RACECADOTRIL ARROW 100 mg, gélule – RCP

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

RACECADOTRIL ARROW 100 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Racécadotril......................................................................................................................... 100 mg

Pour une gélule

Excipient à effet notoire : chaque gélule contient 41 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

RACECADOTRIL ARROW 100 mg, gélule se présente sous forme de gélules de couleur jaune (ivoire), de taille 2, contenant une poudre blanche à blanc cassé, portant l’inscription « Racecadotril » à l’encre noire sur la coiffe de la gélule.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

RACECADOTRIL ARROW est indiqué dans le traitement symptomatique de la diarrhée aiguë chez l'adulte, lorsqu’un traitement étiologique n’est pas possible.

En cas de traitement étiologique, le racécadotril peut être administré en complément.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Médicament réservé à l'adulte.

Une gélule d’emblée, quelle que soit l’heure de la journée. Puis, une gélule trois fois par jour, de préférence avant les principaux repas.

Le traitement sera poursuivi jusqu’à l’obtention de deux selles normales. Ne jamais dépasser 7 jours de traitement.

Si les symptômes s’aggravent ou ne s’améliorent pas dans les 2 premiers jours suivant le début du traitement, un avis médical doit être pris.

Populations particulières

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité du racécadotril chez les enfants et les adolescents n'ont pas été établies.

Il existe d’autres formes pharmaceutiques de racécadotril adaptées aux nourrissons, aux enfants et aux adolescents.

Population âgée

Un ajustement posologique ne semble pas justifié chez le sujet âgé (voir rubrique 5.2).

Des précautions sont à prendre chez les insuffisants hépatiques ou rénaux.

Mode d’administration

Voie orale.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Réhydratation (y compris en cas de vomissements et de diarrhée)

L'administration de racécadotril ne dispense pas des schémas habituels de réhydratation.

Un avis médical doit être demandé si :

• la diarrhée est associée à la présence de sang ou de pus dans les selles et d'une fièvre, ce qui peut indiquer la présence de bactéries invasives ou l’existence d’autres maladies sévères ;
• la diarrhée est associée à la prise d’antibiotiques (colite pseudomembraneuse).

Le racécadotril ne doit donc pas être administré dans ces conditions.

Les patients souffrant de colite ulcéreuse ne doivent pas traiter un épisode de diarrhée aigu sans avis médical.

La biodisponibilité peut être réduite chez les patients ayant des vomissements prolongés.

Il n’y a pas suffisamment de données sur la diarrhée chronique avec ce médicament.

Hypersensibilités

Des réactions cutanées ont été rapportées avec l’utilisation de ce médicament. Dans la plupart des cas, ces réactions sont légères et ne requièrent aucun traitement. Cependant dans certaines situations, ces réactions peuvent être sévères et mettre en jeu le pronostic vital ; le lien avec la prise de racécadotril ne peut pas être entièrement exclu. Si des réactions cutanées sévères apparaissent, le traitement par racécadotril doit être immédiatement arrêté.

Angiœdème

Un angiœdème du visage, des extrémités, des lèvres et des muqueuses peut se produire pendant le traitement par racécadotril.

Cet angiœdème peut être allergique (angiœdème induit par les médiateurs mastocytaires) ou non allergique (angiœdème médié par la bradykinine).

L’association du racécadotril à certains médicaments majorant la concentration de bradykinine, notamment les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), augmente le risque de provoquer angiœdème bradykinique (voir rubrique 4.5). Par conséquent, une évaluation rigoureuse du rapport bénéfice/risque est nécessaire avant d'initier le traitement par racécadotril chez les patients sous inhibiteurs de l'enzyme de conversion (voir rubrique 4.5).

En cas d'obstruction des voies respiratoires supérieures, un traitement d'urgence doit être administré quelle que soit l'étiologie de l’angiœdème, car cette affection peut être mortelle.

En cas d’angiœdème, le racécadotril doit être interrompu et le patient doit être mis sous étroite surveillance médicale, jusqu'à la résolution complète et durable des symptômes. Le racécadotril ne doit pas être réintroduit.

Réactions cutanées indésirables graves (SCAR)

Des réactions cutanées indésirables graves (SCAR), notamment des syndromes d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) pouvant mettre en jeu le pronostic vital ou être fatales, ont été rapportées avec le traitement par racécadotril. Il faut indiquer aux patients quels sont les signes et symptômes et exercer une surveillance étroite pour déceler d’éventuelles réactions cutanées. En cas d'apparition de signes et de symptômes évocateurs d'un DRESS, il faut immédiatement arrêter le racécadotril et envisager un traitement alternatif. Si un DRESS apparaît chez un(e) patient(e) lors de l'administration de racécadotril, il ne faut en aucun cas reprendre le traitement par racécadotril chez ce/cette patient(e).

Insuffisance hépatique ou rénale

Les données sont limitées chez les patients ayant une insuffisance hépatique ou rénale. Ces patients doivent donc être traités avec prudence (voir rubrique 5.2).

