RABEPRAZOLE SUN 20 mg, comprimé gastro-résistant - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

RABEPRAZOLE SUN 20 mg, comprimé gastro-résistant

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Rabeprazoleso­dique........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..........20 mg

correspondant à 18,85 mg de rabéprazole.

Pour un comprimé gastro-résistant

Excipient à effet notoire : chaque comprimé gastro-résistant contient duRouge Allura (E 129).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé gastro-résistant.

Comprimé enrobé jaune, rond et biconvexe, gravé « RA » sur une face etsans inscription sur l’autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Les comprimés de RABEPRAZOLE SUN sont indiqués dans le traitement :

· de l'ulcère duodénal évolutif,

· de l'ulcère gastrique évolutif bénin,

· de l'œsophagite érosive ou ulcérative symptomatique par refluxgastro-œsophagien (RGO),

· d’entretien du reflux gastro-œsophagien (entretien RGO),

· symptomatique du reflux gastro-œsophagien modéré à très sévère (RGOsymptomatique),

· du syndrome de Zollinger Ellison.

· de l'éradication de Helicobacter pylori en cas de maladie ulcéreusegastro-duodénale, en association à une antibiothérapie adaptée. Voirrubrique 4.2

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes/sujets âgés :

Ulcère duodénal évolutif et ulcère gastrique évolutif bénin:

La dose quotidienne recommandée par voie orale pour le traitement del'ulcère duodénal évolutif et de l'ulcère gastrique évolutif bénin est de20 mg par jour, en une prise, le matin.

La cicatrisation est obtenue chez la plupart des patients souffrant d'ulcèreduodénal évolutif en 4 semaines de traitement. Cependant, chez un petitnombre de patients, il peut être nécessaire de poursuivre le traitementpendant 4 semaines supplémentaires pour une cicatrisation complète. Lacicatrisation est obtenue chez la plupart des patients souffrant d'ulcèregastrique évolutif bénin dans les 6 semaines de traitement. Cependant, chezun petit nombre de patients, il peut être nécessaire de poursuivre letraitement pendant 6 semaines supplémentaires pour une cicatrisation­complète.

Œsophagite érosive ou ulcérative par reflux gastro-œsophagien (RGO):

La dose quotidienne recommandée pour le traitement de l’œsophagite parreflux gastro-œsophagien est de 20 mg par jour, en une prise, pendant 4 à8 semaines.

Traitement d'entretien de l’œsophagite par reflux gastro-œsophagien(en­tretien RGO):

Lors d’un traitement à long terme, la dose d'entretien est de 10 ou20 mg par jour de RABEPRAZOLE SUN en une prise, en fonction de la réponse dupatient.

Traitement symptomatique du reflux gastro-œsophagien modéré à trèssévère – (RGO symptomatique):

10 mg par jour, en une prise, chez les patients sans œsophagite. Si lessymptômes persistent après 4 semaines, des examens complémentaires doiventêtre pratiqués. Après résolution des symptômes, le contrôle des récidivessympto­matiques peut être obtenu par la prise à la demande de rabéprazole10 mg une fois par jour, en fonction des besoins.

Syndrome de Zollinger-Ellison :

La posologie initiale recommandée chez l’adulte est de 60 mg une fois parjour. Celle-ci peut être augmentée à 120 mg par jour en fonction des besoinsdu patient. Des prises uniques quotidiennes de 100 mg de rabéprazole peuventêtre administrées. Des posologies quotidiennes de 120 mg peuvent êtreréparties en 2 prises quotidiennes de 60 mg. Le traitement devra êtrepoursuivi aussi longtemps que nécessaire cliniquement.

Eradication de Helicobacter pylori:

Les patients avec une infection à Helicobacter pylori devraient êtretraités par une thérapie d’éradication.

Une association médicamenteuse est recommandée pendant 7 jours selon leschéma posologique suivant :

20 mg de RABEPRAZOLE SUN 2 fois par jour associé à clarithromycine500 mg 2 fois par jour et à amoxicilline 1 g 2 fois par jour.

Insuffisance rénale et hépatique :

Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie chez les patients présentantune insuffisance rénale ou hépatique.

