Résumé des caractéristiques - RALOPHARM 60 mg, comprimé pelliculé
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
RALOTHEN 60 mg, comprimé pelliculé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chlorhydrate deraloxifène..........................................................................................................60,0 mg
Equivalent à raloxifène base......................................................................................................56,0 mg
Pour un comprimé pelliculé
Excipient : chaque comprimé contient 1,5 mg de lactose monohydraté.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé.
Comprimé blanc de forme elliptique.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
RALOTHEN est indiqué dans le traitement et la prévention del’ostéoporose chez les femmes
ménopausées. Une réduction significative de l’incidence des fracturesvertébrales, mais non de la
hanche, a été démontrée.
Lors de la décision du choix de RALOTHEN ou d’autres thérapeutiques,incluant les estrogènes, pour une
femme ménopausée, il conviendra de prendre en compte les symptômes de laménopause, les effets
sur l’utérus et le sein, et les risques et bénéfices cardio-vasculaires(voir rubrique 5.1).
4.2. Posologie et mode d'administration
La posologie recommandée est de un comprimé par jour, par voie orale, quipeut être pris à n'importe
quelle heure de la journée, avant, pendant ou après les repas. Il n'est pasnécessaire d'adapter la
posologie chez les femmes âgées. En raison de la nature de la pathologie,RALOTHEN est destiné à une
utilisation de longue durée.
Une supplémentation en calcium et en vitamine D est généralementrecommandée chez les femmes
ayant un apport alimentaire faible.
Utilisation en cas d’insuffisance rénale:
RALOTHEN ne doit pas être utilisé chez les patients ayant une insuffisancerénale sévère (voir rubrique
4.3). Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée etlégère, RALOTHEN doit être utilisé
avec prudence.
Utilisation en cas d’insuffisance hépatique:
RALOTHEN ne doit pas être utilisé chez les patients ayant une insuffisancehépatique (voir rubrique 4.3).
4.3. Contre-indications
· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients
· Ne doit pas être utilisé chez les femmes en âge de procréer.
· Antécédents d’accidents thrombo-emboliques veineux ou accidentthromboembolique veineux en
évolution, incluant la thrombose veineuse profonde, l’embolie pulmonaireet la thrombose veineuse
rétinienne.
· Insuffisance hépatique y compris cholestase.
· Insuffisance rénale sévère.
· Saignement génital inexpliqué.
RALOTHEN ne doit pas être utilisé chez les patientes ayant des signes oudes symptômes de cancer de
l’endomètre, la sécurité d’emploi dans ce groupe de patientesn’ayant pas été suffisamment étudiée.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Le raloxifène est associé à un risque accru d’accident thrombo-emboliqueveineux qui est identique à
celui rapporté avec le traitement hormonal substitutif (THS). Le rapportbénéfice-risque doit être pris
en compte chez les patientes présentant un risque d’accidentthrombo-embolique veineux quelle
qu’en soit l’étiologie. Le traitement par RALOTHEN doit être interrompuen cas de maladie ou de
situation entraînant une immobilisation prolongée. Ceci le plus tôtpossible ou dans les 3 jours
précédant une immobilisation programmée. La reprise du traitement nepourra avoir lieu qu’après
résolution des causes initiales de son arrêt et la reprise d’unemobilité complète.
Dans une étude conduite chez des femmes ménopausées ayant une maladiecoronarienne connue ou
un risque accru d’accidents coronariens, comparé au placebo, leraloxifène n’a pas modifié
l’incidence des infarctus du myocarde, des hospitalisations pour syndromecoronarien aigu, de la
mortalité globale, y compris de la mortalité globale d’originecardiovasculaire, ou des accidents
vasculaires cérébraux. Néanmoins, il y a eu une augmentation de lamortalité par accident vasculaire
cérébral chez les femmes sous raloxifène. L’incidence de la mortalitépar accident vasculaire cérébral
a été de 1,5 pour 1000 femmes-année pour le placebo versus 2,2 pour1000 femmes-année pour le
raloxifène. Ce résultat doit être pris en compte lors de la prescriptiondu raloxifène chez les femmes
ménopausées ayant un antécédent d’accident vasculaire cérébral oud’autres facteurs de risque
importants d’accident vasculaire cérébral, tels qu’un accidentischémique cérébral transitoire ou une
fibrillation auriculaire.
Il n’est pas mis en évidence de prolifération endométriale. Toutsaignement d’origine génitale
survenant en cours de traitement par RALOTHEN constitue un événementinattendu et devra faire l’objet
d’explorations approfondies par un spécialiste. Les deux étiologies lesplus fréquemment associées à
des saignements d’origine génitale sous raloxifène ont été une atrophieendométriale et des polypes de
l’endomètre de nature bénigne. Des polypes bénins de l’endomètre ontété rapportés chez 0,9 % des
femmes ménopausées qui ont reçu du raloxifène pendant 4 ans,comparativement à 0,3 % chez les
femmes qui ont reçu le placebo.
