RABIPUR, poudre et solvant pour solution injectable en seringue préremplie. Vaccin rabique (inactivé) - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

RABIPUR, poudre et solvant pour solution injectable en seringue préremplie.Vaccin rabique (inactivé).

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Après reconstitution, 1 flacon (1,0 ml) contient :

Virus de la rage* (inactivé, souche FluryLEP)....­.............­.............­.............­.............­.............­...≥ 2,5 UI

* produit sur des cellules purifiées d'embryon de poulet (PCEC).

Ce vaccin contient des résidus de protéines de poulet (telle queovalbumine), de la sérum-albumine humaine, et peut contenir des traces denéomycine, de chlortétracycline et d'amphotéricine B. Voir rubrique 4.4.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre et solvant pour solution injectable en seringue préremplie.

La poudre est blanche.

Le solvant est limpide et incolore.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

RABIPUR est indiqué pour l'immunisation active contre la rage chez despersonnes de tous âges. Voir rubriques 4.2 et 5.1 pour obtenir desinformations détaillées sur la prophylaxie pré et post-exposition.

RABIPUR doit être utilisé conformément aux recommandation­sofficielles.

4.2. Posologie et mode d'administration

La quantité recommandée pour une dose, aussi bien pour la primo-vaccinationque pour les rappels, est de 1,0 ml.

Prophylaxie pré-exposition

Primo-vaccination

Chez des personnes n'ayant jamais été vaccinées, trois doses doivent êtreadministrées conformément aux schémas conventionnel ou accéléré, commeprésenté dans le Tableau 1.

Tableau 1 : Schémas de primo-vaccination

* Le schéma de vaccination accéléré ne doit être envisagé que chez lesadultes âgés de 18 à 65 ans ne pouvant pas réaliser dans sa totalité leschéma conventionnel de prophylaxie pré-exposition en 21 ou 28 jours avantqu’une protection ne soit nécessaire.

Rappel

Des doses de rappel sont généralement recommandées tous les 2 à 5 ans.Le délai d’administration de la dose de rappel après une primo-vaccinationavec un schéma accéléré n’a pas encore été établi (voir aussi rubrique5.1). Le recours à des contrôles sérologiques visant à détecter laprésence d'anticorps ≥ 0,5 UI/ml afin d’évaluer la nécessitéd'ad­ministrer des doses de rappel doit être évalué conformément auxrecommandations officielles.

RABIPUR peut être utilisé comme vaccin de rappel chez les personnesprécé­demment vaccinées avec un vaccin rabique cultivé sur cellulesdiploïdes humaines.

Prophylaxie post-exposition

La prophylaxie post-exposition doit démarrer le plus rapidement possibleaprès l'exposition.

Le Tableau 2 résume les recommandations d'une prophylaxie post-exposition,dont la vaccination en fonction du type d’exposition.

Tableau 2 : Prophylaxie post-exposition recommandée en fonction du typed'exposition

a) Une exposition à des rongeurs, lapins ou lièvres ne nécessitegéné­ralement pas de prophylaxie post-exposition.

b) L'instauration du traitement peut être reportée, s'il s'agit d'un chienou d'un chat apparemment en bonne santé résidant ou provenant d'une région àfaible risque et si l’animal est sous observation.

c) Cette période d'observation ne s'applique qu'aux chiens et aux chats.A l’exception des espèces menacées ou en voie de disparition, les autresanimaux domestiques ou sauvages suspectés d'être porteurs de la rage devrontêtre euthanasiés et leurs tissus devront être examinés afin de détecter laprésence d'antigènes de la rage à l'aide de techniques de laboratoireap­propriées.

d) Les morsures, en particulier au niveau de la tête, du cou, du visage, desmains et des parties génitales, constituent des expositions de catégorie IIIen raison de l'importante innervation de ces parties du corps.

e) Une prophylaxie post-exposition doit être envisagée en cas de contactentre un Homme et une chauve-souris, sauf si la personne exposée est certainede ne pas présenter de morsure, de griffure ou d'exposition d'une muqueuse.

Lors d’une prophylaxie post-exposition de personnes n’ayant jamais étévaccinées contre la rage, le vaccin doit être administré selon lesrecommandations du Tableau 3.

