RACECADOTRIL ARROW 100 mg, gélule - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

RACECADOTRIL ARROW 100 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Racécadotril.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..100 mg

Pour une gélule.

Excipient à effet notoire : chaque gélule contient 41 mg de lactosemonohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

RACECADOTRIL ARROW se présente sous forme de gélules jaunes de taille2 contenant une poudre blanche à blanchâtre et portant l’inscription «Racecadotril » à l’encre noire sur la tête de la gélule.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

RACECADOTRIL ARROW est indiqué dans le traitement symptomatique desdiarrhées aiguës chez l'adulte, en complément des mesures diététiques.

En cas de traitement étiologique, racécadotril peut être administré encomplément.

4.2. Posologie et mode d'administration

Médicament réservé à l'adulte.

Une gélule d’emblée, quelle que soit l’heure de la journée. Puis unegélule trois fois par jour, de préférence avant les principaux repas.

Le traitement doit être poursuivi jusqu’à l’observation de deux sellesnormales.

Le traitement ne doit pas dépasser 7 jours.

Si les symptômes s’aggravent ou ne s’améliorent dans les 2 jourssuivant le début du traitement, un avis médical doit être pris.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de RACECADOTRIL ARROW chez les enfants et lesadolescents n'ont pas été établies. Il existe d’autres formulations etdosages adaptés aux nourrissons, aux enfants et aux adolescents.

Populations âgées

Un ajustement posologique ne semble pas justifié chez le sujet âgé (voirrubrique 5.2).

Des précautions sont à prendre chez les insuffisants hépatiques ourénaux.

Voie orale.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L'administration de racécadotril ne dispense pas d'une réhydratation et demesures diététiques.

Un avis médical doit être pris si :

· La diarrhée est associée à la présence de sang ou de pus dans lesselles et d'une fièvre, ce qui peut indiquer la présence de bactériesinvasives ou l’existence d’autres maladies sévères.

· La diarrhée est associée à la prise d’antibiotiques (colitepseudo­membraneuse).

Le racécadotril ne doit donc pas être administré dans ces conditions.

Les patients souffrant de colite ulcéreuse ne doivent pas traite un épisodede diarrhée aigu sans prendre l’avis d’un médecin.

La diarrhée chronique n’a pas été suffisamment étudiée avec leracécadotril.

Une réduction de la biodisponibilité est possible chez les patients ayantdes vomissements prolongés.

Insuffisance hépatique ou rénale

Les données sont limitées chez les patients ayant une insuffisancehé­patique ou rénale. Ces patients devraient donc être traités avec prudence(voir rubrique 5.2).

Réactions cutanées

Des réactions cutanées ont été rapportées avec l'utilisation de cemédicament. Dans la plupart des cas, ces réactions sont légères et nerequièrent aucun traitement. Cependant dans certaines situations, cesréactions peuvent être sévères et mettre en jeu le pronostic vital (syndromede Stevens-Johnson, Syndrome de Lyell, desquamation, syndrome DRESS). Le lienavec la prise de racécadotril ne peut pas être entièrement exclu. Si desréactions cutanées sévères apparaissent (éruptions cutanées progressivesou lésions des muqueuses), le traitement par racécadotril doit êtreimmédiatement arrêté.

Les patients doivent être informés sur ces symptômes et les signes deréactions cutanés doivent être surveillés étroitement.

Angio-œdème

Des cas d’hypersensibilité et d’œdème de Quincke ont été rapportéschez des patients traités par le racécadotril. Ces évènements peuventsurvenir à tout moment au cours du traitement.

Un angio-œdème du visage, des extrémités, des lèvres, des muqueusespeuvent se produire.

En cas d'angio-œdème associé à une obstruction des voies respiratoires­supérieures, comme la langue, la glotte et / ou le larynx, un traitementd'urgence doit être administré rapidement.

Le racécadotril doit être interrompu et le patient doit être mis sousétroite surveillance médicale adéquate, celle-ci devant être amorcée etpoursuivie jusqu'à la résolution complète et durable des symptômes.

Les patients ayant des antécédents d'angio-œdème sans rapport avec letraitement par le racécadotril peuvent présenter un risque accrud'angio-œdème.

Utilisation concomitante de racécadotril et d'inhibiteurs de l'enzyme deconversion IEC

L'utilisation concomitante de racécadotril et d'inhibiteurs de l'enzyme deconversion IEC peut augmenter le risque d'œdème de Quincke (voir rubrique4.5). Par conséquent, une évaluation rigoureuse du rapport bénéfice / risqueest nécessaire avant d'initier un traitement par le racécadotril chez lespatients sous inhibiteurs de l'enzyme de conversion.

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactasede lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéré­ditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’existe pas de données suffisantes sur l’utilisation duracécadotril chez la femme enceinte.

Les études sur l'animal n'ont montré aucun effet nocif direct ou indirectconcernant la grossesse, la fertilité, le développement embryo-fœtal, aucours de l’accouchement ou du développement post-natal.