Le raloxifène est principalement métabolisé par le foie.L’administration de doses uniques de
raloxifène à des patientes ayant une cirrhose et une insuffisancehépatique modérée (Child-Pugh,
classe A) entraîne des concentrations plasmatiques de raloxifène environ2,5 fois supérieures à celles
des témoins. L’augmentation est corrélée aux concentrations de labilirubine totale. En attendant des
évaluations complémentaires sur la tolérance et l’efficacité chez lespatientes présentant une
insuffisance hépatique, l’utilisation de RALOTHEN n’est pas recommandéedans cette population. La
bilirubine sérique totale, les gamma-glutamyl transférases, lesphosphatases alcalines, les ALAT et
ASAT devront être étroitement surveillées au cours du traitement si desvaleurs élevées sont
observées.
Des données cliniques en nombre limité suggèrent que chez les patientesayant un antécédent
d’hypertriglycéridémie (> 5,6 mmol/l) induite par des oestrogènesadministrés par voie orale, le
raloxifène pourrait être associé à une augmentation marquée destriglycérides sériques. Le taux de
triglycérides sériques des patientes ayant un tel antécédent doit êtresurveillé lors de la prise de
raloxifène.
La sécurité d’emploi de RALOTHEN chez les patientes ayant un cancer dusein n’a pas été suffisamment
étudiée. Aucune donnée n’est disponible concernant l’utilisationconcomitante de RALOTHEN et de
produits destinés au traitement du cancer du sein à un stade précoce ouavancé. En conséquence
RALOTHEN peut être utilisé, en traitement ou prévention de l'ostéoporose,seulement si le traitement
pour le cancer du sein, incluant les thérapies adjuvantes, est terminé.
Les données de sécurité concernant l’association du raloxifène et desestrogènes par voie systémique
étant limitées, cette association n’est pas recommandée.
RALOTHEN n’est pas efficace pour diminuer les symptômes vasomoteurs(bouffées de chaleur) ou les
autres symptômes de la ménopause liés à la carence en oestrogènes.
RALOTHEN contient du lactose. Les patients présentant des anomalieshéréditaires rares d’intolérance au
galactose, de déficit en Lapp lactase ou de malabsorption duglucose-galactose ne doivent pas prendre
ce médicament.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions
L'administration simultanée d'antiacides contenant du carbonate de calciumou de l'hydroxyde de
magnésium et d'aluminium n'a pas d’incidence sur la biodisponibilité duraloxifène.
La co-administration de raloxifène et de warfarine ne modifie pas lespropriétés pharmacocinétiques
de ces deux produits. Cependant, des diminutions modérées du temps deprothrombine ont été
observées et, dans l’éventualité d’une administration simultanée duraloxifène avec la warfarine ou
d'autres dérivés de la coumarine, le temps de prothrombine devra êtresurveillé.
Les effets sur le temps de prothrombine peuvent évoluer sur plusieurssemaines si un traitement par
le raloxifène est débuté chez les patientes qui sont déjà soustraitement anticoagulant coumarinique.
Le raloxifène n’a pas d’effet sur la pharmacocinétique de laméthylprednisolone administrée en dose
unique.
Le raloxifène ne modifie pas l'aire sous la courbe (AUC) à l'équilibre dela digoxine. La Cmax de la
digoxine augmente de moins de 5 %.
L'influence de traitements concomitants sur les concentrations plasmatiquesdu raloxifène a été
évaluée au cours des essais cliniques de prévention et de traitement del’ostéoporose. Les
médicaments fréquemment co-administrés étaient : paracétamol,anti-inflammatoires non stéroïdiens
(comme l’acide acétylsalicylique, l’ibuprofène, et le naproxène),antibiotiques oraux, antagonistes H1,
antagonistes H2 et benzodiazépines. Aucun effet clinique pertinent de laco-administration de ces
substances sur les concentrations plasmatiques de raloxifène n’a étéidentifié.
L’utilisation concomitante d’oestrogènes par voie vaginale a étéautorisée au cours des essais cliniques
lorsqu’il était nécessaire de traiter des symptômes en rapport avec uneatrophie vaginale. Leur
utilisation n’a pas été plus importante chez les patientes traitées parle raloxifène que chez celles sous
placebo.
In vitro, le raloxifène n’interagit pas avec la liaison protéique de lawarfarine, de la phénytoïne, ou du
tamoxifène.
Le raloxifène ne doit pas être administré en association avec lacholestyramine (ou autres résines
échangeuses d’anions) qui réduit significativement l'absorption et lecycle entérohépatique du
raloxifène.
Les pics de concentration du raloxifène sont diminués en casd'administration concomitante
d'ampicilline. Cependant, étant donné que l'absorption et le tauxd'élimination du raloxifène ne sont
pas affectés, le raloxifène peut être administré en association avecl'ampicilline.
