RALOXIFENE MYLAN PHARMA 60 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

RALOXIFENE MYLAN PHARMA 60 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 60 mg de chlorhydrate de raloxifène,équ­ivalent à 56 mg de raloxifène base.

Excipient à effet notoire :

Chaque comprimé contient du lactose monohydraté (1,5 mg).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimés blancs, de forme elliptique.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

RALOXIFENE MYLAN PHARMA est indiqué dans le traitement et la prévention del'ostéoporose chez les femmes ménopausées. Une réduction significative del'incidence des fractures vertébrales, mais non de la hanche, a étédémontrée.

Lors de la décision du choix de RALOXIFENE MYLAN PHARMA ou d'autresthéra­peutiques, incluant les estrogènes, pour une femme ménopausée, ilconviendra de prendre en compte les symptômes de la ménopause, les effets surl'utérus et le sein, et les risques et bénéfices cardio-vasculaires (voirrubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie recommandée est de un comprimé par jour. En raison de lanature de la pathologie, RALOXIFENE MYLAN PHARMA est destiné à une utilisationde longue durée.

Une supplémentation en calcium et en vitamine D est généralementre­commandée chez les femmes ayant un apport alimentaire faible.

Femmes âgées :

Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie chez les femmes âgées.

Insuffisance rénale :

RALOXIFENE MYLAN PHARMA ne doit pas être utilisé chez les patients ayantune insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.3). Chez les patientsprésentant une insuffisance rénale modérée et légère, RALOXIFENE MYLANPHARMA doit être utilisé avec prudence.

Insuffisance hépatique :

RALOXIFENE MYLAN PHARMA ne doit pas être utilisé chez les patients ayantune insuffisance hépatique (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Population pédiatrique :

RALOXIFENE MYLAN PHARMA ne doit pas être utilisé chez les enfants, quel quesoit leur âge. Il n’y a pas d’utilisation justifiée de RALOXIFENE MYLANPHARMA dans la population pédiatrique.

Voie orale. Les comprimés peuvent être pris à n’importe quel moment dela journée, avec ou sans aliments.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Ne doit pas être utilisé chez les femmes en âge de procréer (voirrubrique 4.6).

· Antécédents d'accidents thrombo-emboliques veineux ou accidentthrom­boembolique veineux en évolution, incluant la thrombose veineuse profonde,l'embolie pulmonaire et la thrombose veineuse rétinienne.

· Insuffisance hépatique y compris cholestase.

· Insuffisance rénale sévère.

· Saignement génital inexpliqué.

RALOXIFENE MYLAN PHARMA ne doit pas être utilisé chez les patientes ayantdes signes ou des symptômes de cancer de l'endomètre, la sécurité d'emploidans ce groupe de patientes n'ayant pas été suffisamment étudiée.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le raloxifène est associé à un risque accru d'accident thrombo-emboliqueveineux qui est similaire à celui rapporté avec le traitement hormonalsubstitutif (THS). Le rapport bénéfice-risque doit être pris en compte chezles patientes présentant un risque d'accident thrombo-embolique veineux quellequ'en soit l'étiologie. Le traitement par RALOXIFENE MYLAN PHARMA doit êtreinterrompu en cas de maladie ou de situation entraînant une immobilisation­prolongée. Ceci le plus tôt possible ou dans les 3 jours précédant uneimmobilisation programmée. La reprise du traitement ne pourra avoir lieuqu'après résolution des causes initiales de son arrêt et la reprise d'unemobilité complète.

Dans une étude conduite chez des femmes ménopausées ayant une maladiecoronarienne connue ou un risque accru d'accidents coronariens, comparé auplacebo, le raloxifène n'a pas modifié l'incidence des infarctus du myocarde,des hospitalisations pour syndrome coronarien aigu, de la mortalité globale, ycompris de la mortalité globale d'origine cardiovasculaire, ou des accidentsvascu­laires cérébraux. Néanmoins, il y a eu une augmentation de la mortalitépar accident vasculaire cérébral chez les femmes sous raloxifène. L'incidencede la mortalité par accident vasculaire cérébral a été de 2,2 pour1000 femmes-année pour le raloxifène versus 1,5 pour 1000 femmes-annéepour le placebo (voir rubrique 4.8). Ce résultat doit être pris en compte lorsde la prescription du raloxifène chez les femmes ménopausées ayant unantécédent d'accident vasculaire cérébral ou d'autres facteurs de risqueimportants d'accident vasculaire cérébral, tels qu'un accident ischémiquecérébral transitoire ou une fibrillation auriculaire.