Tableau 3 : Schémas de vaccination post-exposition chez des personnesn’ayant jamais été vaccinées contre la rage :

1 une injection dans chacun des deux sites suivants : deltoïdes oucuisses

2 ce schéma de « Essen » réduit peut être utilisé comme unealternative chez les sujets sains et immunocompétents, dont l’exposition aété classée dans la catégorie II ou III à condition que la morsure soitsoignée, que des immunoglobulines et un vaccin rabique pré-qualifié parl’OMS soient administrées

Chez les personnes qui ont déjà été vaccinées, la prophylaxiepost-exposition comprend deux doses administrées aux jours 0 et 3. Dans cecas, l’administration complémentaire d’immunoglobulines antirabiquesn’est pas nécessaire.

Chez les patients immunodéprimés et en cas d’exposition de catégorie IIet III, 5 doses de vaccin doivent être administrées en association à uneprise en charge complète de la plaie et à l'infiltration localed'immuno­globulines antirabiques comme précisé dans le Tableau 4.

Tableau 4 : Schémas de vaccination post-exposition chez les patientsimmuno­déprimés

1 Deux doses de vaccin peuvent être administrées à J0 : une dose uniquede 1,0 ml sera injectée dans le deltoïde droit et une autre dose dans ledeltoïde gauche. Chez les enfants en bas âge, une dose doit être injectéedans la région antérolatérale de chaque cuisse. Au total, 6 doses serontadministrées.

Si possible, le titre d'anticorps neutralisants doit être mesuré 2 à4 semaines (de préférence à J14) après le début de la vaccination afind'évaluer s'il est nécessaire d'injecter une dose supplémentaire de vaccin.Des agents immunosuppresseurs ne doivent être administrés pendant untraitement post-exposition que s'ils sont indispensables au traitement d'autrespathologies (voir rubrique 4.5).

Population pédiatrique

Les enfants reçoivent la même dose que les adultes (1,0 ml).

RABIPUR doit être injecté par voie intramusculaire uniquement. Chez lesadultes et enfants âgés de 2 ans et plus, le vaccin doit être administrédans le muscle deltoïde. Chez les enfants âgés de moins de 2 ans, il estrecommandé de vacciner dans la région antérolatérale de la cuisse.

Pour les instructions de reconstitution du vaccin avant administration, seréférer à la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

Prophylaxie pré-exposition (PrPE)

Antécédents de réaction d’hypersensibilité sévère à la substanceactive ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ou à l’undes résidus mentionnés à la rubrique 2.

La vaccination doit être reportée chez les sujets souffrant d'une maladiefébrile sévère (voir rubrique 4.4).

Prophylaxie post-exposition (PPE)

En raison de l’évolution presque systématiquement fatale de la rage, iln'existe aucune contre-indication à la prophylaxie post-exposition.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Une réponse immunitaire protectrice peut ne pas être obtenue chez tous lessujets vaccinés.

En cas d’affections aiguës nécessitant un traitement, la vaccination seradifférée d'au moins deux semaines après la guérison des patients. Uneinfection mineure ne doit pas conduire à un report de la vaccination.

Réactions d’hypersensibilité (uniquement lors de la PPE)

Des cas de réaction anaphylactique, y compris de choc anaphylactique, ontété rapportés après une vaccination par RABIPUR. Comme pour tous les vaccinsinjectables, il est recommandé de toujours disposer d'un traitement médicalapproprié et de s’assurer de surveiller les cas rares de réactionanaphy­lactique survenant après administration du vaccin.

RABIPUR contient des excipients comme la polygéline, des résidus tels quedes protéines de poulet (comme l’ovalbumine), de la sérum-albumine humaine,et peut contenir des traces d’antibiotiques (voir rubrique 2). Dans le cas oùdes sujets auraient développé des symptômes cliniques de réactionsanap­hylactiques tel qu’une urticaire généralisée, un œdème des voiesrespiratoires supérieures (lèvres, langue, gorge, larynx et épiglotte), desspasmes laryngés ou des bronchospasmes, une hypotension ou un état de choc,suivant l’exposition à l’une de ces substances, la vaccination doit êtreréalisée uniquement par un personnel ayant la capacité et les moyens degérer une réaction anaphylactique post-vaccination.

Effets sur le système nerveux central

Des cas d'encéphalite et de syndrome de Guillain-Barré ont ététemporairement associés à l'utilisation de RABIPUR (voir aussi rubrique 4.8).Avant de décider d'interrompre la vaccination d’un patient, le risque dedévelopper la rage doit être attentivement évalué.

