RABEPRAZOLE ZENTIVA 20 mg, comprimé gastro-résistant - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

RABEPRAZOLE ZENTIVA 20 mg, comprimé gastro-résistant

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé gastro-résistant contient 20 mg de rabéprazole sodique(sous forme anhydre ou monohydratée), équivalant à 18,85 mg derabéprazole.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé gastro-résistant.

Comprimé pelliculé, rond, jaune, biconvexe, d'un diamètre d'environ7 mm.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

RABEPRAZOLE ZENTIVA comprimé gastro résistant est indiqué dans letraitement :

· De l’ulcère duodénal évolutif ;

· De l’ulcère gastrique évolutif bénin ;

· Du reflux gastro-œsophagien (RGO) érosif ou ulcératifsympto­matique ;

· De la prise en charge à long terme du reflux gastro-œsophagien(tra­itement d'entretien du RGO) ;

· Symptomatique du reflux gastro-œsophagien modéré à très sévère (RGOsymptomati­que) ;

· Du syndrome de Zollinger-Ellison.

· De l'éradication de Helicobacter pylori en cas de maladie ulcéreusegastro-duodénale, en association à une antibiothérapie adaptée (voirrubrique 4.2).

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes/personnes âgées

Ulcère duodénal évolutif et ulcère gastrique évolutif bénin : La doseorale recommandée en cas d'ulcère duodénal évolutif comme en cas d'ulcèregastrique évolutif bénin est de 20 mg à prendre une fois par jour,le matin.

Chez la plupart des patients atteints d'ulcères duodénaux évolutifs, lacicatrisation est obtenue dans un délai de quatre semaines. Cependant, chezcertains patients, quatre semaines supplémentaires de traitement peuvent êtrenécessaires pour obtenir une cicatrisation complète. Chez la plupart despatients atteints d'ulcères gastriques bénins actifs, la cicatrisation estobtenue dans un délai de six semaines. Cependant, chez certains patients, sixsemaines supplémentaires de traitement peuvent être nécessaires pour obtenirune cicatrisation complète.

Reflux gastro-œsophagien (RGO) érosif ou ulcératif : La dose oralerecommandée dans ce cas est de 20 mg à prendre une fois par jour pendantquatre à huit semaines.

Prise en charge à long terme du reflux gastro-œsophagien (traitementd'en­tretien du RGO) : Pour la prise en charge à long terme, une dosed'entretien de 20 mg ou 10 mg de rabéprazole sodique, une fois par jour, peutêtre utilisée selon la réponse du patient.

Traitement symptomatique du reflux gastro-œsophagien modéré à trèssévère (RGO symptomatique) : 10 mg une fois par jour chez les patients neprésentant pas d'œsophagite. En l'absence de contrôle des symptômes dans undélai de quatre semaines, des examens complémentaires devront être effectuéschez le patient. Après résolution des symptômes, le contrôle des récidivessympto­matiques peut être obtenu par la prise à la demande de 10 mg une foispar jour en fonction des besoins.

Syndrome de Zollinger-Ellison : La dose initiale recommandée chez l'adulteest de 60 mg une fois par jour. La dose pourra être augmentée jusqu'à120 mg/jour en fonction des besoins du patient. Des doses quotidiennes uniquesallant jusqu'à 100 mg/jour peuvent être administrées. En cas d'utilisationd'une dose de 120 mg, il pourra être nécessaire de la diviser en deux dosesquotidiennes de 60 mg. Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps quenécessaire cliniquement.

Eradication de H. pylori :

Les patients présentant une infection à H. pylori doivent recevoir untraitement curatif. L’association médicamenteuse recommandée, à prendrependant 7 jours, est la suivante :

Rabéprazole sodique 20 mg deux fois par jour

+ Clarithromycine 500 mg deux fois par jour

+ Amoxicilline 1 g deux fois par jour.

Patients avec insuffisance rénale et hépatique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les insuffisants rénauxou hépatiques.

Voir la rubrique 4.4, Mises en garde spéciales et précautions d'emploi,concernant l'utilisation de RABEPRAZOLE ZENTIVA pour le traitement des patientsatteints d'insuffisance hépatique sévère.

