RACECADOTRIL BGR 100 mg, gélule - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

RACECADOTRIL BGR 100 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Racécadotril.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...100 mg

Pour une gélule.

Excipient à effet notoire : chaque gélule contient 41 mg de lactosemonohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

Gélule opaque jaune contenant une poudre blanche ou blanchâtre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

RACECADOTRIL BGR est indiqué dans le traitement symptomatique des diarrhéesaiguës chez l’adulte, en complément des mesures diététiques.

4.2. Posologie et mode d'administration

Médicament réservé à l’adulte.

Adulte

Le premier jour : une gélule d'emblée, quel que soit le moment, puis selonl’heure de la première prise, jusqu’à un maximum de 3 gélules répartiesdans la journée, de préférence au début des trois principaux repas.

Les jours suivants : 3 gélules réparties dans la journée, de préférenceau début des trois principaux repas.

La posologie journalière maximale est de 3 gélules.

Le traitement sera poursuivi jusqu’à l’obtention de deux selles mouléesconsécu­tives. Ne jamais dépasser 7 jours de traitement.

Population pédiatrique

RACECADOTRIL BGR ne doit pas être utilisé chez le nourrisson et chezl’enfant.

Il existe d’autres formes pharmaceutiques de racécadotril adaptées àl’administration dans la population pédiatrique.

Population âgée

Un ajustement posologique ne semble pas justifié chez le sujet âgé (voirrubrique 5.2).

Voie orale.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L’administration de RACECADOTRIL BGR ne dispense pas d’une réhydratationsi nécessaire.

En présence de signes d’un syndrome dysentérique aigu, tels la présencede sang dans les selles ou d’une fièvre, le racécadotril ne doit pas êtreutilisé.

Le racécadotril n’a pas été évalué et ne doit pas être utilisé aucours des diarrhées associées aux antibiotiques.

Il n’y a pas suffisamment de données sur la diarrhée chronique avec cemédicament.

Les données sont limitées chez les patients ayant une insuffisancehé­patique ou rénale. Ces patients devraient donc être traités avec prudence(voir paragraphe 5.2).

La biodisponibilité peut être réduite chez les patients ayant desvomissements prolongés.

Des réactions cutanées ont été rapportées avec l’utilisation de cemédicament. Dans la plupart des cas, ces réactions sont légères et nerequièrent aucun traitement. Cependant dans certaines situations, cesréactions peuvent être sévères et mettre en jeu le pronostic vital ; le lienavec la prise de racécadotril ne peut pas être entièrement exclu. Si desréactions cutanées sévères apparaissent, le traitement par racécadotrildoit être immédiatement arrêté.

Des cas d’hypersensibilité et d’œdème de Quincke ont été rapportéschez des patients traités par le racécadotril. Ces évènements peuventsurvenir à tout moment au cours du traitement. Un angio-œdème du visage, desextrémités, des lèvres, des muqueuses peuvent se produire.

En cas d'angio-œdème associé à une obstruction des voies respiratoires­supérieures, comme la langue, la glotte et/ou le larynx, un traitementd'urgence doit être administré rapidement.

Le racécadotril doit être interrompu et le patient doit être mis sousétroite surveillance médicale adéquate, celle-ci devant être amorcée etpoursuivie jusqu'à la résolution complète et durable des symptômes.

Les patients ayant des antécédents d'angio-œdème sans rapport avec letraitement par le racécadotril peuvent présenter un risque accrud'angio-œdème.

L'utilisation concomitante de racécadotril et d'inhibiteurs de l'enzyme deconversion IEC peut augmenter le risque d'œdème de Quincke (voir rubrique4.5). Par conséquent, une évaluation rigoureuse du rapport bénéfice/risqueest nécessaire avant d'initier un traitement par le racécadotril chez lespatients sous inhibiteurs de l'enzyme de conversion.

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Interaction du racécadotril avec les inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC).

L'utilisation concomitante de racécadotril et d'inhibiteurs de l'enzyme deconversion (IEC par exemple captopril, énalapril, lisinopril, périndopril,ra­mipril) peut augmenter le risque d'œdème de Quincke (voirrubrique 4.4).

La prise concomitante de racécadotril avec le lopéramide ou le nifuroxazidene modifie pas la cinétique du racécadotril.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études sur l’animal n’ont montré aucun effet nocif direct ouindirect concernant la toxicité sur la reproduction. Les données cliniques surl’utilisation de racécadotril au cours de la grossesse sont très limitées.En conséquence il est préférable par mesure de prudence d'éviter d'utiliserle RACECADOTRIL BGR au cours de la grossesse quel qu'en soit le terme.

En l'absence de données sur le passage de racécadotril dans le lait et enraison de ses propriétés pharmacologiques et de l'immaturité du tube digestifdu nouveau-né, RACECADOTRIL BGR ne devrait pas être administré au cours del’allaitement.