Voir la rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi deRABEPRAZOLE SUN chez les patients souffrant d'insuffisance hépatiquesévère.

Population pédiatrique

L'utilisation de RABEPRAZOLE SUN n'est pas recommandée chez l'enfant, enl'absence d'expérience d’une utilisation chez ces patients.

Dans les indications où le traitement est administré en une prise par jour,les comprimés de RABEPRAZOLE SUN doivent être absorbés le matin, avant lepetit déjeuner. Bien que ni l'heure de la prise, ni l'alimentation n'aientmontré une influence sur l'activité du rabéprazole sodique, ce schémathérapeutique facilite l'observance.

Les patients doivent être avertis que les comprimés de RABEPRAZOLE SUN, nedoivent pas être mâchés ou croqués mais doivent être avalés entiers.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1

RABEPRAZOLE SUN est contre-indiqué au cours de la grossesse et del’allaitement.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Une amélioration des symptômes lors du traitement par le rabéprazolesodique n'exclut pas la présence d'une pathologie maligne de l'œsophage ou del'estomac; en conséquence, toute possibilité de malignité des lésions doitêtre exclue avant le début du traitement par RABEPRAZOLE SUN.

Une surveillance régulière doit être exercée lors du traitement à longterme (particulièrement chez les patients traités pendant plus d'un an).

Le risque de réactions d'hypersensibilité croisées avec d’autresinhibiteurs de la pompe à protons ou les dérivés benzimidazolés ne peut pasêtre exclu.

Les patients doivent être avertis que les comprimés RABEPRAZOLE SUN nedoivent être ni mâchés ni croqués mais doivent être avalés entiers.

L'utilisation de RABEPRAZOLE SUN n'est pas recommandée chez l'enfant, enl'absence d'expérience d’une utilisation chez ces patients.

Des anomalies du sang (thrombopénies et neutropénies) ont été rapportéesdepuis la mise sur le marché. Dans la plupart des cas où aucune étiologie n'aété identifiée, ces anomalies étaient non compliquées et se normalisaientà l'arrêt du traitement par rabéprazole.

Des anomalies des enzymes hépatiques ont été observées au cours desessais cliniques et rapportées depuis la mise sur le marché. Dans la plupartdes cas où aucune étiologie n'a été identifiée, ces anomalies étaient noncompliquées et se normalisaient à l'arrêt du traitement par rabéprazole.

Une étude chez des patients ayant une insuffisance hépatique légère àmodérée n'a pas révélé de problèmes de tolérance significatifs enrelation avec le médicament, comparativement à des sujets sains de même âgeet de même sexe. Cependant, en l'absence de données cliniques surl'utilisation de RABEPRAZOLE SUN chez les patients souffrant d'insuffisance­hépatique sévère, il est conseillé au prescripteur d'assurer unesurveillance particulière lors de l'instauration du traitement par RABEPRAZOLESUN chez ces patients.

L'administration de RABEPRAZOLE SUN avec l'atazanavir n'est pas recommandée(voir rubrique 4.5).

Il est possible que le traitement par des Inhibiteurs de la Pompe à Protons,y compris RABEPRAZOLE SUN, augmente le risque d'infections gastro-intestinalespar des bactéries telles que Salmonella, Campylobacter et Clostridium difficile(voir rubrique 5.1).

Les inhibiteurs de la pompe à protons, en particulier s’ils sont utilisésà fortes doses et sur une durée prolongée (> 1 an), peuvent augmentermodérément le risque de fracture de la hanche, du poignet et des vertèbres,prin­cipalement chez les patients âgés ou en présence d’autres facteurs derisque identifiés. Des études observationnelles suggèrent que les inhibiteursde la pompe à protons peuvent augmenter le risque global de fracture de 10 à40%. Cette augmentation peut être en partie due à d’autres facteurs derisque. Les patients présentant un risque d’ostéoporose doivent être prisen charge conformément aux recommandations en vigueur, et recevoir un apportapproprié en vitamine D et en calcium.