Il n'est pas mis en évidence de prolifération endométriale. Toutsaignement d'origine génitale survenant en cours de traitement par RALOXIFENEMYLAN PHARMA constitue un événement inattendu et devra faire l'objetd'explo­rations approfondies par un spécialiste. Les deux étiologies les plusfréquemment associées à des saignements d'origine génitale sous raloxifèneont été une atrophie endométriale et des polypes de l'endomètre de naturebénigne. Des polypes bénins de l'endomètre ont été rapportés chez 0,9 %des femmes ménopausées qui ont reçu du raloxifène pendant 4 ans,compara­tivement à 0,3 % chez les femmes qui ont reçu le placebo.

Le raloxifène est principalement métabolisé par le foie. L'administrationde doses uniques de raloxifène à des patientes ayant une cirrhose et uneinsuffisance hépatique modérée (Child-Pugh, classe A) entraîne desconcentrations plasmatiques de raloxifène environ 2,5 fois supérieures àcelles des témoins. L'augmentation est corrélée aux concentrations de labilirubine totale. Par conséquent, l’utilisation de RALOXIFENE MYLAN PHARMAn’est pas recommandée chez les patientes ayant une insuffisance hépatique.La bilirubine sérique totale, les gamma-glutamyl transférases, lesphosphatases alcalines, les ALAT et ASAT devront être étroitement surveilléesau cours du traitement si des valeurs élevées sont observées.

Des données cliniques en nombre limité suggèrent que chez les patientesayant un antécédent d'hypertrigly­céridémie (> 5,6 mmol/l) induite pardes œstrogènes administrés par voie orale, le raloxifène pourrait êtreassocié à une augmentation marquée des triglycérides sériques. Le taux detriglycérides sériques des patientes ayant un tel antécédent doit êtresurveillé lors de la prise de raloxifène.

La sécurité d'emploi du raloxifène chez les patientes ayant un cancer dusein n'a pas été suffisamment étudiée. Aucune donnée n'est disponiblecon­cernant l'utilisation concomitante de raloxifène et de produits destinés autraitement du cancer du sein à un stade précoce ou avancé. En conséquenceRA­LOXIFENE MYLAN PHARMA peut être utilisé, en traitement ou prévention del'ostéoporose, seulement si le traitement pour le cancer du sein, incluant lesthérapies adjuvantes, est terminé.

Les données de sécurité concernant l'association du raloxifène et desestrogènes par voie systémique étant limitées, cette association n'est pasrecommandée.

RALOXIFENE MYLAN PHARMA n'est pas efficace pour diminuer les symptômesvaso­moteurs (bouffées de chaleur) ou les autres symptômes de la ménopauseliés à la carence en œstrogènes.

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant des anomalieshéré­ditaires rares d’intolérance au galactose, de déficit en Lapp lactaseou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre cemédicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L'administration simultanée d'antiacides contenant du carbonate de calciumou de l'hydroxyde de magnésium et d'aluminium n'a pas d'incidence sur labiodisponibilité du raloxifène.

La co-administration de raloxifène et de warfarine ne modifie pas lespropriétés pharmacocinétiques de ces deux produits. Cependant, desdiminutions modérées du temps de prothrombine ont été observées et, dansl'éventualité d'une administration simultanée du raloxifène avec lawarfarine ou d'autres dérivés de la coumarine, le temps de prothrombine devraêtre surveillé. Les effets sur le temps de prothrombine peuvent évoluer surplusieurs semaines si un traitement par raloxifène est débuté chez lespatientes qui sont déjà sous traitement anticoagulant coumarinique.

Le raloxifène n'a pas d'effet sur la pharmacocinétique de laméthylpredni­solone administrée en dose unique.

Le raloxifène ne modifie pas l'aire sous la courbe (AUC) à l'équilibre dela digoxine. La Cmax de la digoxine augmente de moins de 5 %.

L'influence de traitements concomitants sur les concentrations plasmatiquesdu raloxifène a été évaluée au cours des essais cliniques de prévention etde traitement de l'ostéoporose. Les médicaments fréquemment co-administrésétaient : paracétamol, anti-inflammatoires non stéroïdiens (comme l'acideacétyl­salicylique, l'ibuprofène, et le naproxène), antibiotiques oraux,antagonistes H1, antagonistes H2 et benzodiazépines. Aucun effet cliniquepertinent de la co-administration de ces substances sur les concentration­splasmatiques de raloxifène n'a été identifié.

L'utilisation concomitante d'œstrogènes par voie vaginale a étéautorisée au cours des essais cliniques lorsqu'il était nécessaire de traiterdes symptômes en rapport avec une atrophie vaginale. Leur utilisation n'a pasété plus importante chez les patientes traitées par raloxifène que chezcelles sous placebo.

In vitro, le raloxifène n'interagit pas avec la liaison protéique de lawarfarine, de la phénytoïne, ou du tamoxifène.

Le raloxifène ne doit pas être administré en association avec lacholestyramine (ou autres résines échangeuses d'anions) qui réduitsignifi­cativement l'absorption et le cycle entérohépatique du raloxifène.