Voie d’administration

Le vaccin rabique ne doit être injecté ni dans le muscle fessier ni parvoie sous-cutanée, car cela pourrait diminuer l'induction de la réponseimmunitaire.

Une injection intravasculaire accidentelle peut entraîner des réactionssysté­miques, y compris un état de choc. Ne pas injecter par voieintravascu­laire.

Réactions anxieuses

Des réactions anxieuses, y compris des réactions vaso-vagales (syncope), del’hyperventi­lation ou des réactions liées au stress, peuvent survenir enassociation avec la vaccination comme réaction psychogène à l’injectionavec une aiguille (voir rubrique 4.8). Il est important que des mesures soientmises en place afin d’éviter des blessures en cas d'évanouissement.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Un traitement immunosuppresseur peut interférer avec le développement de laréponse immunitaire au vaccin rabique. Il est donc recommandé de surveillerles réponses sérologiques chez ces sujets et il peut être nécessaire de leuradministrer des doses supplémentaires de vaccin (voir rubrique 4.2).

Le vaccin ne doit pas être mélangé dans la même seringue avec d'autresmédica­ments. S’il est recommandé d’administrer des immunoglobuli­nesantirabiqu­es en plus de la vaccination par RABIPUR, l’administration devraêtre faite dans un site distant du site d'administration du vaccin.

Les données cliniques disponibles confirment l’administration concomitantede RABIPUR avec le vaccin inactivé contre l’encéphalite japonaise et levaccin méningococcique des groupes A, C, W, Y conjugués chez les adultes ; ilexiste des données limitées dans la population pédiatrique (voirrubrique 5.1).

La quasi-totalité des sujets adultes présentait une réponse immunitairein­dicatrice de protection (anticorps neutralisant du virus de la rage (ANVR)³0,5 UI/ml) 7 jours après une primo-vaccination comportant trois injectionsde RABIPUR administrées par voie intramusculaire en PrPE que le schéma devaccination ait été réalisée selon le schéma conventionnel ou accéléré,lors de l’administration concomitante avec un vaccin inactivé contrel’encéphalite japonaise. A partir du 57ème post-vaccination, une diminutionplus rapide de la réponse immunitaire à la rage a été observée chez lespersonnes vaccinées en PrPE selon le schéma accéléré comparativement auschéma conventionnel lors de l’administration concomitante avec un vaccininactivé contre l’encéphalite japonaise ou au schéma conventionnel de PrPEà la rage sans co-administration. A J366, les pourcentages de sujets ayant uneconcentration en ANVR ³0,5 UI/ml, étaient de respectivement 68%, 76% et 80%dans les groupes vaccinés contre la rage en schéma accéléré lors d’uneco-administration avec un vaccin inactivé contre l’encéphalite japonaise,les groupes vaccinés contre la rage en schéma conventionnel lors d’uneco-administration avec un vaccin inactivé contre l’encéphalite japonaise etdans le goupe vacciné contre la rage selon un schéma conventionnel sansco-administration.

La totalité des sujets adultes présentait une réponse immunitairein­dicatrice de protection (ANVR ³0,5 UI/ml) 28 jours après uneprimo-vaccination comportant trois injections de RABIPUR administrées par voieintramusculaire selon le schéma conventionnel recommandé, lors del’administration concomitante avec un vaccin méningococcique des groupes A,C, W, Y conjugués.

L'administration concomitante d'autres vaccins doit toujours avoir lieu dansdes sites d'injection séparés, de préférence dans les membres opposés.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Aucun effet préjudiciable attribuable à l'utilisation de RABIPUR pendant lagrossesse n'a été observé.

Lorsqu'une prophylaxie post-exposition est nécessaire, RABIPUR peut êtreadministré aux femmes enceintes.

Le vaccin peut également être utilisé à des fins de prophylaxiepré-exposition pendant la grossesse si les bénéfices attendus l’emportentsur les risques éventuels pour le fœtus.

Bien que l’excrétion de RABIPUR dans le lait maternel ne soit pas connue,aucun risque n'a été identifié pour le nourrisson allaité. RABIPUR peutêtre administré aux femmes qui allaitent lorsqu'une prophylaxiepost-exposition est nécessaire.