Aucun effet sur la fertilité n’a été observé lors des études defertilité menées chez les rats mâle et femelle.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le racécadotril n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Dans le cadre des études cliniques sur la diarrhée aiguë, les données de2193 adultes traités avec racécadotril et 282 traités avec placebo sontdisponibles.

Les effets indésirables listés ci-dessous ont été observés plusfréquemment avec racécadotril qu’avec placebo au cours des essais cliniques,ou ont été rapportés pendant la période de commercialisation.

Les effets indésirables sont repris selon les classes principales desystèmes d’organes MedDRA. Au sein de chaque classe de systèmes d’organes,les effets indésirables sont présentés par fréquence. Au sein de chaquegroupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordredécroissant de gravité. La fréquence des effets indésirables a étédéfinie selon la convention suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent(≥1/100 à <1/10), peu fréquent (≥1/1000 à <1/100), rare(≥1/10 000 à <1/1 000), très rares (<1/10 000), fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Dans les cas de surdosage rapportés, les patients n’ont pas présentéd’effets indésirables.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Autre antidiarrhéique (médicamentan­tisécrétoire intestinal), code ATC : A07XA04 (A : appareil digestif etmétabolisme).

Le racécadotril est une prodrogue, qui doit être hydrolysée en sonmétabolite actif, le thiorphan, qui est un inhibiteur de l'enképhalina­se,enzyme de la membrane cellulaire, présente dans différents tissus, dontl'épithélium intestinal.

Cette enzyme contribue à l'hydrolyse de peptides exogènes et endogènes,telles que les enképhalines. Le racécadotril protège ainsi les enképhalinesde la dégradation enzymatique prolongeant ainsi leur action au niveau dessynapses enképhalinergiques de l’intestin grêle, réduisant ainsil’hypersé­crétion.

Le racécadotril est un antisécrétoire intestinal pur. Il diminuel'hyper­sécrétion intestinale d'eau et d'électrolytes, induite par la toxinecholérique ou l'inflammation, sans avoir d'effet sur la sécrétion basale. Ilexerce une activité antidiarrhéique rapide, sans modification du temps detransit intestinal. Le racécadotril n'entraîne pas de ballonnement abdominal.Durant les essais cliniques, une constipation secondaire est observée avec lamême fréquence dans les groupes racécadotril et placebo.

Par voie orale, l'activité est uniquement périphérique sans effet sur lesystème nerveux central.

Une étude clinique randomisée, croisée, a montré que le racécadotril100 mg à la dose thérapeutique (1 gélule) ou à une dose supérieure(4 gé­lules) n’induit pas de prolongation du QT/QTc chez 56 volontairessains (contrairement à l’effet observé avec la moxifloxacine, utilisé commecontrôle positif).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale, le racécadotril est rapidement absorbé.L'activité sur l'enképhalinase plasmatique apparaît dès la trentièmeminute.

La biodisponibilité du racécadotril n'est pas modifiée par les repas, maisle pic d'activité est retardé d'environ 1 heure et demie.

Après administration orale de racécadotril marqué au 14C chez desvolontaires sains, la concentration de racécadotril était environ 200 foissupérieure dans le plasma que dans les cellules sanguines et environ 3 foissupérieure dans le plasma que dans le volume total de sang. Le racécadotril nese lie pas aux cellules sanguines de manière importante.

Dans le plasma, le volume apparent moyen de distribution de 66,4 L/kgdémontre une distribution modérée du 14C dans les autres tissus.

Quatre-vingt-dix pour cent du métabolite actif du racécadotril, thiorphan,(RS)-N-(1-oxo-2-(mercaptométhyl)-3-phénylpropyl) glycine, sont liés auxprotéines plasmatiques, principalement, l'albumine.

Les propriétés pharmacocinétiques du racécadotril ne sont pas modifiéeslors de l'administration de doses répétées ou chez le sujet âgé.

L'amplitude et la durée d'action du racécadotril sont liées à la doseadministrée. Le pic d'activité sur l'enképhalinase plasmatique survient enenviron 2 heures après la prise et correspond à une inhibition de 75 % pourla dose de 100 mg.

Pour une dose de 100 mg, la durée d'activité sur l'enképhalina­seplasmatique est d'environ 8 heures.

La demi-vie biologique du racécadotril, déterminée à partir del'inhibition plasmatique de l'enképhalinase, est de 3 heures.

Le racécadotril est rapidement hydrolysé en thiorphan(RS)-N-(1-oxo-2-(mercaptométhyl)-3‑phénylpropyl)gly­cine, son métaboliteactif, lui-même transformé en métabolites inactifs S‑méthylthior­phansulfoxyde, S-méthylthiorphan, acide 2-méthanesulfinyl­méthyl propionique etacide 2-méthanesulfanyl­méthyl propionique, qui ont tous été formés àplus de 10 % de l’exposition systémique de la molécule mère.

D’autres métabolites mineurs ont également été détectés etquantifiés dans les urines et les matières fécales. L’administrati­onrépétée de racécadotril n’induit pas d’accumulation dansl’organisme.