Les pics de concentration du raloxifène sont diminués en casd'administration concomitante d'ampicilline. Cependant, étant donné quel'absorption et le taux d'élimination du raloxifène ne sont pas affectés, leraloxifène peut être administré en association avec l'ampicilline.

Le raloxifène augmente modérément les concentrations des globulines fixantles hormones (« hormone-binding globulins ») y compris les globulines fixantles hormones sexuelles « sex hormone binding globulins » (SHBG), la globulinefixant la thyroxine « thyroxine binding globulin » (TBG) et la globulinefixant les corticostéroïdes « corticosteroïd binding globulin » (CBG), avecune augmentation correspondante des concentrations hormonales totales. Cesmodifications n'affectent pas les concentrations en hormones libres.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

RALOXIFENE MYLAN PHARMA ne doit être utilisé que chez les femmesménopausées.

RALOXIFENE MYLAN PHARMA ne doit pas être pris par les femmes en âge deprocréer. Le raloxifène peut provoquer des anomalies fœtales s'il estadministré chez la femme enceinte. Si ce médicament est utilisé par erreurpendant la grossesse, ou si la patiente débute une grossesse alors qu'elle estsous traitement, elle doit être informée des risques potentiels pour le fœtus(voir rubrique 5.3).

L'excrétion du raloxifène/des métabolites du raloxifène dans le laitmaternel n'est pas connue. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peutpas être exclu. Son utilisation n'est donc pas recommandée chez les femmesallaitantes. RALOXIFENE MYLAN PHARMA pourrait perturber le développement dunouveau-né.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le raloxifène n'a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitudeà conduite des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus importants du point de vue clinique,rapportés chez les femmes ménopausées traitées par RALOXIFENE MYLAN PHARMA,ont été les accidents thrombo-emboliques veineux (voir rubrique 4.4), qui sontsurvenus chez moins de 1 % des patients traités.

Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables et les fréquencesobservées dans les essais de traitement et de prévention, impliquant plus de13 000 femmes ménopausées, et les effets indésirables rapportés depuis lacommerciali­sation. La durée du traitement dans ces essais se situait entre6 et 60 mois. La majorité des évènements indésirables n’a habituellementpas nécessité d’arrêt de traitement.

Les fréquences des effets indésirables rapportés depuis lacommercialisation ont été calculées à partir d’essais cliniques versusplacebo (comprenant un total de 15 234 patientes, 7601 dans le grouperaloxifène 60 mg et 7633 dans le groupe placebo) chez des femmesménopausées ostéoporotiques, ou ayant une maladie coronarienne connue ou unrisque accru de maladie coronarienne. Il n’y a pas eu de comparaison avec lesfréquences des événements indésirables dans les groupes placebo.

Dans les essais de prévention, les arrêts de traitement dus à unévènement indésirable ont concerné 10,7 % des 581 patientes traitées parraloxifène et 11,1 % des 584 patientes sous placebo. Dans les essais detraitement, les arrêts thérapeutiques dus à un évènement indésirable ontconcerné 12,8 % des 2557 patientes traitées par raloxifène et 11,1 % des2576 patientes sous placebo.

Les effets indésirables ont été classés selon la convention suivante :très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquents(≥ 1/1000, < 1/100), rares (≥ 1/10 000, < 1/1000), très rares (<1/10 000).

a Terme(s) inclus sur la base de l'expérience après commercialisation.

c. Description de certains effets secondaires

Comparé au groupe placebo, la survenue de vasodilatations (bouffées dechaleur) était modérément augmentée chez les patientes sous raloxifène(dans les essais cliniques de prévention de l'ostéoporose, avec uneancienneté de ménopause située entre 2 et 8 ans, 24,3 % pour leraloxifène et 18,2 % pour le placebo ; dans les essais cliniques de traitementde l'ostéoporose, avec une moyenne d'âge de 66 ans, 10,6 % pour leraloxifène et 7,1 % pour le placebo). Cet évènement indésirable était plusfréquent au cours des six premiers mois de traitement et survenait rarement denovo après cette période.

Dans une étude conduite chez 10 101 femmes ménopausées ayant une maladiecoronarienne connue ou un risque accru d'accidents coronariens (étude RUTH),des symptômes vasomoteurs (bouffées de chaleur) sont survenus chez 7,8 % despatientes traitées par le raloxifène et chez 4,7 % des patientes traitéespar le placebo.

Dans tous les essais cliniques contrôlés versus placebo de traitement del'ostéoporose par le raloxifène, des accidents thrombo-emboliques veineux,comprenant des thromboses veineuses profondes, des embolies pulmonaires et desthromboses veineuses rétiniennes, sont survenus avec une fréquence d'environ0,8 % soit 3,22 cas pour 1000 patientes-année. Un risque relatif de 1,60 (IC: 0,95–2,71) a été observé pour les patientes traitées par raloxifène parrapport au placebo. Le risque d'accidents thrombo-emboliques était plusimportant au cours des quatre premiers mois de traitement. Des thrombophlébi­tesveineuses superficielles sont survenues avec une fréquence inférieure à1 %.