RACECADOTRIL ARROW contient du lactose monohydraté

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Angiœdème induit par la bradykinine

Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles de provoquer une réaction vasculaire, telle qu’un angiœdème du visage et du cou, résultant de l’inhibition de la dégradation de la bradykinine. Les médicaments les plus fréquemment impliqués sont les IEC, et dans une moindre mesure les antagonistes de l’angiotensine II, les immunosuppresseurs dits mTORi, des antidiabétiques de la classe des gliptines, le racécadotril, l’estramustine, le sacubitril et l’altéplase recombinante.

L'utilisation concomitante de racécadotril et d'autres médicaments connus pour provoquer un angiœdème induit par la bradykinine peut augmenter le risque d'angiœdème et n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’existe pas de données suffisantes sur l’utilisation du racécadotril chez la femme enceinte. Les études sur l'animal n'ont montré aucun effet nocif direct ou indirect concernant la grossesse, la fertilité, le développement embryo-fœtal, au cours de l’accouchement ou du développement post-natal. Cependant, en l’absence d’études cliniques spécifiques, le racécadotril ne doit pas être administré chez la femme enceinte.

Allaitement

En l'absence de données sur le passage de racécadotril dans le lait, ce médicament ne doit pas être administré au cours de l'allaitement.

Fertilité

Aucun effet sur la fertilité n'a été observé lors des études de fertilité menées chez les rats.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le racécadotril n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Dans le cadre des études cliniques sur la diarrhée aigüe, les données de 2 193 adultes traités avec le racécadotril et 282 traités avec un placebo sont disponibles. Les effets indésirables listés ci-dessous ont été observés plus fréquemment avec le racécadotril qu'avec un placebo au cours des essais cliniques, ou ont été rapportés pendant la période de commercialisation. La fréquence des effets indésirables est définie selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100), rare {≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare {< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Des réactions cutanées indésirables graves (SCAR), notamment des syndromes d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), ont été rapportées avec le traitement par racécadotril (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/

4.9. Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté. Chez l'adulte, des doses uniques supérieures à 2 g, soit l'équivalent de 20 fois la dose thérapeutique, ont été administrées, et aucun effet nocif n'a été décrit.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : autres antidiarrhéiques, code ATC : A07XA04.

Le racécadotril est une prodrogue qui doit être hydrolysée en son métabolite actif, le thiorphan, qui est un inhibiteur de l'enképhalinase, enzyme de la membrane cellulaire, présente dans différents tissus, dont l'épithélium intestinal.

Cette enzyme contribue à l'hydrolyse de peptides exogènes et endogènes, telles que les enképhalines.

Le racécadotril protège ainsi les enképhalines de la dégradation enzymatique, prolongeant ainsi leur action au niveau des synapses enképhalinergiques de l'intestin grêle, réduisant ainsi l'hypersécrétion.

Le racécadotril est un antisécrétoire intestinal pur. Il diminue l'hypersécrétion intestinale d'eau et d'électrolytes induite par la toxine cholérique ou l'inflammation, sans avoir d'effet sur la sécrétion basale. Il exerce une activité antidiarrhéique rapide, sans modification du temps de transit intestinal.

Le racécadotril n'entraîne pas de ballonnement abdominal. Durant les essais cliniques, une constipation secondaire est observée avec la même fréquence dans les groupes racécadotril et placebo.

Par voie orale, l'activité est uniquement périphérique sans effet sur le système nerveux central.

Une étude clinique randomisée, croisée, a montré que le racécadotril 100 mg à la dose thérapeutique (1 gélule) ou à une dose supérieure (4 gélules) n'induit pas de prolongation du QT/QTc chez 56 volontaires sains (contrairement à l'effet observé avec la moxifloxacine, utilisé comme contrôle positif).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après administration orale, le racécadotril est rapidement absorbé.

L'exposition à l'état d'équilibre est comparable à l'exposition après une dose unique.

La biodisponibilité du racécadotril n'est pas modifiée par les repas, mais le pic d'activité est retardé d'environ 1 heure et demie.

Distribution

Après administration orale de racécadotril marqué au ¹⁴C chez des volontaires sains, la concentration de racécadotril était environ 200 fois supérieure dans le plasma que dans les cellules sanguines et environ 3 fois supérieure dans le plasma que dans le volume total de sang. Le racécadotril ne se lie pas aux cellules sanguines de manière importante.

Dans le plasma, le volume apparent moyen de distribution de 66,4 L/kg démontre une distribution modérée du ¹⁴C dans les autres tissus.

Quatre-vingt-dix pour cent du métabolite actif du racécadotril, thiorphan, (RS)-N-(1-oxo-2-(mercaptométhyl)-3-phénylpropyl) glycine, sont liés aux protéines plasmatiques, principalement, l'albumine.

L'amplitude et la durée d'action du racécadotril sont liées à la dose administrée. Le pic d'activité sur l'enképhalinase plasmatique survient en environ 2 heures après la prise et correspond à une inhibition de 75 % pour la dose de 100 mg. Pour une dose de 100 mg, la durée d'activité sur l'enképhalinase plasmatique est d'environ 8 heures.

