. Il a été estimé qu’un nouveau-nénourri au lait maternel recevrait environ 1,6 % de la dose maternelle dequinapril adaptée à son poids.

La biodisponibilité de l'hydrochlorot­hiazide varie selon les sujets entre60 et 80 %. Le temps nécessaire pour obtenir le pic plasmatique (Tmax) varieentre 1.5 et 5 heures, la moyenne se situant aux environs de 4 heures.

La liaison aux protéines plasmatiques est de 40 %.

La demi-vie est très variable d'un sujet à un autre : elle est compriseentre 6 et 25 heures.

La clairance rénale représente 90 % de la clairance totale.

Le pourcentage de produit inchangé retrouvé dans les urines est de95 %.

Chez les insuffisants rénaux et cardiaques, la clairance rénale del'hydrochlo­rothiazide est diminuée, et la demi-vie d'élimination augmentée.Il en est de même chez les sujets âgés, avec en outre une augmentation de laconcentration plasmatique maximale.

Par défaut d'hydrolyse du quinapril, les concentrations du quinaprilate sontdiminuées chez les patients souffrant de cirrhose alcoolique.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Hydrogénophosphate de calcium anhydre, carbonate de magnésium lourd,croscar­mellose sodique, amidon prégélatinisé, stéarate de magnésium.

Pelliculage : OPADRY rose : hypromellose (E464), dioxyde de titane (E171),macrogol 400, hydroxypropyl­cellulose, oxyde de fer jaune (E172), oxyde de ferrouge (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas + 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

28 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Alu­minium) ou en flacon(polypro­pylène) fermé par un bouchon (polyéthylène) muni d'un dessicant.

28, 30, 84 ou 90 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Alu­minium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 380 274 0 2 : 28 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Alu­minium).

· 34009 380 275 7 0 : 28 comprimés en flacon (polypropylène) fermé parun bouchon (polyéthylène).

· 34009 380 491 1 4 : 30 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Alu­minium).

· 34009 380 493 4 3 : 84 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Alu­minium).

· 34009 380 494 0 4 : 90 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Alu­minium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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