Dans l'étude RUTH, les accidents thrombo-emboliques veineux sont survenusavec une fréquence approximative de 2,0 % soit 3,88 cas pour1000 patientes-année dans le groupe raloxifène et une fréquence de 1,4 %soit 2,70 cas pour 1000 patientes-année dans le groupe placebo. Dans l'étudeRUTH, le risque relatif de survenue de l'ensemble des accidentsthrombo-emboliques veineux était RR = 1,44, [1,06 – 1,95]. Lesthrombophlébites veineuses superficielles sont survenues à une fréquence de1 % dans le groupe raloxifène et de 0,6 % dans le groupe placebo.

Dans l’étude RUTH, le raloxifène n'a pas modifié l'incidence des AVC,comparé au placebo.

Néanmoins, il y a eu une augmentation de la mortalité par AVC chez lesfemmes sous raloxifène.

L’incidence de la mortalité par AVC a été de 2,2 pour1000 femmes-année pour le raloxifène versus 1,5 pour 1000 femmes-annéepour le placebo (voir rubrique 4.4). Au cours d'une période de suivi moyenne de5,6 ans, 59 (1,2 %) femmes traitées par le raloxifène sont décédées enraison d'un AVC, comparativement à 39 (0,8 %) femmes ayant pris leplacebo.

Un autre évènement indésirable a été observé : il s'agit de crampesdans les jambes (5,5 % pour raloxifène, 1,9 % pour le placebo dans lapopulation incluse dans les essais de prévention et 9,2 % pour raloxifène,6,0 % pour le placebo dans la population incluse dans les essais detraitement).

Dans l'étude RUTH, des crampes dans les jambes ont été observées chez12,1 % des patientes traitées par le raloxifène et 8,3 % des patientestraitées par le placebo.

Un syndrome grippal a été rapporté par 16,2 % des patientes traitées parle raloxifène et 14,0 % des patientes sous placebo.

Un effet a également été observé et considéré comme non statistiquemen­tsignificatif (p > 0,05), mais nettement dose-dépendant. Il s'agit d'unœdème périphérique, qui apparaissait dans la population incluse dans lesessais de prévention avec une incidence de 3,1 % sous raloxifène et 1,9 %sous placebo et dans la population incluse dans les essais de traitement avecune incidence de 7,1 % sous raloxifène et de 6,1 % sous placebo.

Dans l'étude RUTH, un œdème périphérique est survenu chez 14,1 % despatientes traitées par le raloxifène et chez 11,7 % des patientes traitéespar le placebo, avec une différence statistiquement significative.

Une faible diminution du nombre de plaquettes (6–10 %) a été rapportéesous raloxifène dans les essais cliniques contrôlés versus placebo, conduitsavec le raloxifène dans l'ostéoporose.

De rares cas d'augmentation modérée des ASAT et/ou des ALAT ont étérapportés sans que puisse être exclue une relation de causalité avec leraloxifène. Ces augmentations ont été observées avec une fréquencesimilaire chez les patientes sous placebo.

Dans une étude (RUTH) conduite chez des femmes ménopausées ayant unemaladie coronarienne connue ou un risque accru d'accidents coronariens, un autreeffet indésirable, la lithiase biliaire, est survenu chez 3,3 % des patientestraitées par le raloxifène et chez 2,6 % des patientes traitées par leplacebo. Les taux de cholécystectomie n'étaient pas statistiquemen­tsignificative­ment différents entre le groupe raloxifène (2,3 %) et le groupeplacebo (2,0 %).

Des essais cliniques ont comparé le raloxifène (n = 317) à un traitementhormonal substitutif (THS) combiné continu (n = 110) ou cyclique (n = 205).L'incidence des symptômes mammaires et des saignements d'origine utérineétait significativement inférieure chez les patientes sous raloxifène parrapport aux patientes sous traitement hormonal substitutif, quelqu'il soit.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Dans certains essais cliniques, des doses quotidiennes allant jusqu'à600 mg pendant 8 semaines et 120 mg pendant 3 ans ont été administrées.Aucun cas de surdosage avec le raloxifène n'a été reporté durant les essaiscliniques.

Chez l'adulte, des crampes dans les jambes et des sensations vertigineusesont été rapportées chez les patientes qui avaient pris plus de 120 mg en uneseule prise.

Lors de prises accidentelles chez des enfants âgés de moins de deux ans, ladose maximale rapportée a été de 180 mg. Chez les enfants, les symptômesincluaient : ataxie, sensations vertigineuses, vomissements, rashs cutanés,diarrhées, tremblements, bouffées de chaleur et élévation des phosphatasesal­calines.