Le raloxifène augmente modérément les concentrations des globulines fixantles hormones
(“hormone-binding globulins”) y compris les globulines fixant leshormones sexuelles “ sex hormone
binding globulins ” (SHBG), la globuline fixant la thyroxine “ thyroxinebinding globulin ” (TBG) et
la globuline fixant les corticostéroïdes “ corticosteroïd bindingglobulin ” (CBG), avec une
augmentation correspondante des concentrations hormonales totales. Cesmodifications n’affectent
pas les concentrations en hormones libres.
4.6. Grossesse et allaitement
RALOTHEN ne doit être utilisé que chez les femmes ménopausées.
RALOTHEN ne doit pas être pris par les femmes en âge de procréer. Leraloxifène peut provoquer des
anomalies foetales s'il est administré chez la femme enceinte. Si cemédicament est utilisé par erreur
pendant la grossesse, ou si la patiente débute une grossesse alors qu'elleest sous traitement, elle doit
être informée des risques potentiels pour le foetus (voirrubrique 5.3.).
L’excrétion du raloxifène dans le lait maternel n’est pas connue. Sonutilisation n’est donc pas
recommandée chez les femmes allaitantes. RALOTHEN pourrait perturber ledéveloppement du nouveau-né.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines
Le raloxifène n’a pas d'effet connu sur la conduite ou la capacité àutiliser des machines.
4.8. Effets indésirables
Dans les essais de traitement et de prévention de l’ostéoporose,impliquant plus de 13000 femmes
ménopausées, tous les évènements indésirables ont été enregistrés. Ladurée du traitement dans ces
essais se situait entre 6 et 60 mois. La majorité des évènementsindésirables n’a habituellement pas
nécessité d’arrêt de traitement.
Dans les essais de prévention, les arrêts de traitement dus à unévènement indésirable ont concerné
10,7 % des 581 patientes traitées par le raloxifène et 11,1 % des584 patientes sous placebo. Dans les
essais de traitement, les arrêts thérapeutiques dus à un évènementindésirable ont concerné 12,8 % des
2557 patientes traitées par le raloxifène et 11,1 % des 2576 patientessous placebo.
Les évènements indésirables associés au traitement par le raloxifène aucours des études cliniques
dans l’ostéoporose sont résumés dans le tableau ci-dessous.
Les effets indésirables ont été classés selon la convention suivante :très fréquents (≥1/10), fréquents
(≥1 /100, <1/10), peu fréquents (≥1/1000, <1/100), rares(≥1/10 000, < 1/1000), très rares
(<1/ 10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur labase des données disponibles).
| Affections vasculaires Très fréquents : Vasodilatation (bouffées de chaleur) Peu fréquents : Accidents thrombo-emboliques veineux, comprenant desthromboses veineuses profondes, des embolies pulmonaires, des thromboses veineusesrétiniennes. Thrombophlébites veineuses superficielles |
| Affections musculo-squelettiques et systémiques Fréquents : Crampes dans les jambes |
| Troubles généraux et anomalies au site d’administration Très fréquents : Syndrome grippal Fréquents : OEdème périphérique |
Comparé au groupe placebo, la survenue de vasodilatations (bouffées dechaleur) était modérément
augmentée chez les patientes sous le raloxifène (dans les essais cliniquesde prévention de l’ostéoporose,
avec une ancienneté de ménopause située entre 2 et 8 ans, 24,3 % pourle raloxifène et 18,2 % pour le
placebo; dans les essais cliniques de traitement de l’ostéoporose, avecune moyenne d’âge de 66 ans,
10,6 % pour le raloxifène et 7,1 % pour le placebo). Cet évènementindésirable était plus fréquent au
cours des six premiers mois de traitement et survenait rarement de novoaprès cette période.
Dans une étude conduite chez 10 101 femmes ménopausées ayant une maladiecoronarienne connue
ou un risque accru d’accidents coronariens (étude RUTH), des symptômesvasomoteurs (bouffées de
chaleur) sont survenues chez 7,8% des patientes traitées par le raloxifèneet chez 4,7% des patientes
traitées par le placebo.
Dans tous les essais cliniques contrôlés versus placebo de traitement del’ostéoporose par le
raloxifène, des accidents thrombo-emboliques veineux, comprenant desthromboses veineuses
profondes, des embolies pulmonaires et des thromboses veineuses rétiniennes,sont survenus avec une
fréquence d’environ 0,8 % soit 3,22 cas pour 1000 patientes-année. Unrisque relatif de 1,60 (IC :
0,95–2,71) a été observé pour les patientes traitées par le raloxifènepar rapport au placebo. Le risque
d’accidents thrombo-emboliques était plus important au cours des quatrepremiers mois de traitement.
Des thrombophlébites veineuses superficielles sont survenues avec unefréquence inférieure à 1 %.