Hypomagnésémie

Des cas d’hypomagnésémies sévères ont été rapportés chez despatients traités par des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) tels que lerabéprazole pendant au moins trois mois et, dans la plupart des cas pendant unan. L’hypomagnésémie peut se manifester par des signes cliniques graves telsque fatigue, tétanie, bouffées délirantes, convulsions, sensationsver­tigineuses, arythmie ventriculaire, mais elle peut débuter de façoninsidieuse et passer inaperçue.

Chez la plupart des patients, l’hypomagnésémie s’est améliorée aprèssupplémen­tation en magnésium et arrêt de l’IPP.

Chez les patients nécessitant un traitement prolongé ou en casd’association des IPP avec de la digoxine ou avec des médicaments pouvantinduire une hypomagnésémie (par exemple des diurétiques), un dosage du tauxde magnésium sanguin doit être envisagé par les professionnels de santéavant de commencer le traitement par l’IPP puis régulièrement pendant letraitement.

Utilisation concomitante de rabéprazole et de méthotrexate

Les données de la littérature suggèrent que l’utilisation concomitanted’IPP et de méthotrexate (surtout à forte dose ; se référer àl’information produit du méthotrexate) peut augmenter et prolonger les tauxplasmatiques de méthotrexate et/ou de son métabolite, et entrainer unetoxicité associée au méthotrexate. Lorsque le méthotrexate est administréà forte dose, une interruption temporaire de l’IPP peut être envisagée chezcertains patients.

Influence sur l’absorption de la vitamine B12

Le rabéprazole sodique, comme tous les anti-acides, peut diminuerl’absor­ption de la vitamine B12 (cyanocobalamine) en raison d’une hypo oud’une achlorhydrie. Ceci doit être pris en compte en cas de traitement aulong court chez des patients ayant des réserves en vitamine B12 diminuées oudes facteurs de risque de diminution de l’absorption de la vitamine B12, oulorsque des symptômes cliniques correspondants sont observés.

Interférence avec les examens de laboratoire

L’augmentation du taux de Chromogranine A (CgA) peut interférer avec lestests réalisés pour l’exploration des tumeurs neuroendocrines. Pour évitercette interférence, le traitement par [nom du médicament] doit êtreinterrompu au moins 5 jours avant de mesurer le taux de CgA (voir rubrique5.1). Si les taux de CgA et de gastrine ne se sont pas normalisés après lamesure initiale, les mesures doivent être répétées 14 jours aprèsl’arrêt du traitement par inhibiteur de la pompe à protons.

Lupus érythémateux cutané subaigu (LECS)

Les inhibiteurs de la pompe à protons sont associés à des cas trèsoccasionnels de LECS. Si des lésions se développent, notamment sur les zonescutanées exposées au soleil, et si elles s'accompagnent d'arthralgie, lepatient doit consulter un médecin rapidement et le professionnel de santé doitenvisager d'arrêter RABEPRAZOLE SUN. La survenue d’un LECS après traitementpar un inhibiteur de la pompe à protons peut augmenter le risque de LECS avecd'autres inhibiteurs de la pompe à protons.

Le colorant Rouge Allura (E 129) peut provoquer des réactionsaller­giques.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le rabéprazole sodique produit une inhibition forte et durable de lasécrétion d'acide gastrique. Une interaction avec des produits dontl'absorption est dépendante du pH gastrique peut se produire. L'administrati­onconcomitante de rabéprazole sodique avec le kétoconazole ou l'itraconazolepeut entraîner une diminution significative du taux plasmatique de cesantifongiques. De ce fait, une surveillance des patients peut se révélernécessaire lors de l'utilisation concomitante de kétoconazole oud'itraconazole avec RABEPRAZOLE SUN afin de déterminer si un ajustementposo­logique est nécessaire.

Lors des études cliniques, des antiacides ont été utilisés de façonconcomitante avec RABEPRAZOLE SUN et une étude spécifique n'a pas montréd'interaction avec les antiacides en solution.

L'atazanavir 300 mg et le ritonavir 100 mg administrés en association avecl'oméprazole (40 mg en une prise par jour) ou l'atazanavir 400 mg avec lelansoprazole (60 mg par jour), chez des volontaires sains, ont entraîné unediminution importante de l'exposition à l'atazanavir. L'absorption del'atazanavir est pH dépendante. Bien que non étudié, des résultatssimilaires sont attendus avec les autres inhibiteurs de la pompe à protons. LesIPPs, dont le rabéprazole, ne doivent donc pas être administrés enassociation avec l'atazanavir (voir rubrique 4.4).