Population pédiatrique

L'utilisation de RABEPRAZOLE ZENTIVA n'est pas recommandée chez l'enfant, enraison de l'absence d'étude chez ces patients.

Lorsqu’une dose quotidienne unique est indiquée, les comprimés deRABEPRAZOLE ZENTIVA doivent être pris le matin, avant le petit-déjeuner ; bienqu’aucun effet de l’heure de prise et de l’alimentation sur l’activitédu RABEPRAZOLE ZENTIVA n’ait été mis en évidence, le respect de ce schémaposologique facilitera l’observance du traitement.

Il convient d’indiquer aux patients que les comprimés gastro-résistantsde RABEPRAZOLE ZENTIVA ne doivent être ni mâchés ni écrasés, mais doiventêtre avalés entiers.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

L'utilisation de RABEPRAZOLE ZENTIVA est contre-indiquée pendant lagrossesse et l'allaitement.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L’obtention d’une réponse symptomatique au traitement par RABEPRAZOLEZENTIVA ne permet pas d’exclure la présence d’une tumeur maligne gastriqueou œsophagienne ; par conséquent, la possible existence d’une tumeur malignedoit être exclue avant d’entamer le traitement par RABEPRAZOLE ZENTIVA.

Les patients traités sur le long terme (en particulier ceux traités pendantplus d’un an) doivent faire l’objet d’une surveillance régulière.

Les inhibiteurs de la pompe à protons (IPPs), en particulier s’ils sontutilisés à fortes doses et sur une durée prolongée (> 1 an), peuventaugmenter modérément le risque de fracture de la hanche, du poignet et desvertèbres, principalement chez les patients âgés ou en présence d’autresfacteurs de risque identifiés. Des études observationnelles suggèrent que lesIPP, peuvent augmenter le risque global de fracture de 10 à 40 %. Cetteaugmentation peut être en partie due à d’autres facteurs de risque. Lespatients présentant un risque d’ostéoporose doivent être pris en chargeconformément aux recommandations en vigueur et recevoir un apport approprié envitamine D et en calcium.

Le risque de réactions d’hypersensibilité croisée avec d’autres IPP,ou benzimidazoles substitués, ne peut pas être exclu.

Il convient d’indiquer aux patients que les comprimés gastro-résistantsde RABEPRAZOLE ZENTIVA ne doivent être ni mâchés ni écrasés, mais doiventêtre avalés entiers.

L'utilisation de RABEPRAZOLE ZENTIVA n'est pas recommandée chez l'enfant, enraison de l'absence d'étude chez ces patients.

Des cas de dyscrasie sanguine (thrombopénie et neutropénie) ont étésignalés depuis la mise sur le marché. Dans la plupart des cas, où aucuneautre étiologie n’a pu être identifiée, les événements n’ont entraînéaucune complication et se sont résorbés à l’arrêt du traitement parrabéprazole.

Des anomalies des enzymes hépatiques ont été observées lors des essaiscliniques et signalées également depuis la mise sur le marché. Dans laplupart des cas, où aucune autre étiologie n’a pu être identifiée, cesaugmentations étaient non compliquées et se normalisaient à l'arrêt dutraitement par rabéprazole.

Aucun problème de sécurité significatif lié au médicament n’a étémis en évidence lors d’une étude menée chez des patients atteintsd’insuf­fisance hépatique légère à modérée par comparaison avec dessujets témoins sains, d’âge et de sexe correspondants. Cependant, aucunedonnée clinique n’étant disponible concernant l’utilisation derabéprazole sodique pour le traitement des patients atteints d’insuffisance­hépatique sévère, il est conseillé au médecin prescripteur de procéderavec prudence lors de l’instauration du traitement par RABEPRAZOLE ZENTIVAchez ces patients.

L’administration d’atazanavir avec RABEPRAZOLE ZENTIVA n’est pasrecommandée (voir rubrique 4.5).

Il est possible que le traitement par IPP, dont RABEPRAZOLE ZENTIVA, augmentele risque d’infections gastro-intestinales provoquées par des bactériestelles que Salmonella, Campylobacter et Clostridium difficile (voirrubrique 5.1).