Le surdosage le plus élevé a été approximativement de 1,5 gramme. Aucundécès associé à un surdosage n'a été rapporté.

Il n'existe pas d'antidote spécifique au chlorhydrate de raloxifène.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Groupe pharmaco-thérapeutique : Modulateur Sélectif de l'Activation desRécepteurs aux Œstrogènes.

Code ATC : G03XC01.

En tant que modulateur sélectif de l'activation des récepteurs auxœstrogènes (MoSARE/SERM), le raloxifène possède des activités agonistes ouantagonistes sélectives sur les tissus sensibles aux œstrogènes. Il agitcomme un agoniste sur l'os, partiellement sur le métabolisme du cholestérol(ré­duction du cholestérol total et du LDL-cholestérol), mais pas surl'hypothalamus ou l'utérus ou le sein.

Les effets biologiques du raloxifène, comme ceux des œstrogènes,ré­sultent d'une liaison de haute affinité aux récepteurs aux œstrogènes etd'une régulation de l'expression génique. Cette liaison entraîne desexpressions différentes des nombreux gènes régulés par les œstrogènes dansdifférents tissus. Des données suggèrent que le récepteur aux œstrogènespeut réguler l'expression génique par au moins deux voies distinctes qui sontspécifiques au ligand, au tissu et/ou au gène.

a) Effets sur le squelette

La diminution des taux d'œstrogènes qui se produit au moment de laménopause, entraîne une nette augmentation de la résorption osseuse, de laperte osseuse et du risque de fracture. La perte osseuse est particulièremen­trapide pendant les dix premières années suivant la ménopause, lorsquel'augmen­tation compensatoire de la formation osseuse est inadaptée pourcontrebalancer les pertes dues à la résorption. Les autres facteurs de risquepouvant entraîner le développement de l'ostéoporose incluent : une ménopauseprécoce ; une ostéopénie (au moins 1 DS sous le pic de masse osseuse) ; unsquelette de fine constitution ; une origine ethnique caucasienne ou asiatique ;des antécédents familiaux d'ostéoporose. Les traitements hormonauxsubsti­tutifs inhibent, de manière générale, la résorption osseuse excessive.Chez les femmes ménopausées ostéoporotiques, le raloxifène réduitl'incidence des fractures vertébrales, préserve la masse osseuse et augmentela Densité Minérale Osseuse (DMO).

Sur la base de ces facteurs de risque, la prévention de l'ostéoporose parle raloxifène est indiquée pour les femmes ménopausées depuis moins de10 ans avec une DMO au rachis comprise entre 1,0 et 2,5 DS en dessous de lavaleur moyenne de la population normale jeune, en prenant en compte le risqueélevé de fractures ostéoporotiques chez ces femmes à ce stade de leur vie.De la même façon, le raloxifène est indiqué pour le traitement del'ostéoporose ou de l'ostéoporose avérée chez les femmes avec une DMO aurachis de 2,5 DS en dessous de la valeur moyenne de la population normale jeuneet/ou avec des fractures vertébrales, quelle que soit la DMO.

i) Incidence des fractures. Dans une étude conduite chez 7705 femmesmé­nopausées âgées en moyenne de 66 ans et ayant une ostéoporose ou uneostéoporose avec un antécédent de fracture, l'administration de raloxifènependant 3 ans a réduit respectivement l'incidence des fractures vertébralesde 47 % (Risque Relatif (RR) = 0,53, Intervalle de Confiance (IC) : 0,35–0,79; p < 0,001) et de 31 % (RR = 0,69, IC : 0,56–0,86 ; p < 0,001).Quarante-cinq femmes ostéoporotiques ou 15 femmes ostéoporotiques avec unantécédent fracturaire devront être traitées par le raloxifène pendant3 ans pour prévenir une ou plusieurs fractures vertébrales. Le traitement parle raloxifène pendant 4 ans a réduit l'incidence des fractures vertébralesres­pectivement de 46 % (RR = 0,54 ; IC : 0,38–0,75) et de 32 % (RR = 0,68 ;IC : 0,56–0,83) chez les patientes ostéoporotiques ou ostéoporotiques avecun antécédent de fracture. Au cours de la quatrième année, le raloxifène aréduit le risque de nouvelle fracture vertébrale de 39 % (RR = 0,61 ; IC :0,43–0,88). Un effet sur les fractures non vertébrales n'a pas étédémontré. De la 4ème à la 8ème année, les patientes ont été autoriséesà recevoir un traitement concomitant de type bisphosphonate ou calcitonine oufluor et toutes les patientes incluses dans cette étude ont reçu unesupplémentation en calcium et vitamine D.