Méthotrexate

Des notifications spontanées, des études publiées de pharmacocinétique depopulation et des analyses rétrospectives suggèrent que l’utilisation­concomitante d’IPP et de méthotrexate (surtout à forte dose ; se référerà l’information produit du méthotrexate) peut augmenter et prolonger lestaux plasmatiques de méthotrexate et/ou de son métabolite,l’hy­droxyméthotre­xate. Cependant, aucune étude d’interaction entre leméthotrexate et les IPPs n’a été réalisée.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

RABEPRAZOLE SUN est contre-indiqué au cours de la grossesse. Il n'existe pasde données cliniques relatives à la sécurité d'emploi du rabéprazole lorsde la grossesse. Les études de reproduction chez le rat et chez le lapin n'ontapporté aucune preuve de risque pour le fœtus attribuable au rabéprazolesodique, en dépit d'un faible passage fœto-placentaire chez le rat.

RABEPRAZOLE SUN ne doit pas être utilisé au cours de l’allaitement. Iln’est pas établi si le rabéprazole passe dans le lait maternel chez lafemme. Il n'y a pas d'étude chez la femme allaitante. Le rabéprazole estcependant excrété dans le lait chez la rate.

Il n’existe pas de données sur la fertilité humaine. Les données chezl’animal n’ont apporté aucune preuve de diminution de la fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Du fait de ses propriétés pharmacodynamiques et de son profil d'effetsindési­rables, il est peu probable que RABEPRAZOLE SUN puisse modifierl'aptitude à la conduite automobile ou à l'utilisation de machines. Cependantsi l'attention du patient est réduite du fait de somnolence il est recommandéd'éviter la conduite automobile ou l'utilisation de machines complexes.

4.8. Effets indésirables

Les évènements indésirables les plus souvent rapportés au cours d'étudescliniques avec le rabéprazole ont été: céphalées, diarrhées, douleurabdominale, asthénie, flatulence, rash (éruptions cutanées) et sécheresse dela bouche.

La majorité des évènements indésirables observés lors d'étudescliniques étaient d'intensité faible ou modérée et de type transitoire.

Les évènements indésirables suivants ont été rapportés au cours desétudes cliniques et lors du suivi de post-marketing.

Les fréquences sont définies comme suit: très fréquent (≥1 /10),fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, <1/100), rare(≥1/10 000, <1/1000) et très rare (<1/10 000), fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

1Y compris œdème de la face, hypotension et dyspnée

2Les érythèmes, les réactions bulleuses et les réactionsd'hy­persensibilité ont généralement disparu après arrêt du traitement

3Il a été rapporté de rares cas d'encéphalopathie hépatique chez despatients souffrant de cirrhose. Chez les patients souffrant dedysfonction­nements hépatiques sévères, il est recommandé au prescripteurd'e­xercer une surveillance accrue lors de l'instauration d'un traitement parRabéprazole (voir rubrique 4.4)

4Voir Mises en garde spéciales et précautions d’emploi (4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

L'expérience en cas de surdosage intentionnel ou accidentel est limitée àce jour. Les doses maximales ingérées n'ont pas dépassé 60 mg deux fois parjour ou 160 mg une fois par jour. Les effets sont généralement minimes, enaccord avec le profil des évènements indésirables connus, et sontréversibles sans intervention médicale spécifique. Il n'existe pas d'antidotespé­cifique connu. Le rabéprazole sodique est fortement lié aux protéinesplas­matiques et n'est donc pas aisément dialysable. En cas de surdosage, letraitement sera symptomatique et visera à maintenir les fonctions vitales.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique: Appareil digestif et métabolisme,mé­dicaments en cas d'ulcère peptique et de reflux gastro-œsophagien (RGO),Inhibiteurs de la pompe à protons, code ATC: A02BC04.