Le vaccin peut également être utilisé à des fins de prophylaxiepré-exposition pendant l'allaitement si les bénéfices attendus l’emportentsur les risques éventuels pour le nourrisson.

Aucune étude clinique de toxicité sur la reproduction et le développementn'a été réalisée.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Certains des effets indésirables mentionnés à la rubrique 4.8 peuventaf­fecter la capacité à conduire des véhicules et à utiliser desmachines.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Des réactions anaphylactiques incluant les chocs anaphylactiques qui sonttrès rares mais cliniquement graves voire fatals et des réactions allergiquessys­témiques peuvent apparaître après une vaccination par RABIPUR. Desréactions allergiques légères (telle qu’une hypersensibilité), incluantdes éruptions cutanées (très fréquentes) et de l’urticaire (fréquent),peuvent survenir après la vaccination. Ces réactions sont généralementlégères et se résolvent en quelques jours.

De très rares cas de sujets ayant des symptômes d’encéphalite et unsyndrome de Guillain-Barré ont été rapportés après une vaccination parRABIPUR.

Dans les essais cliniques, les effets indésirables sollicités les plusfréquemment rapportés étaient une douleur au site d'injection (30–85 %) ouune induration au site d'injection (15–35 %). La plupart des réactions ausite d'injection n'étaient pas graves et ont disparu dans les 24 à48 heures.

Résumé tabulé des effets indésirables

Les effets indésirables considérés comme les plus probablement liés à lavaccination ont été classés par fréquence.

Les fréquences sont définies comme ci-dessous :

Très fréquent : (≥ 1/10)

Fréquent : (≥ 1/100 à < 1/10)

Peu fréquent : (≥1/1 000 à < 1/100)

Rare : (≥ 1/10 000 à < 1/1 000)

Très rare : (< 1/10 000)

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont classés parordre décroissant de gravité.

En plus des effets indésirables rapportés au cours des essais cliniques,des effets indésirables notifiées spontanément dans le monde depuis lacommercialisation de RABIPUR ont été inclus dans la liste. Ces effets sontnotifiés spontanément par une population de taille inconnue et ont étésélectionnés en raison de leur gravité, de leur fréquence de signalement, deleur relation causale à RABIPUR ou d'une association de ces facteurs.

Tableau 5 : Effets indésirables rapportés dans les essais cliniques etdurant la surveillance après commercialisation

*Effets indésirables additionnels rapportés de façon spontanée

Population pédiatrique

Aucune différence n’est attendue pour la fréquence, le type et lasévérité des effets indésirables chez les enfants par rapport auxadultes.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Aucun symptôme de surdosage n'est connu.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique, code ATC : J07B G01.

Mécanisme d’action

RABIPUR induit une stimulation des lymphocytes et des plasmocytes sécrétantdes anticorps permettant la production d’ANVR.

Efficacité et sécurité cliniques

Prophylaxie pré-exposition

Au cours d'essais cliniques chez les sujets n’ayant jamais été vaccinésla quasi-totalité des sujets présentait une réponse immunitaire indicatricede protection (anticorps neutralisant du virus de la rage : ANVR ≥ 0,5 UI/ml)3 à 4 semaines après une primo-vaccination comportant trois injections deRABIPUR, administrées par voie intramusculaire selon le schémarecommandé.

Les essais cliniques ont montré une persistance de la réponse immunitairein­dicatrice de protection (ANVR ≥ 0,5 UI/ml) jusqu’à 2 ans après laprimo-vaccination par RABIPUR, sans dose de rappel. La concentration­d’anticorps diminuant lentement, les doses de rappel peuvent êtrenécessaires pour maintenir un taux d’anticorps au-dessus de 0,5 UI/ml.

Le délai d’administration de rappels après une primo-vaccination par leschéma accéléré ou après une administration concomitante n’a pas encoreété établi. En raison d’une diminution plus rapide de la réponseimmunitaire comparativement avec un schéma conventionnel, un intervalle pluscourt entre la primo-vaccination et l’administration du rappel peut êtrenécessaire (voir rubrique 4.2).

Dans un essai clinique, il a été observé une augmentation de 10 foisvoire plus, de la moyenne géométrique des concentrations (MGC) en anticorps30 jours après une dose de rappel par RABIPUR administré 1 an après lapremière immunisation. Il a également été démontré que les sujetsidentifiés comme ayant déjà été immunisés par le vaccin rabique cultivésur cellules diploïdes humaines (HDVC) présentaient une réaction anamnestiquerapide après une injection de rappel de RABIPUR.