Cependant, en l’absence d’études cliniques spécifiques, leracécadotril ne doit pas être administré chez la femme enceinte.

En l'absence de données sur le passage de racécadotril dans le lait, cemédicament ne doit pas être administré au cours de l'allaitement.

Aucun effet sur la fertilité n'a été observé lors des études defertilité menées chez les rats.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le racécadotril n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitudeà conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Dans le cadre des études cliniques sur la diarrhée aigüe, les données de2193 adultes traités avec racécadotril et 282 traités avec placebo sontdisponibles.

Les effets indésirables listés ci-dessous ont été observés plusfréquemment avec racécadotril qu'avec placebo au cours des essais cliniques,ou ont été rapportés pendant la période de commercialisation.

La fréquence des effets indésirables est définie selon la conventionsuivante: très fréquents (>1/10), fréquents (>1/100 à < 1/10), peufréquents (>1/1000 à < 1/100), rares {>1/10000 à < 1/1000), trèsrares {<1/10000), fréquence inconnue (ne pouvant être estimée selon lesdonnées disponibles).

Fréquents : céphalée.

Peu fréquents : rash, érythème.

Fréquence inconnue: érythème polymorphe, œdème de la langue, de la face,des lèvres ou des paupières, angio-œdème (œdème de Quincke), urticaire,érythème noueux, rash papulaire, prurit, prurigo, toxidermie.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Dans les cas de surdosage rapportés, les patients n'ont pas présentéd'effets indésirables.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : AUTRES ANTIDIARRHEIQUES, Code ATC :A07XA04.

Le racécadotril est une prodrogue, qui doit être hydrolysée en sonmétabolite actif, le thiorphan, qui est un inhibiteur de l'enképhalina­se,enzyme de la membrane cellulaire, présente dans différents tissus, dontl'épithélium intestinal.

Cette enzyme contribue à l'hydrolyse de peptides exogènes et endogènes,telles que les enképhalines.

Le racécadotril protège ainsi les enképhalines de la dégradationen­zymatique, prolongeant ainsi leur action au niveau des synapsesenkép­halinergiques de l'intestin grêle, réduisant ainsil'hypersé­crétion.

Le racécadotril est un antisécrétoire intestinal pur. Il diminuel'hyper­sécrétion intestinale d'eau et d'électrolytes induite par la toxinecholérique ou l'inflammation, sans avoir d'effet sur la sécrétion basale. Ilexerce une activité antidiarrhéique rapide, sans modification du temps detransit intestinal.

Le racécadotril n'entraîne pas de ballonnement abdominal. Durant les essaiscliniques, une constipation secondaire est observée avec la même fréquencedans les groupes racécadotril et placebo.

Par voie orale, l'activité est uniquement périphérique sans effet sur lesystème nerveux central.

Une étude clinique randomisée, croisée, a montré que le racécadotril100 mg à la dose thérapeutique (1 gélule) ou à une dose supérieure(4 gé­lules) n'induit pas de prolongation du QT/QTc chez 56 volontaires sains(contrairement à l'effet observé avec la moxifloxacine, utilisé commecontrôle positif).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale, le racécadotril est rapidement absorbé.

La biodisponibilité du racécadotril n'est pas modifiée par les repas, maisle pic d'activité est retardé d'environ 1 heure et demie.

Après administration orale de racécadotril marqué au 14C chez desvolontaires sains, la concentration de racécadotril était environ 200 foissupérieure dans le plasma que dans les cellules sanguines et environ 3 foissupérieure dans le plasma que dans le volume total de sang. Le racécadotril nese lie pas aux cellules sanguines de manière importante.

Dans le plasma, le volume apparent moyen de distribution de 66.4 L/kgdémontre une distribution modérée du 14C dans les autres tissus.

Quatre-vingt-dix pour cent du métabolite actif du racécadotril, thiorphan,(RS)-N-(1-oxo-2-(mercaptométhyl)-3– phénylpropyl) glycine, sont liés auxprotéines plasmatiques, principalement, l'albumine.

L'amplitude et la durée d'action du racécadotril sont liées à la doseadministrée. Le pic d'activité sur l'enképhalinase plasmatique survient enenviron 2 heures après la prise et correspond à une inhibition de 75 % pourla dose de 100 mg. Pour une dose de 100 mg, la durée d'activité surl'enképhalinase plasmatique est d'environ 8 heures.

La demi-vie biologique du racécadotril, déterminée à partir del'inhibition plasmatique de l'enképhalinase, est de 3 heures. Le racécadotrilest rapidement hydrolysé en thiorphan(RS)-N-(1-oxo-2-(mercaptométhyl)-3-phénylpropyl) glycine, son métaboliteactif, lui-même transformé en métabolites inactifs S-methylthiorphan­sulfoxyde, S methyl tiorfan, acide 2-methanesulfinyl­methyl propionique etacide 2-methylsulfanyl­methyl propionique, qui ont tous été formés à plusde 10% de l'exposition systémique de la molécule mère.