Des cas d’hypomagnésémies sévères ont été rapportés chez despatients traités par des inhibiteurs de la pompe à protons tels que lerabéprazole pendant au moins 3 mois, et dans la plupart des cas pendant un an.L’hypomagnésémie peut se manifester par des signes cliniques graves tels quefatigue, tétanie, bouffées délirantes, convulsions, sensations vertigineuses,a­rythmie ventriculaire, mais elle peut débuter de façon insidieuse et passerinaperçue. Chez la plupart des patients, l’hypomagnésémie s’estaméliorée après supplémentation en magnésium et arrêt de l’IPP.

Chez les patients nécessitant un traitement prolongé ou en casd’association des IPP avec de la digoxine ou avec des traitements pouvantinduire une hypomagnésémie (par exemple des diurétiques), un dosage du tauxde magnésium sanguin doit être envisagé par les professionnels de santéavant de commencer le traitement par IPP, puis régulièrement pendant letraitement.

Les données de la littérature suggèrent que l’utilisation concomitanted’IPP et de méthotrexate (surtout à forte dose ; se référer àl’information produit du méthotrexate) peut augmenter et prolonger les tauxplasmatiques de méthotrexate et/ou de son métabolite, et entrainer unetoxicité associée au méthotrexate. Lorsque le méthotrexate est administréà forte dose, une interruption temporaire de l’IPP peut être envisagée chezcertains patients.

Le rabéprazole sodique, comme tous les anti-acides, peut diminuerl’absor­ption de la vitamine B12 (cyanocobalamine) en raison d’une hypo oud’une achlorhydrie. Ceci doit être pris en compte en cas de traitement aulong court chez des patients ayant des réserves en vitamine B12 diminuées oudes facteurs de risque de diminution de l’absorption de la vitamine B12, oulorsque des symptômes cliniques correspondants sont observés.

Les inhibiteurs de la pompe à protons sont associés à des cas trèsoccasionnels de LECS. Si des lésions se développent, notamment sur les zonescutanées exposées au soleil, et si elles s'accompagnent d'arthralgie, lepatient doit consulter un médecin rapidement et le professionnel de santé doitenvisager d'arrêter RABEPRAZOLE ZENTIVA. La survenue d’un LECS aprèstraitement par un inhibiteur de la pompe à protons peut augmenter le risque deLECS avec d'autres inhibiteurs de la pompe à protons.

Interférence avec les tests de laboratoire

L’augmentation du taux de Chromogranine A (CgA) peut interférer avec lestests réalisés pour l’exploration des tumeurs neuroendocrines. Pour évitercette interférence, le traitement par RABEPRAZOLE ZENTIVA doit être interrompuau moins 5 jours avant de mesurer le taux de CgA (voir rubrique 5.1). Si lestaux de CgA et de gastrine ne se sont pas normalisés après la mesure initiale,les mesures doivent être répétées 14 jours après l’arrêt du traitementpar inhibiteur de la pompe à protons.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le rabéprazole sodique provoque une inhibition forte et durable dessécrétions d'acide gastrique. Une interaction avec des produits dontl'absorption est dépendante du pH est possible. L'administration durabéprazole sodique en concomitance avec le kétoconazole ou l'itraconazolepeut entraîner une réduction significative des taux plasmatiques de cesantifongiques. De ce fait, une surveillance des patients au cas par cas pourrase révéler nécessaire afin de déterminer si un ajustement posologique estrequis lors de l'administration de kétoconazole ou d'itraconazole enconcomitance avec RABEPRAZOLE ZENTIVA.

Lors des essais cliniques, des anti-acides ont été utilisés enconcomitance avec le rabéprazole sodique et, lors d'une étude d'interaction­médicamenteuse spécifique, aucune interaction avec les anti-acides liquidesn'a été observée.

L'administration d'atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg en concomitance avecde l'oméprazole (40 mg une fois par jour) ou d'atazanavir 400 mg enconcomitance avec du lansoprazole (60 mg une fois par jour) chez desvolontaires sains a entraîné une réduction importante de l'exposition àl'atazanavir. L'absorption de l'atazanavir est dépendante du pH. Des résultatssimilaires peuvent être attendus avec les autres IPP, bien qu'ils n'aient pasété étudiés. Par conséquent, les IPP, y compris le rabéprazole, ne doiventpas être administrés en concomitance avec l'atazanavir (voirrubrique 4.4).