Dans l’étude RUTH, les accidents thrombo-emboliques veineux sont survenusavec une fréquence
approximative de 2,0% soit 3,88 cas pour 1000 patientes-année dans legroupe raloxifène et une
fréquence de 1,4% soit 2,70 cas pour 1000 patientes-année dans le groupeplacebo. Dans l’étude
RUTH, le risque relatif de survenue de l’ensemble des accidentsthrombo-emboliques veineux était
RR = 1,44, [1,06 – 1,95]. Les thrombophlébites veineuses superficiellessont survenues à une
fréquence de 1% dans le groupe raloxifène et de 0,6% dans le groupeplacebo.
Un autre évènement indésirable a été observé : il s’agit de crampesdans les jambes (5,5 % pour
le raloxifène, 1,9 % pour le placebo dans la population incluse dans lesessais de prévention et 9,2 % pour
le raloxifène, 6,0 % pour le placebo dans la population incluse dans lesessais de traitement).
Dans l’étude RUTH, des crampes dans les jambes ont été observées chez12,1% des patientes traitées
par le raloxifène et 8,3% des patientes traitées par le placebo.
Un syndrome grippal a été rapporté par 16,2 % des patientes traitées parle raloxifène et 14,0 % des
patientes sous placebo.
Un effet a également été observé et considéré comme non statistiquementsignificatif (p > 0,05), mais
nettement dose-dépendant. Il s’agit d’un oedème périphérique, quiapparaissait dans la population
incluse dans les essais de prévention avec une incidence de 3,1 % sous leraloxifène et 1,9 % sous placebo
et dans la population incluse dans les essais de traitement avec uneincidence de 7,1 % sous le raloxifène
et de 6,1 % sous placebo.
Dans l’étude RUTH, un oedème périphérique est survenu chez 14,1% despatientes traitées par le
raloxifène et chez 11,7% des patientes traitées par le placebo, avec unedifférence statistiquement
significative.
Une faible diminution du nombre de plaquettes (6–10 %) a été rapportéesous raloxifène dans les
essais cliniques contrôlés versus placebo, conduits avec le raloxifènedans l’ostéoporose.
De rares cas d’augmentation modérée des ASAT et/ou des ALAT ont étérapportés sans que puisse
être exclue une relation de causalité avec le raloxifène. Cesaugmentations ont été observées avec une
fréquence identique chez les patientes sous placebo.
Dans une étude (RUTH) conduite chez des femmes ménopausées ayant unemaladie coronarienne
connue ou un risque accru d’accidents coronariens, un autre effetindésirable, la lithiase biliaire, est
survenu chez 3,3% des patientes traitées par le raloxifène et chez 2,6% despatientes traitées par le
placebo. Les taux de cholécystectomie n’étaient pas statistiquementsignificativement différents entre
le groupe raloxifène (2,3%) et le groupe placebo (2,0%).
Des essais cliniques ont comparé le raloxifène (n=317) à un traitementhormonal substitutif (THS)
combiné continu (n=110) ou cyclique (n=205). L’incidence des symptômesmammaires et des
saignements d’origine utérine était significativement inférieure chezles patientes sous raloxifène par
rapport aux patientes sous traitement hormonal substitutif, quelqu’il soit.
Les événements indésirables rapportés depuis la commercialisation sontprésentés dans le tableau cidessous.
| Affections hématologiques et du système lymphatique Très rares : thrombocytopénie |
| Affections gastro-intestinales Très rares : Symptômes gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements,douleurs abdominales et dyspepsie |
| Troubles généraux et anomalies au site d’administration Rares : oedème périphérique |
| Investigations Très rares : Augmentation de la pression artérielle |
| Affections du système nerveux Très rares : Céphalées incluant la migraine |
| Affections de la peau et du tissu sous-cutané Très rares : Rash cutané |
| Affections des organes de reproduction et du sein Très rares : Symptômes mammaires légers tels que douleur, gonflement ettension mammaire |
| Affections vasculaires Rares : réaction thromboembolique veineuse Très rares : réaction thromboembolique artérielle |
4.9. Surdosage
Dans certains essais cliniques, des doses quotidiennes allant jusqu’à600 mg pendant 8 semaines et
120 mg pendant 3 ans ont été administrées. Aucun cas de surdosage avecle raloxifène n’a été reporté
durant les essais cliniques.
Chez l’adulte, des crampes dans les jambes et des sensations vertigineusesont été rapportées chez les
patientes qui avaient pris plus de 120 mg en une seule prise.
Lors de prises accidentelles chez des enfants âgés de moins de deux ans, ladose maximale rapportée a
été de 180 mg. Chez les enfants, les symptômes incluaient : ataxie,sensations vertigineuses,
vomissements, rashs cutanés, diarrhées, tremblements, bouffées de chaleuret élévation des
phosphatases alcalines.
Le surdosage le plus élevé a été approximativement de 1,5 gramme. Aucundécès associé à un
surdosage n’a été rapporté.
Il n’existe pas d’antidote spécifique au chlorhydrate deraloxifène.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Groupe pharmaco-thérapeutique: Modulateur Sélectif de l’Activation desRécepteurs aux
Oestrogènes. Code ATC: G03XC01.