Le rabéprazole sodique appartient à la classe des produitsanti-sécrétoires, les dérivés des benzimidazolés, qui ne possèdent pas depropriétés anticholinergiques ou antagonistes histaminiques de type H2, maisagissent en supprimant la sécrétion d'acide gastrique par inhibitionspé­cifique de l'enzyme H+/K±ATPase (la pompe à protons ou à acides). Ceteffet est dose-dépendant et conduit, quel que soit le stimulus, à uneinhibition des sécrétions basale et stimulée. Les études chez l'animalindiquent que, après son administration, le rabéprazole sodique disparaîtrapidement à la fois du flux sanguin et de la muqueuse gastrique. Comme toutebase faible, le rabéprazole est rapidement absorbé quelle que soit la dose etse concentre dans l'environnement acide des cellules pariétales. Lerabéprazole est converti en dérivé sulfamide actif par protonation, dérivéqui réagit avec les radicaux cystéinés disponibles au niveau de la pompe àprotons.

Activité anti-sécrétoire

Après administration orale d'une dose de 20 mg de rabéprazole sodique, ledébut de l'effet anti-sécrétoire se produit dans l'heure et il est maximum en2 à 4 heures. Vingt-trois heures après la première prise de rabéprazolesodique, l'inhibition des sécrétions basale et stimulée par l'absorption denourriture est respectivement de 69 % et de 82 %, et l'effet se prolongejusqu'à 48 heures. L'activité inhibitrice du rabéprazole sodique sur lasécrétion acide augmente légèrement en cas d'administration quotidiennerépétée, atteignant un état d'équilibre inhibiteur après 3 jours.A l'arrêt du traitement, l'activité sécrétoire se normalise en 2 à3 jours.

Pendant le traitement par des médicaments antisécrétoires, laconcentration sérique de gastrine augmente en réaction à la diminution de lasécrétion acide. De même, le taux de CgA augmente à cause de la diminutionde l’acidité gastrique. L’augmentation du taux de CgA peut interférer avecles tests réalisés pour l’exploration des tumeurs neuroendocrines.

D’après des données publiées, la prise d’inhibiteurs de la pompe àprotons devrait être interrompue entre 5 jours et 2 semaines avant de mesurerle taux de CgA. Le but est de permettre un retour à la normale des taux de CgAqui auraient été artificiellement augmentés par la prise d’IPP.

Une diminution de l'acidité gastrique, quelle qu'en soit la cause, y comprisla prise d'inhibiteurs de la pompe à protons comme le rabéprazole, entraîneune augmentation du nombre de bactéries normalement présentes dans le tractusgastro-intestinal. Il est possible qu’un traitement par des inhibiteurs de lapompe à protons puisse augmenter le risque d'infections gastro-intestinalesdues à des bactéries telles que Salmonella et Campylobacter et Clostridiumdif­ficile.

Effets sur la gastrine sérique

Lors d'études cliniques, les patients ont été traités par 10 ou 20 mgde rabéprazole sodique, en prise unique par jour, pendant une durée allantjusqu'à 43 mois. Les concentrations de gastrine sérique ont augmenté durantles 2 à 8 premières semaines, reflétant l'activité inhibitrice sur lasécrétion acide; elles sont restées stables au cours du traitementd'en­tretien. Les valeurs de la gastrine sérique sont revenues aux valeurs depré-traitement, en générale 1 à 2 semaines après l'arrêt dutraitement.

Des prélèvements obtenus par biopsie d'estomac humain, obtenus par biopsie,provenant de l'antre et du fundus chez plus de 500 patients traités par lerabéprazole ou un comparateur sur une durée allant jusqu'à 8 semaines n'ontpas permis de déceler de modifications de l'histologie des cellules ECL, dudegré de gastrite, de l'incidence des atrophies gastriques, de métaplasiesin­testinales ni de la distribution des infections à H. pylori. Chez plus de250 patients, suivis pendant 36 mois en traitement continu, il n'a pas éténoté de changements significatifs par rapport aux données initiales.