Prophylaxie post-exposition

Au cours d'essais cliniques, RABIPUR a induit des anticorps neutralisants(≥ 0,5 UI/ml) chez pratiquement tous les sujets à J14 et J30, aprèsadministration selon le protocole de « Essen » à 5 doses (jour 0, 3, 7, 14,28 ; 1,0 ml chacune, administration intramusculaire) ou le protocole de «Zagreb » à 4 doses (jour 0 [2 doses], 7, 21 ; 1,0 ml chacune, administratio­nintramuscula­ire). L'administration concomitante d'immunoglobulines antirabiqueshu­maines et de la première dose de vaccin rabique a provoqué une légèrebaisse de la MGC (protocole de « Essen »). Toutefois, cette baisse n’a pasété considérée comme cliniquement significative.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Sans objet.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques, issues des études à dose unique, à dosesrépétées et des études de tolérance locale n'ont révélé ni de résultatinattendu ni de toxicité pour les organes cibles. Aucune étude degénotoxicité, de carcinogénicité ou de toxicité pour la reproduction n'aété réalisée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Poudre

Trométamol, chlorure de sodium, édétate disodique, L-glutamate depotassium, polygéline, saccharose

Solvant

Eau pour préparations injectables

6.2. Incompati­bilités

En l’absence d’études de compatibilité, RABIPUR ne doit pas êtremélangé avec d’autres médicaments dans la même seringue.

6.3. Durée de conservation

4 ans

Après reconstitution, le vaccin doit être utilisé immédiatement.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler.

Conserver le flacon et la seringue dans l’emballage extérieur à l’abride la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution,voir rubrique 6.3.

Le vaccin ne doit pas être utilisé après la date de péremptionmen­tionnée sur l'emballage et le récipient.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîte contenant :

1 flacon de poudre (verre de type I) contenant l'antigène lyophilisé, munid'un bouchon (chlorobutyle)

1 seringue préremplie jetable (verre de type I), sans aiguille, contenantle solvant stérile de reconstitution (1 ml) munie d'un bouchon-piston(bromobutyle) et d'un capuchon (bromobutyle).

1 petite aiguille orange pour injection (25 G x 25 mm) et 1 longueaiguille verte pour reconstitution (21 G x 40 mm).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Instructions d'utilisation de la seringue préremplie jetable deRABIPUR :

Seringue préremplie

Fixation de l'aiguille (ces instructions s'appliquent à l'aiguille verte età l'aiguille orange) :

Instructions de reconstitution de RABIPUR avec la seringue préremplie :

Le vaccin doit être inspecté visuellement avant et après la reconstitutionafin de détecter la présence de particules et/ou un changement d'apparencephy­sique. Le vaccin ne doit pas être utilisé en cas de changement de sonaspect physique.

Le vaccin reconstitué est limpide à légèrement opalescent et incolore àlégèrement rosé.

La poudre pour solution injectable doit être reconstituée à l'aide dusolvant pour solution fourni et agitée avec précaution avant l'injection. Levaccin reconstitué doit être utilisé immédiatement.

Pendant la fabrication, le flacon est scellé sous vide. Aprèsreconstitution du vaccin, pour éviter les problèmes lors du prélèvement duvaccin reconstitué, il est recommandé de dévisser la seringue de l'aiguilleafin d'éliminer la pression négative. Le vaccin peut alors être aisémentprélevé du flacon. Il est déconseillé d'induire une pression excessive, carune surpression rendra difficile le prélèvement de la quantité appropriée devaccin.

Après la reconstitution du vaccin, retirez le socle de l'aiguilled'in­jection orange (comme expliqué à l'étape 1 pour l'aiguille verte) etremplacez l'aiguille de reconstitution verte par l'aiguille d'injection orangeou une autre aiguille appropriée.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Bavarian Nordic A/S

Philip Heymans Allé 3

2900 Hellerup

Danemark

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 715 9 5 : Poudre en flacon (verre de type I) avec un bouchon(chloro­butyle) + 1 seringue préremplie avec 1 ml de solvant (verre de type I)munie d'un bouchon-piston et d'un capuchon (bromobutyle) + 2 aiguillessé­parées.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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