En tant que modulateur sélectif de l’activation des récepteurs auxoestrogènes (MoSARE/SERM), le
raloxifène possède des activités agonistes ou antagonistes sélectives surles tissus sensibles aux
oestrogènes. Il agit comme un agoniste sur l'os, partiellement sur lemétabolisme du cholestérol
(réduction du cholestérol total et du LDL-cholestérol), mais pas surl’hypothalamus ou l'utérus ou le
sein.
Les effets biologiques du raloxifène, comme ceux des oestrogènes,résultent d’une liaison de haute
affinité aux récepteurs aux oestrogènes et d’une régulation del’expression génique. Cette liaison
entraîne des expressions différentes des nombreux gènes régulés par lesoestrogènes dans différents
tissus. Des données récentes suggèrent que le récepteur aux oestrogènespeut réguler l'expression
génique par au moins deux voies distinctes qui sont spécifiques au ligand,au tissu et/ou au gène.
a) Effets sur le squelette
La diminution des taux d’oestrogènes qui se produit au moment de laménopause, entraîne une nette
augmentation de la résorption osseuse, de la perte osseuse et du risque defracture. La perte osseuse
est particulièrement rapide pendant les dix premières années suivant laménopause, lorsque
l'augmentation compensatoire de la formation osseuse est inadaptée pourcontrebalancer les pertes
dues à la résorption. Les autres facteurs de risque pouvant entraîner ledéveloppement de
l’ostéoporose incluent : une ménopause précoce; une ostéopénie (aumoins 1 DS sous le pic de masse
osseuse); un squelette de fine constitution; une origine ethnique caucasienneou asiatique; des
antécédents familiaux d’ostéoporose. Les traitements hormonauxsubstitutifs inhibent, de manière
générale, la résorption osseuse excessive. Chez les femmes ménopauséesostéoporotiques, le raloxifène
réduit l’incidence des fractures vertébrales, préserve la masse osseuseet augmente la Densité
Minérale Osseuse (DMO).
Sur la base de ces facteurs de risque, la prévention de l’ostéoporose parle raloxifène est indiquée pour les
femmes menopausées depuis moins de 10 ans avec une DMO au rachis compriseentre 1,0 et 2,5 DS
en dessous de la valeur moyenne de la population normale jeune, en prenant encompte le risque élevé
de fractures ostéoporotiques chez ces femmes à ce stade de leur vie. De lamême façon, le raloxifène est
indiqué pour le traitement de l’ostéoporose ou de l’ostéoporoseavérée chez les femmes avec une
DMO au rachis de 2,5 DS en dessous de la valeur moyenne de la populationnormale jeune et/ou avec
des fractures vertébrales, quelle que soit la DMO.
i) Incidence des fractures. Dans une étude conduite chez 7705 femmesménopausées âgées en
moyenne de 66 ans et ayant une ostéoporose ou une ostéoporose avec unantécédent de fracture,
l’administration de raloxifène pendant 3 ans a réduit respectivementl’incidence des fractures
vertébrales de 47 % (Risque Relatif (RR) = 0,53, Intervalle de Confiance(IC) : 0,35–0,79 ; p < 0,001)
et de 31 % (RR=0,69, IC : 0,56–0,86; p < 0,001). Quarante-cinq femmesostéoporotiques ou 15
femmes ostéoporotiques avec un antécédent fracturaire devront êtretraitées par RALOTHEN pendant 3
ans pour prévenir une ou plusieurs fractures vertébrales. Le traitement parRALOTHEN pendant 4 ans a
réduit l’incidence des fractures vertébrales respectivement de 46 % (RR= 0,54 ; IC : 0,38–0,75) et de
32 % (RR = 0,68 ; IC : 0,56–0,83) chez les patientes ostéoporotiques ouostéoporotiques avec un
antécédent de fracture. Au cours de la quatrième année, le raloxifène aréduit le risque de nouvelle
fracture vertébrale de 39% (RR = 0,61 ; IC : 0,43–0,88). Un effet sur lesfractures non vertébrales n’a
pas été démontré. De la 4ème à la 8ème année, les patientes ont étéautorisées à recevoir un traitement
concomitant de type bisphosphonate ou calcitonine ou fluor et toutes lespatientes incluses dans cette
étude ont reçu une supplémentation en calcium et vitamine D.
Dans l’étude RUTH, l’ensemble des fractures cliniques ont étérecueillies en tant que critère
secondaire. RALOTHEN a réduit l’incidence des fractures vertébralescliniques de 35% comparé au placebo
(Hazard Ratio 0,65, IC : 0,47–0,89). Ces résultats peuvent avoir étéinfluencés, à l’inclusion, par des
différences de Densité Minérale Osseuse et de fractures vertébrales.L’incidence des nouvelles
fractures non vertébrales n’était pas différente entre les groupes detraitement. Durant toute la durée
de l’étude, l’utilisation d’un autre traitement anti-ostéoporotiqueétait autorisée.
ii) Densité Minérale Osseuse (DMO). L'efficacité de raloxifène en prisequotidienne a été établie sur
une période de traitement de deux ans chez des femmes ménopausées d’âgeinférieur ou égal à 60 ans
hystérectomisées ou non. Les femmes avaient une ancienneté de ménopausesituée entre 2 et 8 ans.