Des notifications spontanées, des études publiées de pharmacocinétique depopulation et des analyses rétrospectives suggèrent que l’utilisation­concomitante d’IPP et de méthotrexate (surtout à forte dose ; se référerà l’information produit du méthotrexate) peut augmenter et prolonger lestaux plasmatiques de méthotrexate et/ou de son métabolite,l’hy­droxyméthotre­xate. Cependant, aucune étude d’interaction entre leméthotrexate et les IPP n’a été réalisée.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Aucune donnée n'est disponible concernant la sécurité d'emploi durabéprazole pendant la grossesse chez l'être humain. Les études sur lareproduction réalisées chez le rat et le lapin n'ont révélé aucun effetdélétère sur la fécondité ou sur le fœtus dû au rabéprazole sodique, endépit de l'existence d'un faible transfert fœto-placentaire chez le rat.L'utilisation de RABEPRAZOLE ZENTIVA pendant la grossesse estcontre-indiquée.

On ignore si le rabéprazole sodique est excrété dans le lait maternelhumain. Aucune étude n'a été menée chez les femmes allaitantes. Lerabéprazole sodique est toutefois excrété dans les sécrétions mammaires dela rate. De ce fait, RABEPRAZOLE ZENTIVA ne doit pas être utilisé pendantl'alla­itement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Du fait des propriétés pharmacodynamiques et du profil des effetssecondaires, il est improbable que le rabéprazole sodique puisse modifierl'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Toutefois, encas de baisse de vigilance due à des somnolences, il est recommandé d'éviterde conduire des véhicules ou d'utiliser des machines complexes.

4.8. Effets indésirables

Les évènements indésirables les plus souvent rapportés au coursd’études cliniques avec du rabéprazole ont été : céphalées, diarrhées,douleur abdominale, asthénie, flatulences, rash et sécheresse de labouche.

La majorité des événements indésirables signalés lors d’étudescliniques étaient d’une d’intensité faible ou modérée et de typetransitoire.

Les événements indésirables suivants ont été rapportés au cours desétudes cliniques et lors du suivi de post-marketing.

Les fréquences sont définies comme suit : fréquents (> 1/100 à <1/10), peu fréquents (> 1/1 000 à < 1/100), rares (> 1/10 000 à< 1/1 000) et très rares (< 1/10 000) ; indéterminée (ne peut êtreestimée sur la base des données disponibles).

1 Inclut : œdème de la face, hypotension et dyspnée

2 Les érythèmes, les réactions bulleuses et les réactionsd’hy­persensibilité ont généralement disparu après arrêt dutraitement.

3 De rares cas d’encéphalopathie hépatique ont été décrits chez despatients présentant une cirrhose sous-jacente. Chez les patients souffrant dedysfonction­nements hépatiques sévères, il est recommandé au prescripteurd’e­xercer une surveillance accrue lors de l’instauration d’un traitementpar rabéprazole sodique (voir rubrique 4.4).

4 Voir Mises en garde spéciales et précautions d’emploi(rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

L'expérience disponible à ce jour concernant les surdosages délibérés ouaccidentels est limitée. L'exposition maximale établie n'a pas dépassé60 mg deux fois par jour, ou 160 mg une fois par jour. Les effets sontgénéralement minimes, cohérents avec le profil connu des événementsindé­sirables et réversibles sans intervention médicale supplémentaire. Iln'existe aucun antidote spécifique connu. Le rabéprazole sodique se liefortement aux protéines et ne répond donc pas à la dialyse. En cas desurdosage, le traitement sera symptomatique et visera à préserver lesfonctions vitales.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique: Appareil digestif et métabolisme,mé­dicaments en cas d'ulcère peptique et de reflux gastro-œsophagien (RGO),Inhibiteur de la pompe à protons

Code ATC : A02BC04.