Dans l'étude RUTH, l'ensemble des fractures cliniques ont été recueilliesen tant que critère secondaire. Le raloxifène a réduit l'incidence desfractures vertébrales cliniques de 35 % comparé au placebo (Hazard Ratio0,65, IC : 0,47–0,89). Ces résultats peuvent avoir été influencés, àl'inclusion, par des différences de Densité Minérale Osseuse et de fracturesverté­brales. L'incidence des nouvelles fractures non vertébrales n'était pasdifférente entre les groupes de traitement. Durant toute la durée de l'étude,l'uti­lisation d'un autre traitement anti-ostéoporotique était autorisée.

ii) Densité Minérale Osseuse (DMO). L'efficacité du raloxifène en prisequotidienne a été établie sur une période de traitement de deux ans chez desfemmes ménopausées d'âge inférieur ou égal à 60 ans hystérectomisées ounon. Les femmes avaient une ancienneté de ménopause située entre 2 et8 ans. Trois essais cliniques ont inclus 1 764 femmes ménopausées traitéessoit par le raloxifène en association avec du calcium soit par placebo etcalcium. Dans l'un de ces essais, les femmes avaient subi une hystérectomie. Leraloxifène a entraîné des augmentations significatives de la densitéminérale osseuse de la hanche et du rachis ainsi que de la masse osseuse ducorps entier comparé au placebo. En général, cette augmentation de la DMOétait de 2 % par rapport au placebo. Une augmentation similaire de la DMO aété observée dans la population incluse dans les essais de traitement ayantreçu jusqu'à 7 ans de traitement par le raloxifène. Dans les essais deprévention, le pourcentage de patientes ayant présenté une augmentation ouune baisse de DMO sous raloxifène était : au niveau du rachis, baisse pour37 % des patientes et augmentation pour 63 %; et au niveau de la hanchetotale, baisse pour 29 % des patientes et augmentation pour 71 %.

iii) Cinétique du calcium. Le raloxifène et les œstrogènes ont un effetsimilaire sur le remodelage osseux et sur le métabolisme calcique. Leraloxifène est associé à une réduction de la résorption osseuse et à undéplacement positif de la valeur moyenne de la balance calcique de 60 mg parjour, dû principalement à une diminution des pertes calciques urinaires.

iv) Histomorphométrie (qualité de l'os). Dans une étude comparant leraloxifène aux œstrogènes, l'os de patientes traitées par l'un ou l'autreproduit était normal du point de vue histologique, sans mise en évidence dedéfaut de minéralisation, d'os d'aspect tissé ni de fibrose médullaire.

Le raloxifène diminue la résorption osseuse ; cet effet osseux se traduitpar une réduction du niveau des marqueurs de remodelage osseux sériques eturinaires, par une réduction de la résorption osseuse observée dans desétudes de cinétiques de calcium radiomarqué, et par une augmentation de laDMO et une réduction de l'incidence des fractures.

b) Effets sur le métabolisme lipidique et sur le risquecardio-vasculaire

Les essais cliniques ont montré que le raloxifène à 60 mg par jourréduit significativement le cholestérol total (3 à 6 %), leLDL-cholestérol (4 à 10 %). Les femmes avec les taux initiaux decholestérol les plus élevés ont montré les plus fortes réductions. Lesconcentrations de HDL-cholestérol et de triglycérides n'ont pas changé demanière significative. Après 3 ans de traitement le raloxifène a réduit lefibrinogène (6,71 %). Dans l'étude de traitement de l'ostéoporose (n =7705 patientes), un nombre significativement plus faible de patientes traitéespar le raloxifène a eu besoin de débuter une thérapie hypolipémiante parcomparaison au placebo.

Le traitement par le raloxifène pendant 8 ans n'a pas influencésigni­ficativement le risque d'accidents cardiovasculaires chez les patientesincluses dans l'essai de traitement de l'ostéoporose. De même, dans l'étudeRUTH, comparé au placebo, le raloxifène n'a pas influencé l'incidence desinfarctus du myocarde, des hospitalisations pour syndrome coronarien aigu, desaccidents vasculaires cérébraux ou de la mortalité globale, y compris de lamortalité globale d'origine cardiovasculaire (pour l'augmentation du risqued'accident vasculaire cérébral fatal voir rubrique 4.4).