Trois essais cliniques ont inclus 1 764 femmes ménopausées traitées soitpar le raloxifène en association
avec du calcium soit par placebo et calcium. Dans l’un de ces essais, lesfemmes avaient subi une
hystérectomie. Le raloxifène a entraîné des augmentations significativesde la densité minérale osseuse de
la hanche et du rachis ainsi que de la masse osseuse du corps entier comparéau placebo. En général,
cette augmentation de la DMO était de 2 % par rapport au placebo. Uneaugmentation similaire de la
DMO a été observée dans la population incluse dans les essais detraitement ayant reçu jusqu’à 7 ans
de traitement par le raloxifène. Dans les essais de prévention, lepourcentage de patientes ayant présenté
une augmentation ou une baisse de DMO sous raloxifène était: au niveau durachis, baisse pour 37 %
des patientes et augmentation pour 63 %; et au niveau de la hanche totale,baisse pour 29 % des
patientes et augmentation pour 71 %.
iii) Cinétique du calcium. Le raloxifène et les oestrogènes ont un effetsimilaire sur le remodelage osseux
et sur le métabolisme calcique. Le raloxifène est associé à uneréduction de la résorption osseuse et à un
déplacement positif de la valeur moyenne de la balance calcique de 60 mgpar jour, dû principalement
à une diminution des pertes calciques urinaires.
iv) Histomorphométrie (qualité de l'os). Dans une étude comparant leraloxifène aux oestrogènes, l'os de
patientes traitées par l'un ou l'autre produit était normal du point de vuehistologique, sans mise en
évidence de défaut de minéralisation, d'os d'aspect tissé ni de fibrosemédullaire.
Le raloxifène diminue la résorption osseuse ; cet effet osseux se traduitpar une réduction du niveau
des marqueurs de remodelage osseux sériques et urinaires, par une réductionde la résorption osseuse
observée dans des études de cinétiques de calcium radiomarqué, et par uneaugmentation de la DMO
et une réduction de l’incidence des fractures.
b) Effets sur le métabolisme lipidique et sur le risquecardio-vasculaire
Les essais cliniques ont montré que le raloxifène à 60 mg par jourréduit significativement le cholestérol
total (3 à 6 %), le LDL-cholestérol (4 à 10 %). Les femmes avec lestaux initiaux de cholestérol les
plus élevés ont montré les plus fortes réductions. Les concentrations deHDL-cholestérol et de
triglycérides n'ont pas changé de manière significative. Après 3 ans detraitement le raloxifène a réduit le
fibrinogène (6,71 %). Dans l’étude de traitement de l’ostéoporose(n=7705 patientes), un nombre
significativement plus faible de patientes traitées par le raloxifène a eubesoin de débuter une thérapie
hypolipémiante par comparaison au placebo.
Le traitement par le raloxifène pendant 8 ans n’a pas influencésignificativement le risque d’accidents
cardiovasculaires chez les patientes incluses dans l’essai de traitement del’ostéoporose. De même,
dans l’étude RUTH, comparé au placebo, le raloxifène n’a pasinfluencé l’incidence des infarctus du
myocarde, des hospitalisations pour syndrome coronarien aigu, des accidentsvasculaires cérébraux ou
de la mortalité globale, y compris de la mortalité globale d’originecardiovasculaire (pour
l’augmentation du risque d’accident vasculaire cérébral fatal voirrubrique 4.4).
Le risque relatif d’accident veineux thrombo-embolique observé sousraloxifène était de 1,60 (IC :
0,95–2,71) par comparaison au placebo, et le risque relatif était de 1,0(IC : 0,3–6,2) par comparaison
aux oestrogènes ou au traitement hormonal substitutif (THS). Le risqued’accident thromboembolique
était plus important au cours des quatre premiers mois de traitement.
c) Effets sur l'endomètre et le plancher pelvien
Dans les essais cliniques, le raloxifène n'a pas stimulé l'endomètrepost-ménopausique. Par comparaison
au placebo, le raloxifène n'a pas été associé à des spottings, dessaignements ou des hyperplasies
endométriales. Environ 3 000 échographies transvaginales (ETV) ont étéévaluées chez 831 patientes,
tous groupes confondus. L’épaisseur endométriale des patientes sousraloxifène n’était pas différente
de celle des patientes sous placebo. Après 3 ans de traitement, uneaugmentation de l’épaisseur
endométriale d’au moins 5 mm évaluée par échographie transvaginale, aété observée chez 1,9 % des
211 femmes traitées par raloxifène 60 mg/jour en comparaison aux 1,8 %des 219 femmes sous
placebo. Il n’y a eu aucune différence entre le groupe raloxifène et legroupe placebo en ce qui
concerne l’incidence des saignements d’origine utérine rapportés.