Le rabéprazole sodique appartient à la classe des produitsantisé­crétoires, dérivés des benzimidazolés, qui ne possèdent pas depropriétés anticholinergiques ou antagonistes histaminiques de type H2, maisagissent en supprimant la sécrétion d'acide gastrique par inhibitionspé­cifique de l'enzyme H+/K±ATPase (la pompe à protons ou à acides). Ceteffet est dose-dépendant et conduit, quel que soit le stimulus, à uneinhibition des sécrétions basale et stimulée. Les études chez l'animalindiquent que, après son administration, le rabéprazole sodique disparaîtrapidement à la fois du flux sanguin et de la muqueuse gastrique. Comme toutebase faible, le rabéprazole est rapidement absorbé quelle que soit la dose etse concentre dans l'environnement acide des cellules pariétales. Lerabéprazole est converti en dérivé sulfamide actif par protonation, dérivéqui réagit avec les radicaux cystéinés disponibles au niveau de la pompe àprotons.

Après administration orale d'une dose de 20 mg de rabéprazole sodique ledébut de l'effet antisécrétoire se produit dans l'heure, il est maximum en2 à 4 heures. Vingt-trois heures après la première prise de rabéprazolesodique, l'inhibition des sécrétions, basale et stimulée par l'absorption denourriture, est respectivement de 69 % et de 82 %, et l'effet se prolongejusqu'à 48 heures. L'activité inhibitrice du rabéprazole sodique sur lasécrétion acide augmente légèrement en cas d'administration quotidiennerépétée, atteignant un état d'équilibre inhibiteur après 3 jours.A l'arrêt du traitement l'activité sécrétoire se normalise en 2 à3 jours.

La diminution de l'acidité gastrique, quelle qu'en soit la cause, y comprispar les inhibiteurs de la pompe à protons tels que le rabéprazole, augmente lenombre de bactéries normalement présentes dans le tractus gastro-intestinal.Il est possible qu'un traitement par inhibiteurs de la pompe à protons puisseaugmenter le risque d'infections gastro-intestinales provoquées par desbactéries telles que Salmonella, Campylobacter et Clostridium difficile.

Lors des études cliniques les patients ont été traités par 10 à 20 mgde rabéprazole sodique, en prise unique quotidienne, pendant une durée allantjusqu'à 43 mois. Les concentrations de gastrine sérique ont augmenté durantles 2 à 8 premières semaines, reflétant l'activité inhibitrice sur lasécrétion acide; elles sont restées stables au cours du traitementd'en­tretien. Les valeurs de gastrine sérique sont retournées aux valeurs depré-traitement, en règle générale, 1 à 2 semaines après l'arrêt dutraitement.

Des prélèvements obtenus par biopsie d'estomac humain provenant de l'antreet du fundus chez plus de 500 patients traités par rabéprazole ou comparateursur une durée allant jusqu'à 8 semaines n'ont pas permis de déceler demodifications de l'histologie des cellules ECL, du degré de gastrite, del'incidence des atrophies gastriques, de métaplasies intestinales ni de ladistribution des infections à H. pylori. Chez plus de 250 patients, suivispendant 36 mois en traitement continu, il n'a pas été noté de changementssig­nificatifs par rapport aux données initiales.

Les études chez les sujets sains ont montré l'absence d'interaction­cliniquement significative entre le rabéprazole sodique et l'amoxicilline. Lerabéprazole n'induit pas de modification des concentrations plasmatiquesd'a­moxicilline ou de clarythromycine lorsqu'ils sont co-administrés dans le butd'éradiquer une infection gastro intestinale haute par H. pylori.

Pendant le traitement par des médicaments antisécrétoires, laconcentration sérique de gastrine augmente en réaction à la diminution de lasécrétion acide. De même, le taux de CgA augmente à cause de la diminutionde l’acidité gastrique. L’augmentation du taux de CgA peut interférer avecles tests réalisés pour l’exploration des tumeurs neuroendocrines.

D’après des données publiées, la prise d’inhibiteurs de la pompe àprotons devrait être interrompue entre 5 jours et 2 semaines avant de mesurerle taux de CgA. Le but est de permettre un retour à la normale des taux de CgAqui auraient été artificiellement augmentés par la prise d’IPP.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La formulation du rabéprazole sodique en comprimé se présente sous laforme d'un comprimé enrobé (gastro-résistant). Cette présentation estnécessaire en raison du caractère instable du rabéprazole en milieu acide.L'absorption du rabéprazole ne débute ainsi qu'une fois que le comprimé aquitté l'estomac. L'absorption est rapide, les pics de concentration­plasmatique du rabéprazole étant atteints environ 3,5 heures aprèsl'adminis­tration d'une dose de 20 mg. La concentration plasmatique maximale(Cmax) de rabéprazole et l'ASC évoluent de façon linéaire en fonction de ladose, entre 10 mg et 40 mg.