Autres effets

Aucun effet systémique du rabéprazole sodique sur le SNC, le systèmecardio­vasculaire ou respiratoire n'a été identifié à ce jour. Lerabéprazole sodique administré à la dose orale de 20 mg pendant 2 semainesest sans effet sur la fonction thyroïdienne, le métabolisme des hydrates decarbone, ou les taux circulants de l'hormone parathyroïdienne, du cortisol, desœstrogènes, de la testostérone, de la prolactine, de la cholécystokinine, dela sécrétine, du glucagon, de la FSH, de la LH, de la rénine, del'aldostérone ou de l'hormone somatotrope.

Les études chez les sujets sains ont montré l'absence d'interaction­cliniquement significative entre le rabéprazole sodique et l'amoxicilline. Lerabéprazole n'induit pas de modification des concentrations plasmatiquesd'a­moxicilline ou la clarythromycine lorsqu'ils sont administrés dans le butd'éradiquer une infection gastro intestinale haute par Helicobacter pylori.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

RABEPRAZOLE SUN est un comprimé enrobé (gastro-résistant) à base derabéprazole sodique. Cette formulation est rendue nécessaire par le caractèreinstable du rabéprazole en milieu acide. En conséquence, l'absorption durabéprazole ne débute qu'après que le comprimé ait quitté l'estomac.L'ab­sorption est rapide conduisant à une concentration plasmatique maximale derabéprazole en 3,5 heures environ après l'administration d'une dose de20 mg. Entre 10 et 40 mg, la concentration plasmatique maximale (Cmax) derabéprazole et l'aire sous la courbe (ASC) varient de façon linéaire enfonction de la dose. La biodisponibilité absolue d'une dose orale de 20 mg(par rapport à la voie intraveineuse) est de 52 % environ, principalement dueà une métabolisation pré-systémique. De plus la biodisponibilité ne semblepas augmenter lors de l'administration répétée. Chez le volontaire sain lademi-vie plasmatique est de 1 heure environ (0,7 à 1,5 heure), et laclairance totale est estimée à 283 ± 98 ml/minute. Aucune interactioncli­niquement significative n’a été observée avec l’alimentation. Nil'alimentation, ni l'heure d'administration n'ont d'influence sur l'absorptiondu rabéprazole sodique.

Chez l'homme le rabéprazole est lié aux protéines plasmatiques à 97 %environ.

Métabolisme et excrétion

Le rabéprazole sodique, comme les autres médicaments de la classe desinhibiteurs de la pompe à protons (IPP) est métabolisé au niveau hépatiquepar le cytochrome P450 (CYP450). Des études in vitro sur microsomes hépatiqueshumain ont montré que le rabéprazole sodique est métabolisé par lesiso-enzymes (CYP2C19 et CYP3A4) du CYP450. Dans ces études, aux concentration­sattendues chez l'homme, le rabéprazole ne provoque pas d'induction oud'inhibition du CYP3A4, et bien que les études in vitro ne soient pas toujoursprédictives de l'effet in vivo, ces résultats indiquent qu'une interactionentre le rabéprazole et la ciclosporine n'est pas attendue en clinique.

Chez l'homme, les dérivés thio-éther (M1) et acide carboxylique (M6) sontles métabolites plasmatiques principaux. Les dérivés sulphones (M2),déméthyl-thio-éther (M4) et le conjugué de l'acide mercapturique (M5) sontdes métabolites mineurs présents à des concentrations plus faibles. Seul ledérivé déméthyl (M3) présente une faible activité anti-sécrétoire maisn'est pas retrouvé dans le plasma.

Après l'administration d'une dose unique par voie orale de 20 mg derabéprazole sodique marqué au 14C, le produit n'est pas retrouvé sous formeinchangée dans les urines. Environ 90 % de la dose est éliminée dans lesurines principalement sous forme de deux métabolites: un dérivé conjugué del'acide mercapturique (M5) et un composé acide carboxylique (M6), plus deuxautres métabolites non identifiés. Le reste de la dose est retrouvé dansles fèces.

Sexe

Après administration d'une dose unique de 20 mg de rabéprazole, iln'existe pas de différence au niveau des paramètres pharmacocinétiques liéeau sexe du patient après ajustement en fonction du poids corporel et de lataille.