Les biopsies endométriales réalisées après 6 mois de traitement par leraloxifène 60 mg/jour ont montré
un endomètre de type non prolifératif chez toutes les patientes. De plus,dans un essai utilisant une
posologie 2,5 fois supérieure à la posologie recommandée, il n’a pasété mis en évidence de
prolifération endométriale ou d’augmentation du volume utérin.
Dans l’essai de traitement de l’ostéoporose, l’épaisseurendométriale a été évaluée tous les ans dans
un sous-groupe de patientes (1644 patientes) pendant 4 ans. L’épaisseurendométriale chez les
femmes traitées pendant 4 ans par le raloxifène n’étaient pasdifférentes des valeurs initiales. Il n’y a pas
eu de différence entre le raloxifène et le placebo en ce qui concernel’incidence des saignements vaginaux
(“ spottings ”) ou des pertes vaginales. Un nombre plus faible depatientes traitées par le raloxifène par
comparaison au placebo a eu recours à une intervention chirurgicale pourprolapsus utérin. Les
données de tolérance après trois ans de traitement par le raloxifènesuggèrent que le traitement par le
raloxifène n’augmente pas le relâchement du plancher pelvien et lesinterventions chirurgicales sur le
plancher pelvien.
Après 4 ans, le raloxifène n’a pas augmenté le risque de cancer del’endomètre ou des ovaires. Des
polypes bénins de l’endomètre ont été rapportés chez 0,9 % des femmesménopausées qui ont reçu du
raloxifène pendant 4 ans, par comparaison à 0,3 % chez les femmes qui ontreçu le placebo.
d) Effets sur le tissu mammaire
RALOTHEN ne stimule pas le tissu mammaire. Dans tous les essais cliniquescontrôlés versus placebo, la
fréquence et la sévérité des symptômes mammaires étaient identiquesdans les groupes raloxifène et
placebo (pas de gonflement, de tension ou de douleur mammaire).
Au cours des 4 années de l’essai de traitement de l’ostéoporose(n=7705 patientes), le traitement par
le raloxifène comparé au placebo a réduit le risque de cancer du sein,tous types confondus, de 62 % (RR
= 0,38 ; IC : 0,21–0,69), le risque de cancer du sein invasif de 71 % (RR= 0,29 ; IC : 0,13–0,58) et le
risque de cancer du sein invasif à récepteurs oestrogéniques positifs(RE+) de 79% (RR = 0,21 ; IC :
0,07–0,50). Le raloxifène n’a pas d’effet sur le risque de cancer dusein à récepteurs oestrogéniques
négatifs (RE-). Ces observations corroborent la conclusion selon laquelle leraloxifène n’a pas
d’activité agoniste oestrogénique intrinsèque sur le tissu mammaire.
e) Effet sur les fonctions cognitives
Aucun effet indésirable sur les fonctions cognitives n’a étéobservé.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Le raloxifène est rapidement absorbé après administration orale. Environ60 % de la dose orale est
absorbée. La glucuronisation présystémique est importante. Labiodisponibilité absolue du raloxifène
est de 2 %. Le temps nécessaire pour atteindre la concentration plasmatiquemoyenne maximale et la
biodisponibilité sont fonction de l’interconversion systémique et ducycle entéro-hépatique du
raloxifène et de ses métabolites glucuroconjugués.
Distribution
Le raloxifène est largement distribué dans l’organisme. Le volume dedistribution n'est pas
proportionnel à la dose. Le raloxifène est fortement lié aux protéinesplasmatiques (98–99 %).
Métabolisme
Le raloxifène subit un important métabolisme en métabolitesglucuroconjugués lors du premier
passage: raloxifène-4'-glucuronide, raloxifène-6-glucuronide etraloxifène-6,4’-diglucuronide. Aucun
autre métabolite n'a été mis en évidence. Le raloxifène comprend moinsde 1 % des concentrations
combinées de raloxifène et des métabolites glucuroconjugués. Lesconcentrations de raloxifène sont
maintenues par le cycle entérohépatique, donnant une demi-vie plasmatiquede 27,7 heures.
Les résultats issus des études de dose orale unique de raloxifèneprédisent le profil pharmacocinétique
des doses multiples. L’augmentation des doses de raloxifène entraîne uneaugmentation pratiquement
proportionnelle de l’aire sous la courbe de la concentration plasmatique enfonction du temps (AUC).
Excrétion.
La majorité d'une dose de raloxifène et des métabolites glucuroconjuguésest excrétée dans les 5 jours
et se retrouve essentiellement dans les fèces, moins de 6 % étantexcrétés dans l’urine.
Populations spécifiques
Insuffisance rénale – Moins de 6 % de la dose totale est éliminée dansl’urine. Dans une étude
pharmacocinétique de population, une réduction de 47 % de la clairance dela créatinine ajustée pour
la masse maigre a entraîné une diminution de 17 % de la clairance duraloxifène et une diminution de
15 % de la clairance des dérivés conjugués du raloxifène.