Les données in vitro montrent que, le racécadotril/thi­orfan et ses quatremétabolites inactifs majeurs n’agissent pas de manière significative commeinhibiteurs des isoformes du cytochrome CYP 3A4, 2D6, 2C9, 1A2 et 2C19.

Les données in vitro montrent que, le racécadotril/thi­orfan et ses quatremétabolites inactifs majeurs n’agissent pas de manière significative commeinducteurs des isoformes du cytochrome CYP (famille 3A, 2A6, 2B6, 2C9/2C19,famille 1A, 2E1) et des enzymes qui se lient à la glucuronyltran­sférase.

Le racécadotril ne modifie pas la liaison protéique de produits fortementliés aux protéines tels que tolbutamide, warfarine, acide niflumique, digoxineou phénytoïne.

Chez des patients insuffisants hépatiques (cirrhose, Child-Pugh B), leprofil cinétique du métabolite montre les mêmes Tmax et T1/2, et de plusfaibles Cmax (-65 %) et Aire sous la courbe (-29 %), par rapport à dessujets sains.

Chez des patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de lacréatinine entre 11 et 39 mL/min), le profil cinétique du métabolite montreune plus faible Cmax (-49 %) et de plus grandes Aire sous la courbe (+15 %) etT1/2, par rapport à des volontaires sains (clairance de la créatinine >70 mL/min).

Dans la population pédiatrique, les résultats pharmacodynamiques sontsimilaires à ceux de la population adulte, avec une Cmax atteinte 2 heures30 minutes après l’administration. Il n’y a pas d’accumulation aprèsadministration des doses répétées toutes les 8 heures, pendant 7 jours.

Le racécadotril : est éliminé via ses métabolites actifs et inactifs.L'éli­mination se fait surtout par voie rénale (81,4 %), et à moindre degrépar voie fécale (environ 8 %). L’excrétion par voie pulmonaire n'est passignificative (moins de 1 % de la dose).

5.3. Données de sécurité préclinique

Des études de toxicité chronique de 4 semaines réalisées chez des singeset des chiens utiles pour l’évaluation de la durée du traitement chezl'homme, n’ont mis en évidence aucun effet à des dosages jusqu’à1250 mg/kg/jour et 200 mg/kg qui correspondent à des marges de sécurité de625 et 62 (par rapport à l’homme) respectivement.

Le racécadotril ne s’est pas révélé immunotoxique sur la souristraitée pendant 1 mois.

Une exposition de plus longue durée (1 an) chez les singes a montré desinfections généralisées et des réponses réduites aux anticorps à lavaccination (à la dose de 500 mg/kg/jour) et aucune infection/dépres­sionimmunitai­re à 120 mg/kg/jour.

De même, chez le chien traité à la dose de 200 mg/kg/jour pendant26 semaines quelques réactions infectieuses/im­munes ont été détectées.Leur signification clinique est méconnue : se référer au paragraphe 4.8.

Aucun effet mutagénique ou clastogénique du racécadotril n’a étédétecté lors des tests standards in vivo et in vitro.

Des tests de cancérogénicité n’ont pas été effectués car il s’agitd’un traitement de courte durée.

Etudes de toxicité reproductive et du développement (développement préembryonnaire et fertilité, développement pré natal et post natal, études dedéveloppement embryo fœtal) n’ont révélé aucun effet particulier duracécadotril.

D’autres effets précliniques (tels qu’anémie sévère vraisemblable­mentaplasique, augmentation de la diurèse, cétonurie, diarrhée) ont étéobservés seulement lors d’une à exposition suffisamment supérieure parrapport à l’exposition maximale chez l’homme. Leur signification cliniquen’est pas connue.

Une étude de toxicité réalisée chez des rats juvéniles n’ont mis enévidence aucun effet significatif du au racecadotril à des doses jusqu’à160 mg/kg/jour qui correspond à une dose 35 fois plus élevée que la dosepédiatrique recommandée (ex : 4.5 mg/kg/jour).

Malgré l’immaturité de la fonction rénale chez les enfants de moins de1 an, des niveaux d’exposition supérieurs ne sont pas attendus chezceux-ci.

D’autres études de pharmacologie de sécurité n’ont mis en évidenceaucun effet nocif sur le système nerveux central, sur le systèmecardio­vasculaire et les fonctions respiratoires.

Chez l’animal, le racécadotril renforce l’effet de la butylhyoscine surle transit intestinal et sur l’effet anticonvulsivant de la phénytoïne.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, amidon prégélatinisé, silice colloïdale anhydre,stéarate de magnésium.

Enveloppe de la gélule : Oxyde de fer jaune (E172), dioxyde de titane(E171), gélatine.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîte de 20 gélules sous plaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BIOGARAN

15, BOULEVARD CHARLES DE GAULLE

92700 COLOMBES

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 169 3 0 : 20 gélules sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II.

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