Insuffisance rénale

Chez des patients insuffisants rénaux en phase terminale, stabilisés,né­cessitant une hémodialyse régulière (clairance à la créatinine ≤5 ml/min/1,73 m2) la disponibilité du rabéprazole s'est montrée trèssimilaire à celle observée chez le volontaire sain.

L'ASC et la Cmax chez ces patients étaient environ 35 % inférieures àcelles observées chez le volontaire sain. La demi-vie moyenne du rabéprazoleétait de 0,82 heure chez le volontaire sain, de 0,95 heure chez les patientssous dialyse et de 3,6 heures après dialyse.

La clairance de ce médicament était multipliée par 2 environ chez lepatient insuffisant rénal nécessitant une hémodialyse régulièrecompa­rativement au volontaire sain.

Insuffisance hépatique

Après l'administration d'une dose unique de 20 mg de rabéprazole, l'ASCétait doublée et la demi-vie multipliée par 2 à 3 chez les patientssouffrant d'une insuffisance hépatique légère à modérée comparativementaux volontaires sains. Cependant, après 7 jours d'une administration­quotidienne de 20 mg, l'ASC n'a été multipliée que par 1,5 et la Cmax parseulement 1,2. La demi-vie du rabeprazole chez l'insuffisant hépatique étaitde 12,3 heures comparée à 2,1 heures chez le volontaire sain. La réponsepharma­codynamique (contrôle du pH gastrique) dans les deux groupes a étécomparable au plan clinique.

Sujets âgés

L'élimination du rabéprazole était très légèrement diminuée chez lesujet âgé. Après 7 jours d'une administration quotidienne de 20 mg derabéprazole sodique, l'ASC était approximativement doublée, la Cmaxaugmentée de 60 % et la demi-vie d'élimination (t1/2) de 30 % environcompara­tivement au volontaire sain jeune. L’accumulation du rabéprazole n’acependant pas été mise en évidence.

Polymorphisme CYP2C19

Après 7 jours d'une administration quotidienne de 20 mg de rabéprazolesodique chez le sujet métaboliseur lent CYP2C19, l'ASC et la demi-vied'élimination étaient respectivement environ 1,9 et 1,6 fois plusimportantes que celles observées chez le métaboliseur rapide alors que la Cmaxn'était augmentée que de 40 %.

5.3. Données de sécurité préclinique

Lors des études non cliniques, des effets n'ont été observés qu'aprèsexposition à des doses largement supérieures aux doses maximales utiliséeschez l'homme. En conséquence, les effets notés chez l'animal sontnégligeables au regard de la sécurité d'emploi chez l'homme.

Les études de mutagenèse ont conduit à des résultats contradictoires. Lestests sur lymphome murin ont donné des résultats positifs mais les tests dumicronoyau in vivo et d'aberration chromosomique in vivo et in vitro ont donnédes résultats négatifs. Les études de carcinogénèse n'ont pas mis enévidence de phénomènes qui puissent être préjudiciables chez l'homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé

Mannitol, oxyde de magnésium lourd, hydroxypropyl­cellulose faiblementsub­stituée, hydroxypropyl­cellulose (L), stéarate de magnésium.

Couche intermédiaire

Ethylcellulose (7 cps), oxyde de magnésium léger,hydroxy­propylcellulo­se.

Enrobage gastro-résistant

Phtalate d'hypromellose, monoglycérides diacétylés, talc, dioxyde detitane (E171), oxyde de fer jaune (E172).

Encre d’impression : Opacode S-1–16666 rouge : gomme laquée, laquealuminique de rouge Allura AC (E129), propylèneglycol, dioxyde de titane(E171).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas + 25°C.

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri del'humidité.

Ne pas réfrigérer, ni congeler.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîte de 7, 14 ou 28 comprimés gastro-résistants sous plaquettes(Alu­minium/ Polyamide/Poly­éthylène) avec déshydratant.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SUN PHARMA FRANCE

11/15 QUAI DE DION BOUTON

92800 PUTEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 224 915 2 3 : 7 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Polyami­de/Polyéthylène)

· 34009 224 916 9 1 : 14 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Polyami­de/Polyéthylène)

· 34009 224 917 5 2 : 28 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Polyami­de/Polyéthylène)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale.

Liste II.

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