Insuffisance hépatique – La pharmacocinétique d’une dose unique deraloxifène chez des patients
ayant une cirrhose et une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh,classe A) a été comparée à
celle de sujets sains. Les concentrations plasmatiques de raloxifèneétaient approximativement 2,5
fois supérieures à celles des témoins et corrélées aux concentrations debilirubine.
5.3. Données de sécurité préclinique
Dans une étude de carcinogénicité de 2 ans chez le rat, une augmentationdes tumeurs ovariennes
ayant pour origine les cellules de la granulosa/thèque a été observéechez les femelles recevant des
doses élevées (279 mg/kg/jour). La biodisponibilité du raloxifène (AUC)dans ce groupe était environ
400 fois celle des femmes ménopausées recevant une dose de 60 mg. Dansune étude de
carcinogénicité de 21 mois chez la souris, on a observé une augmentationde l’incidence des tumeurs
des cellules interstitielles des testicules, des adénomes prostatiques etdes adénocarcinomes chez les
mâles recevant 41 ou 210 mg/kg, et des leïomyoblastomes prostatiques chezles mâles recevant
210 mg/kg. Chez la souris femelle, il a été observé une augmentation del’incidence des tumeurs
ovariennes chez les animaux recevant 9 à 242 mg/kg (0,3 à 32 foisl’AUC chez l’homme), incluant
des tumeurs bénignes ou malignes des cellules de la lignéegranulosa/thèque et des tumeurs bénignes
des cellules de la lignée épithéliale. Dans ces études les rongeursfemelles ont été traitées durant leur
période de reproduction, au moment où leurs ovaires étaient fonctionnelset répondaient fortement aux
stimulations hormonales. Contrairement aux ovaires fortement répondeurs dansce modèle de rongeur,
dans l’espèce humaine, l’ovaire après la ménopause est très peurépondeur à la stimulation des
hormones de la reproduction.
Les nombreux tests effectués n’ont pas montré d’effet génotoxique duraloxiféne.
Les effets sur la reproduction et le développement observés chez lesanimaux sont conformes au profil
pharmacologique connu du raloxifène. A des doses de 0,1 à 10 mg/kg/jourchez la rate, le raloxifène a
interrompu les cycles oestraux des rates pendant le traitement, mais n'a pasretardé les accouplements
fertiles après la fin du traitement et a réduit, mais de façon marginaleseulement, la taille des portées,
augmenté la durée de gestation et altéré la durée des séquences dudéveloppement néonatal. Lorsqu’il
a été administré pendant la période de pré-implantation, le raloxifènea retardé et interrompu
l'implantation de l'embryon, entraînant une gestation prolongée et uneportée de taille réduite mais le
développement de la naissance au sevrage n’a pas été affecté. Desétudes de tératogenèse ont été
menées chez le lapin et le rat. Chez le lapin, des avortements, des faiblestaux de malformations
septales ventriculaires (≥ 0,1 mg/kg) et des hydrocéphalies (≥10 mg/kg) ont été observés. Chez le rat,
des retards de développement, des malformations costales et des excavationsrénales (≥ 1 mg/kg) sont
apparus.
Le raloxifène est un anti-oestrogène puissant de l'utérus de la rate et aempêché la croissance de
tumeurs mammaires oestrogéno-dépendantes chez le rat et la souris.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1. Liste des excipients
Noyau du comprimé :
Carboxyméthylamidon sodique (Primogel), Acide citrique monohydraté,Cellulose microcristalline, Phosphate
de calcium dibasique, Poloxamère 407, Stéarate de magnésium.
Pelliculage :
Opadry II OY-LS-28908 blanc [Hypromellose, Lactose monohydraté, Dioxyde detitane (E171), Macrogol/ PEG
4000].
6.2. Incompatibilités
Sans objet.
6.3. Durée de conservation
3 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
Conserver dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière et del’humidité.
Ne pas congeler.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Comprimés sous plaquettes thermoformées PVC/PE/PVDC/Aluminium.
Boîtes de 14, 28, 30, 84 ou 90 comprimés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation
Pas d'exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
NEXMED PHARMA
13 RUE BISCORNET
75012 PARIS
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 419 951–8 ou 34009 419 951 8 7 : 14 comprimés sous plaquettesthermoformées PVC/PE/PVDC/Aluminium.
· 419 952–4 ou 34009 419 952 4 8 : 28 comprimés sous plaquettesthermoformées PVC/PE/PVDC/Aluminium.
· 419 953–0 ou 34009 419 953 0 9 : 30 comprimés sous plaquettesthermoformées PVC/PE/PVDC/Aluminium.
· 419 954–7 ou 34009 419 954 7 7 : 84 comprimés sous plaquettesthermoformées PVC/PE/PVDC/Aluminium.
· 419 955–3 ou 34009 419 955 3 8 : 90 comprimés sous plaquettesthermoformées PVC/PE/PVDC/Aluminium.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
11. DOSIMETRIE
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
Liste I.
Retour en haut de la page