Le risque relatif d'accident veineux thrombo-embolique observé sousraloxifène était de 1,60 (IC : 0,95–2,71) par comparaison au placebo, et lerisque relatif était de 1,0 (IC : 0,3–6,2) par comparaison aux œstrogènesou au traitement hormonal substitutif (THS). Le risque d'accidentthrom­boembolique était plus important au cours des quatre premiers mois detraitement.

c) Effets sur l'endomètre et le plancher pelvien

Dans les essais cliniques, le raloxifène n'a pas stimulé l'endomètrepost-ménopausique. Par comparaison au placebo, le raloxifène n'a pas étéassocié à des spottings, des saignements ou des hyperplasies endométriales­.Environ 3 000 échographies transvaginales (ETV) ont été évaluées chez831 patientes, tous groupes confondus. L'épaisseur endométriale des patientessous raloxifène n'était pas différente de celle des patientes sous placebo.Après 3 ans de traitement, une augmentation de l'épaisseur endométriale d'aumoins 5 mm évaluée par échographie transvaginale, a été observée chez1,9 % des 211 femmes traitées par raloxifène 60 mg/jour en comparaison aux1,8 % des 219 femmes sous placebo. Il n'y a eu aucune différence entre legroupe raloxifène et le groupe placebo en ce qui concerne l'incidence dessaignements d'origine utérine rapportés.

Les biopsies endométriales réalisées après 6 mois de traitement par leraloxifène 60 mg/jour ont montré un endomètre de type non prolifératif cheztoutes les patientes. De plus, dans un essai utilisant une posologie 2,5 foissupérieure à la posologie recommandée, il n'a pas été mis en évidence deprolifération endométriale ou d'augmentation du volume utérin.

Dans l'essai de traitement de l'ostéoporose, l'épaisseur endométriale aété évaluée tous les ans dans un sous-groupe de patientes (1644 patientes)pen­dant 4 ans. L'épaisseur endométriale chez les femmes traitées pendant4 ans par le raloxifène n'était pas différente des valeurs initiales. Il n'ya pas eu de différence entre le raloxifène et le placebo en ce qui concernel'incidence des saignements vaginaux (« spottings ») ou des pertes vaginales.Un nombre plus faible de patientes traitées par le raloxifène par comparaisonau placebo a eu recours à une intervention chirurgicale pour prolapsus utérin.Les données de tolérance après trois ans de traitement par le raloxifènesuggèrent que le traitement par le raloxifène n'augmente pas le relâchementdu plancher pelvien et les interventions chirurgicales sur le plancherpelvien.

Après 4 ans, le raloxifène n'a pas augmenté le risque de cancer del'endomètre ou des ovaires. Des polypes bénins de l'endomètre ont étérapportés chez 0,9 % des femmes ménopausées qui ont reçu du raloxifènependant 4 ans, par comparaison à 0,3 % chez les femmes qui ont reçu leplacebo.

d) Effets sur le tissu mammaire

Le raloxifène ne stimule pas le tissu mammaire. Dans tous les essaiscliniques contrôlés versus placebo, la fréquence et la sévérité dessymptômes mammaires étaient identiques dans les groupes raloxifène et placebo(pas de gonflement, de tension ou de douleur mammaire).

Au cours des 4 années de l'essai de traitement de l'ostéoporose (n =7705 patientes), le traitement par raloxifène comparé au placebo a réduit lerisque de cancer du sein, tous types confondus, de 62 % (RR = 0,38 ; IC :0,21–0,69), le risque de cancer du sein invasif de 71 % (RR = 0,29 ; IC :0,13–0,58) et le risque de cancer du sein invasif à récepteursœstro­géniques positifs (RE+) de 79 % (RR = 0,21 ; IC : 0,07–0,50). Leraloxifène n'a pas d'effet sur le risque de cancer du sein à récepteursœstro­géniques négatifs (RE-). Ces observations corroborent la conclusionselon laquelle le raloxifène n'a pas d'activité agoniste œstrogéniquein­trinsèque sur le tissu mammaire.

e) Effet sur les fonctions cognitives

Aucun effet indésirable sur les fonctions cognitives n'a été observé.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le raloxifène est rapidement absorbé après administration orale. Environ60 % de la dose orale est absorbée. La glucurono-conjugaison présystémiqueest importante. La biodisponibilité absolue du raloxifène est de 2 %. Letemps nécessaire pour atteindre la concentration plasmatique moyenne maximaleet la biodisponibilité sont fonction de l'interconversion systémique et ducycle entéro-hépatique du raloxifène et de ses métabolitesglu­curoconjugués.

Le raloxifène est largement distribué dans l'organisme. Le volume dedistribution n'est pas proportionnel à la dose. Le raloxifène est fortementlié aux protéines plasmatiques (98–99 %).

Le raloxifène subit un important métabolisme en métabolitesglu­curoconjugués lors du premier passage : raloxifène-4'-glucuronide,ra­loxifène-6-glucuronide et raloxifène-6,4'-diglucuronide. Aucun autremétabolite n'a été mis en évidence. Le raloxifène comprend moins de 1 %des concentrations combinées de raloxifène et des métabolitesglu­curoconjugués. Les concentrations de raloxifène sont maintenues par lecycle entérohépatique, donnant une demi-vie plasmatique de 27,7 heures.