D'autres métabolites mineurs ont également été détectés et quantifiésdans les urines et les matières fécales. L'administration répétée deracécadotril n'induit pas d'accumulation dans l'organisme.

Les données in vitro montrent que, le racécadotril/thi­orfan et ses quatremétabolites inactifs majeurs n'agissent pas de manière significative commeinhibiteurs des isoformes du cytochrome CYP 3A4, 2D6, 2C9, 1A2 et 2C19.

Les données in vitro montrent que, le racécadotril/thi­orfan et ses quatremétabolites inactifs majeurs n'agissent pas de manière significative commeinducteurs des isoformes du cytochrome CYP (famille 3A, 2A6, 2B6, 2C9/2C19,famille 1A, 2E1) et des enzymes qui se lient à la glucuronyltran­sférase.

Le racécadotril ne modifie pas la liaison protéique de produits fortementliés aux protéines, tels que tolbutamide, warfarine, acide niflumique,digoxine ou phénytoïne.

Chez des patients insuffisants hépatiques (cirrhose, Child-Pugh B}, leprofil cinétique du métabolite montre les mêmes Tmax et T1/2, et de plusfaibles Cmax (-65 %) et Aire sous la courbe (-29 %), par rapport à dessujets sains.

Chez des patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de lacréatinine entre 11 et 39 ml/mn), le profil cinétique du métabolite montreune plus faible Cmax (-49 %) et de plus grandes Aire sous la Courbe (+15 %) etT1/2, par rapport à des volontaires sains (clairance de la créatinine >70 ml/min).

Dans la population pédiatrique, les résultats pharmacodynamiques sontsimilaires à ceux de la population adulte, avec une Cmax atteinte 2 heures30 minutes après l'administration. Il n'y a pas d'accumulation aprèsadministration des doses répétées toutes les 8 heures, pendant 7 jours.

Le racécadotril est éliminé via ses métabolites actifs et inactifs.L'éli­mination se fait surtout par voie rénale (81.4%), et à moindre degrépar voie fécale (environ 8%). L'excrétion par voie pulmonaire n'est passignificative (moins de 1% de la dose).

5.3. Données de sécurité préclinique

Des études de toxicité chronique de 4 semaines réalisées chez des singeset des chiens, utiles pour l'évaluation de la durée du traitement chezl'homme, n'ont mis en évidence aucun effet à des dosages jusqu'à1250 mg/kg/jour et 200 mg/kg qui correspondent à des marges de sécurité de625 et 62 (par rapport à l'homme) respectivement. Le racécadotril ne s'estpas révélé immunotoxique sur la souris traitée pendant 1 mois. Uneexposition de plus longue durée (1 an) chez les singes a montré desinfections généralisées et des réponses réduites aux anticorps à lavaccination (à la dose de 500mg/kg/jour) et aucune infection/dépres­sionimmunitai­re à 120 mg/kg/jour. De même, chez le chien traité à la dose de200 mg/kg/jour pendant 26 semaines quelques réactions infectieuses/im­munesont été détectées. Leur signification clinique est méconnue ; se référerau paragraphe 4.8.

Aucun effet mutagénique ou clastogénique du racécadotril n'a étédétecté lors des tests standards in vivo et in vitro.

Des tests de cancérogénicité n'ont pas été effectués car il s'agit d'untraitement de courte durée.

Etudes de toxicité reproductive et du développement (développementpré-embryonnaire et fertilité, développement pré-natal et post-natal,études de développement embryo-fœtal) n'ont révélé aucun effet particulierdu racécadotril.

D'autres effets précliniques (tels qu'anémie sévère vraisemblable­mentaplasique, augmentation de la diurèse, cétonurie, diarrhée) ont étéobservés seulement lors d'une à exposition suffisamment supérieure parrapport à l'exposition maximale chez l'homme. Leur signification clinique n'estpas connue.

D'autres études de pharmacologie de sécurité n'ont mis en évidence aucuneffet nocif sur le système nerveux central, sur le système cardiovasculaire etles fonctions respiratoires.

Chez l'animal, le racécadotril renforce l'effet de la butylhyoscine sur letransit intestinal et sur l'effet anticonvulsivant de la phénythoïne

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Contenu de la gélule :

Lactose monohydraté, amidon de maïs prégélatinisé, stéarate demagnésium, silice colloïdale anhydre.

Composition de l'enveloppe de la gélule : gélatine, dioxyde de titane(E171), oxyde de fer jaune (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

30 mois

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Les gélules de RACECADOTRIL ARROW se présentent sous plaquettes(Alu­minium/PVC/PVDC) de 20 gélules.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 302 084 5 8 : 20 gélules sous plaquettes(Alu­minium/PVC/PVDC).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{JJ mois AAAA}

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II

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