La biodisponibilité absolue d'une dose orale de 20 mg (par comparaison avecune administration intraveineuse) est d'environ 52 % en raison, trèslargement, de la métabolisation pré-systémique. En outre, labiodisponibilité ne semble pas augmenter en cas d'administrati­onrépétée.

Chez les sujets sains, la demi-vie plasmatique est d'environ une heure(intervalle de 0,7 à 1,5 heures) et la clairance corporelle totale estestimée à 283 ± 98 ml/min. Aucune interaction cliniquement pertinente avecles aliments n'a été observée. Ni l'ingestion d'aliments ni l'heured'admi­nistration du traitement n'ont d'influence sur l'absorption durabéprazole sodique.

Le taux de liaison du rabéprazole avec les protéines plasmatiques humainesest d'environ 97 %.

Comme les autres composés de la classe des inhibiteurs de la pompe àprotons (IPPs), le rabéprazole sodique est métabolisé au niveau hépatiquepar le cytochrome P450 (CYP450). Les études in vitro sur microsomes hépatiqueshumains ont indiqué que le rabéprazole sodique est métabolisé par lesiso-enzymes du CYP450 (CYP2C19 et CYP3A4). Lors de ces études, auxconcentrations plasmatiques attendues chez l'être humain, le rabéprazole n'aprovoqué ni induction ni inhibition du CYP3A4 et, bien que les études in vitrone soient pas toujours prédictives des effets in vivo, ces observationsin­diquent qu'aucune interaction n'est attendue entre le rabéprazole et lacyclosporine. Chez l'être humain, les dérivés thio-éther (M1) et acidecarboxylique (M6) sont les principaux métabolites plasmatiques, tandis que lesdérivés sulfones (M2), déméthyl-thio-éther (M4) et le conjugué de l'acidemercap­turique (M5) constituent des métabolites mineurs, observés à desconcentrations plus faibles. Seul le métabolite déméthyl (M3) présente unefaible activité anti-sécrétoire, mais il n'est pas retrouvé dans leplasma.

Suite à l'administration d'une dose orale unique de 20 mg de rabéprazolesodique marqué au 14C, aucun médicament sous forme inchangée n'a étéexcrété dans les urines. Environ 90 % de la dose a été éliminé dans lesurines, principalement sous la forme de deux métabolites : un dérivéconjugué de l'acide mercapturique (M5) et un acide carboxylique (M6), plus deuxmétabolites inconnus. Le reste de la dose a été retrouvé dans lesselles.

Sexe

Suite à l'administration d'une dose unique de 20 mg de rabéprazole, aucunedifférence significative liée au sexe n'a été observée au niveau desparamètres pharmacocinétiques, après ajustement en fonction de la massecorporelle et de la taille.

Patients avec insuffisance rénale

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale stable en phase terminalenéces­sitant une hémodialyse régulière (clairance de la créatinine de5 ml/min/1,73m2), la disponibilité du rabéprazole est très similaire àcelle observée chez les volontaires sains. L'ASC et la Cmax, chez ces patients,ont été inférieures d'environ 35 % aux valeurs correspondantes mesuréeschez les volontaires sains. La demi-vie moyenne du rabéprazole a été de0,82 heure chez les volontaires sains, de 0,95 heure chez les patients encours d'hémodialyse et de 3,6 heures après la dialyse. La clairance dumédicament, chez les patients dont l'atteinte rénale nécessitait unehémodialyse régulière, a été multipliée par deux environ par rapport auxvolontaires sa­ins.