Les résultats issus des études de dose orale unique de raloxifèneprédisent le profil pharmacocinétique des doses multiples. L'augmentation desdoses de raloxifène entraîne une augmentation pratiquement proportionnelle del'aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction dutemps (AUC).

La majorité d'une dose de raloxifène et des métabolites glucuroconjuguésest excrétée dans les 5 jours et se retrouve essentiellement dans les fèces,moins de 6 % étant excrétés dans l'urine.

Insuffisance rénale – Moins de 6 % de la dose totale est éliminée dansl'urine. Dans une étude pharmacocinétique de population, une réduction de47 % de la clairance de la créatinine ajustée pour la masse maigre aentraîné une diminution de 17 % de la clairance du raloxifène et unediminution de 15 % de la clairance des dérivés conjugués du raloxifène.

Insuffisance hépatique – La pharmacocinétique d'une dose unique deraloxifène chez des patients ayant une cirrhose et une insuffisance hépatiquelégère (Child-Pugh, classe A) a été comparée à celle de sujets sains. Lesconcentrations plasmatiques de raloxifène étaient approximativement 2,5 foissupérieures à celles des témoins et corrélées aux concentrations debilirubine.

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans une étude de carcinogénicité de 2 ans chez le rat, une augmentationdes tumeurs ovariennes ayant pour origine les cellules de la granulosa/thèque aété observée chez les femelles recevant des doses élevées(279 mg/kg­/jour). La biodisponibilité du raloxifène (AUC) dans ce groupeétait environ 400 fois celle des femmes ménopausées recevant une dose de60 mg. Dans une étude de carcinogénicité de 21 mois chez la souris, on aobservé une augmentation de l'incidence des tumeurs des cellulesinter­stitielles des testicules, des adénomes prostatiques et desadénocarcinomes chez les mâles recevant 41 ou 210 mg/kg, et desleïomyoblastomes prostatiques chez les mâles recevant 210 mg/kg. Chez lasouris femelle, il a été observé une augmentation de l'incidence des tumeursovariennes chez les animaux recevant 9 à 242 mg/kg (0,3 à 32 fois l'AUCchez l'homme), incluant des tumeurs bénignes ou malignes des cellules de lalignée granulosa/thèque et des tumeurs bénignes des cellules de la lignéeépithéliale. Dans ces études les rongeurs femelles ont été traités durantleur période de reproduction, au moment où leurs ovaires étaient fonctionnelset répondaient fortement aux stimulations hormonales. Contrairement aux ovairesfortement répondeurs dans ce modèle de rongeur, dans l'espèce humaine,l'ovaire après la ménopause est très peu répondeur à la stimulation deshormones de la reproduction.

Les nombreux tests effectués n'ont pas montré d'effet génotoxique duraloxifène.

Les effets sur la reproduction et le développement observés chez lesanimaux sont conformes au profil pharmacologique connu du raloxifène. A desdoses de 0,1 à 10 mg/kg/jour chez la rate, le raloxifène a interrompu lescycles œstraux des rates pendant le traitement, mais n'a pas retardé lesaccouplements fertiles après la fin du traitement et a réduit, mais de façonmarginale seulement, la taille des portées, augmenté la durée de gestation etaltéré la durée des séquences du développement néonatal. Lorsqu'il a étéadministré pendant la période de pré-implantation, le raloxifène a retardéet interrompu l'implantation de l'embryon, entraînant une gestation prolongéeet une portée de taille réduite mais le développement de la naissance ausevrage n'a pas été affecté. Des études de tératogenèse ont été menéeschez le lapin et le rat. Chez le lapin, des avortements, des faibles taux demalformations septales ventriculaires (≥ 0,1 mg/kg) et des hydrocéphalies(≥ 10 mg/kg) ont été observés. Chez le rat, des retards de développement,des malformations costales et des excavations rénales (≥ 1 mg/kg) sontapparus.

Le raloxifène est un anti-œstrogène puissant de l'utérus de la rate et aempêché la croissance de tumeurs mammaires œstrogéno-dépendantes chez lerat et la souris.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau :

Glycolate d'amidon sodique (Primogel), acide citrique monohydraté, cellulosemicro­cristalline, phosphate de calcium dibasique, poloxamère 407, stéarate demagnésium.

Pelliculage :

Hypromellose, lactose monohydraté, dioxyde de titane (E171),macrogol/PEG 400.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumièreet de l'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

14, 28, 30, 84 ou 90 comprimés sous plaquettes transparentes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN SAS

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 416 197 0 0: 14 comprimés sous plaquettes transparentes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium)

· 34009 416 198 7 8: 28 comprimés sous plaquettes transparentes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 416 199 3 9: 30 comprimés sous plaquettes transparentes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 416 200 1 0: 84 comprimés sous plaquettes transparentes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 416 201 8 8: 90 comprimés sous plaquettes transparentes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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