Biotransformation

La demi-vie biologique du racécadotril, déterminée à partir de l'inhibition plasmatique de l'enképhalinase, est de 3 heures. Le racécadotril est rapidement hydrolysé en thiorphan (RS)-N-(1-oxo-2-(mercaptométhyl)-3-phénylpropyl) glycine, son métabolite actif, lui-même transformé en métabolites inactifs S-methylthiorphan sulfoxyde, Smethyltiorfan, acide 2-methanesulfinylmethyl propionique et acide 2-methylsulfanylmethyl propionique, qui ont tous été formés à plus de 10 % de l'exposition systémique de la molécule mère.

D'autres métabolites mineurs ont également été détectés et quantifiés dans les urines et les matières fécales.

L'administration répétée de racécadotril n'induit pas d'accumulation dans l'organisme.

Les données in vitro montrent que, le racécadotril/thiorfan et ses quatre métabolites inactifs majeurs n'agissent pas de manière significative comme inhibiteurs des isoformes du cytochrome CYP 3A4, 2D6, 2C9, 1A2 et 2C19.

Les données in vitro montrent que, le racécadotril/thiorfan et ses quatre métabolites inactifs majeurs n'agissent pas de manière significative comme inducteurs des isoformes du cytochrome CYP (famille 3A, 2A6, 2B6, 2C9/2C19, famille 1A, 2E1) et des enzymes qui se lient à la glucuronyltransférase.

Le racécadotril ne modifie pas la liaison protéique de produits fortement liés aux protéines, tels que tolbutamide, warfarine, acide niflumique, digoxine ou phénytoïne.

Chez des patients insuffisants hépatiques (cirrhose, Child-Pugh B), le profil cinétique du métabolite montre les mêmes T_max et T_1/2, et de plus faibles C_max (-65 %) et Aire sous la courbe (-29 %), par rapport à des sujets sains.

Chez des patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine entre 11 et 39 mL/min), le profil cinétique du métabolite montre une plus faible C_max (-49 %) et de plus grandes Aire sous la Courbe (+16 %) et T_1/2, par rapport à des volontaires sains (clairance de la créatinine > 70 mL/min).

Dans la population pédiatrique, les résultats pharmacodynamiques sont similaires à ceux de la population adulte, avec une C_max atteinte 2 heures 30 minutes après l'administration. Il n'y a pas d'accumulation après administration des doses répétées toutes les 8 heures, pendant 7 jours.

Élimination

Le racécadotril est éliminé via ses métabolites actifs et inactifs. L'élimination se fait surtout par voie rénale (81,4 %), et à moindre degré par voie fécale (environ 8 %). L'excrétion par voie pulmonaire n'est pas significative (moins de 1 % de la dose).

5.3. Données de sécurité préclinique

Des études de toxicité chronique de 4 semaines réalisées chez des singes et des chiens, utiles pour l'évaluation de la durée du traitement chez l'homme, n'ont mis en évidence aucun effet à des dosages jusqu'à 1 250 mg/kg/jour et 200 mg/kg qui correspondent à des marges de sécurité de 625 et 62 (par rapport à l'homme) respectivement. Le racécadotril ne s'est pas révélé immunotoxique sur la souris traitée pendant 1 mois. Une exposition de plus longue durée (1 an) chez les singes a montré des infections généralisées et des réponses réduites aux anticorps à la vaccination (à la dose de 500 mg/kg/jour) et aucune infection/dépression immunitaire à 120 mg/kg/jour. De même, chez le chien traité à la dose de 200 mg/kg/jour pendant 26 semaines, quelques réactions infectieuses/immunes ont été détectées. Leur signification clinique est méconnue ; se référer à la rubrique 4.8.

Aucun effet mutagénique ou clastogénique du racécadotril n'a été détecté lors des tests standards in vivo et in vitro.

Des tests de cancérogénicité n'ont pas été effectués car il s'agit d'un traitement de courte durée.

Les études de toxicité reproductive et du développement (développement pré-embryonnaire et fertilité, développement pré-natal et post-natal, études de développement embryo-fœtal) n'ont révélé aucun effet particulier du racécadotril.

D'autres effets précliniques (tels qu'anémie sévère vraisemblablement aplasique, augmentation de la diurèse, cétonurie, diarrhée) ont été observés seulement lors d'une exposition suffisamment supérieure par rapport à l'exposition maximale chez l'homme. Leur signification clinique n'est pas connue.

D'autres études de pharmacologie de sécurité n'ont mis en évidence aucun effet nocif sur le système nerveux central, sur le système cardiovasculaire et les fonctions respiratoires.

Chez l'animal, le racécadotril renforce l'effet de la butylhyoscine sur le transit intestinal et sur l'effet anticonvulsivant de la phénythoïne.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Contenu de la gélule : lactose monohydraté, amidon de maïs prégélatinisé, stéarate de magnésium, silice colloïdale anhydre.

Composition de l'enveloppe de la gélule : gélatine, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172).

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

30 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

RACECADOTRIL ARROW 100 mg, gélule est disponible sous plaquettes (Aluminium/PVC/PVdC).

Boîte de 20 gélules.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

• 34009 302 084 5 8 : 20 gélules sous plaquettes (Aluminium/PVC/PVDC)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{JJ mois AAAA}

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II