Patients avec insuffisance hépatique

Suite à l'administration d'une dose unique de 20 mg de rabéprazole chezdes patients atteints d'insuffisance hépatique chronique légère à modérée,l'ASC a été doublée et la demi-vie du rabéprazole a été multipliée par unfacteur 2–3 par rapport aux valeurs mesurées chez les volontaires sains.Cependant, suite à l'administration quotidienne d'une dose de 20 mg pendant7 jours, l'ASC n'a été multipliée que par 1,5 et la Cmax que par 1,2. Lademi-vie du rabéprazole, chez les insuffisants hépatiques, a été de12,3 heures contre 2,1 heures chez les volontaires sains. La réponsepharma­codynamique (contrôle du pH gastrique) a été cliniquement comparabledans les deux groupes.

Personnes âgées

L'élimination du rabéprazole a été quelque peu réduite chez lespersonnes âgées. Suite à l'administration quotidienne de 20 mg derabéprazole sodique pendant 7 jours, l'ASC a été approximativement doublée,la Cmax a augmenté de 60 % et la t1/2 a augmenté d'environ 30 % encomparaison avec les volontaires sains jeunes. Aucune accumulation durabéprazole n'a toutefois été mise en évidence.

Polymorphisme du CYP2C19

Suite à l'administration quotidienne de 20 mg de rabéprazole pendant7 jours, les sujets à métabolisation lente par le CYP2C19 ont présenté uneASC et une t1/2 environ 1,9 et 1,6 fois plus importantes que celles observéeschez les métaboliseurs rapides, tandis que la Cmax n'a été accrue que de40 %.

5.3. Données de sécurité préclinique

Des effets non cliniques n'ont été observés qu'après exposition à desdoses bien supérieures aux doses maximales utilisées chez l'être humain, sibien que l'impact des données observées chez l'animal sur la sécuritéd'emploi chez l'être humain est négligeable.

Les études de mutagénicité ont conduit à des résultats contradictoires.Les tests sur cellules de lymphome de souris ont été positifs mais les testssur micronoyaux in vivo et les tests de réparation de l'ADN in vivo et in vitroont été négatifs. Les études de cancérogenèse n'ont révélé aucun risqueparticulier chez l'être humain.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé : Mannitol, Crospovidone (type A), Oxyde de magnésiumléger, Povidone (K30), Edétate de sodium, Stéarate de calcium.

Pelliculage de base : Ethylcellulose, Hypromellose, Citrate de triéthyle,Carbonate de sodium anhydre.

Pelliculage gastro-résistant : Copolymère acide méthacrylique –acrylate d'éthyle (type A) (1/1), Citrate de triéthyle.

Sur-pelliculage : Hypromellose, Dioxyde de titane (E171), Macrogol 400,Oxyde de fer jaune (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

30 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précaution particulière deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

5, 7, 14, 15, 25, 28, 30, 50, 56, 75, 98 ou 120 comprimésgastro-résistants sous plaquettes.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 218 376 6 7 : 5 comprimés gastro-résistants sous plaquettes(oPA/A­lu/PVC-Alu).

· 34009 218 377 2 8 : 7 comprimés gastro-résistants sous plaquettes(oPA/A­lu/PVC-Alu).

· 34009 218 378 9 6 : 14 comprimés gastro-résistants sous plaquettes(oPA/A­lu/PVC-Alu).

· 34009 218 379 5 7 : 15 comprimés gastro-résistants sous plaquettes(oPA/A­lu/PVC-Alu).

· 34009 218 380 3 9 : 25 comprimés gastro-résistants sous plaquettes(oPA/A­lu/PVC-Alu).

· 34009 218 382 6 8 : 30 comprimés gastro-résistants sous plaquettes(oPA/A­lu/PVC-Alu).

· 34009 218 383 2 9 : 28 comprimés gastro-résistants sous plaquettes(oPA/A­lu/PVC-Alu).

· 34009 218 384 9 7 : 50 comprimés gastro-résistants sous plaquettes(oPA/A­lu/PVC-Alu).

· 34009 218 385 5 8 : 56 comprimés gastro-résistants sous plaquettes(oPA/A­lu/PVC-Alu).

· 34009 218 386 1 9 : 75 comprimés gastro-résistants sous plaquettes(oPA/A­lu/PVC-Alu).

· 34009 218 387 8 7 : 98 comprimés gastro-résistants sous plaquettes(oPA/A­lu/PVC-Alu).

· 34009 218 388 4 8 : 120 comprimés gastro-résistants sous plaquettes(oPA/A­lu/PVC-Alu).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II

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