RALOXIFENE SANDOZ 60 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

RALOXIFENE SANDOZ 60 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 60 mg de chlorhydrate de raloxifène,équ­ivalant à 56 mg de raloxifène base.Excipient à effet notoire : chaquecomprimé pelliculé contient 1,43 mg de lactose (sous formemonohydratée).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimés pelliculé blancs, de forme elliptique.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

RALOXIFENE SANDOZ est indiqué dans le traitement et la prévention del'ostéoporose chez les femmes ménopausées. Une réduction significative del'incidence des fractures vertébrales, mais non de la hanche, a étédémontrée.

Lors de la décision du choix de RALOXIFENE SANDOZ ou d'autresthéra­peutiques, incluant les œstrogènes, pour une femme ménopausée, ilconviendra de prendre en compte les symptômes de la ménopause, les effets surl'utérus et le sein, et les risques et bénéfices cardio-vasculaires (voirrubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

La dose recommandée est de un comprimé par jour, par voie orale, qui peutêtre pris à n'importe quelle heure de la journée, avant, pendant ou aprèsles repas. En raison de la nature de la pathologie, RALOXIFENE SANDOZ estdestiné à une utilisation de longue durée.

Une supplémentation en calcium et en vitamine D est généralementre­commandée chez les femmes ayant un apport alimentaire faible.

Femmes âgées

Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie chez les femmes âgées.

Insuffisance rénale

RALOXIFENE SANDOZ ne doit pas être utilisé chez les patients ayant uneinsuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.3). Chez les patients présentantune insuffisance rénale modérée et légère, RALOXIFENE SANDOZ doit êtreutilisé avec prudence.

Insuffisance hépatique

RALOXIFENE SANDOZ ne doit pas être utilisé chez les patients ayant uneinsuffisance hépatique (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Population pédiatrique

RALOXIFENE SANDOZ ne doit pas être utilisé chez les enfants, quel que soitleur âge. Il n’existe pas d’utilisation justifiée de RALOXIFENE SANDOZdans la population pédiatrique.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients listésdans la rubrique 6.1.

· Ne doit pas être utilisé chez les femmes en âge de procréer (voirrubrique 4.6).

· Antécédents d'accidents thrombo-emboliques veineux ou accidentthrom­boembolique veineux en évolution, incluant la thrombose veineuse profonde,l'embolie pulmonaire et la thrombose veineuse rétinienne.

· Insuffisance hépatique y compris cholestase.

· Insuffisance rénale sévère.

· Saignement génital inexpliqué.

RALOXIFENE SANDOZ ne doit pas être utilisé chez les patientes ayant dessignes ou des symptômes de cancer de l'endomètre, la sécurité d'emploi dansce groupe de patientes n'ayant pas été suffisamment étudiée.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le raloxifène est associé à un risque accru d’accident thrombo-emboliqueveineux qui est identique à celui rapporté avec le traitement hormonalsubstitutif (THS). Le rapport bénéfice-risque doit être pris en compte chezles patientes présentant un risque d’accident thrombo-embolique veineuxquelle qu’en soit l’étiologie. Le traitement par RALOXIFENE SANDOZ doitêtre interrompu en cas de maladie ou de situation entraînant uneimmobilisation prolongée. Ceci le plus tôt possible ou dans les 3 joursprécédant une immobilisation programmée. La reprise du traitement ne pourraavoir lieu qu’après résolution des causes initiales de son arrêt et lareprise d’une mobilité complète.

Dans une étude conduite chez des femmes ménopausées ayant une maladiecoronarienne connue ou un risque accru d’accidents coronariens, comparé auplacebo, le raloxifène n’a pas modifié l’incidence des infarctus dumyocarde, des hospitalisations pour syndrome coronarien aigu, de la mortalitéglobale, y compris de la mortalité globale d’origine cardiovasculaire, ou desaccidents vasculaires cérébraux. Néanmoins, il y a eu une augmentation de lamortalité par accident vasculaire cérébral chez les femmes sous raloxifène.L’in­cidence de la mortalité par accident vasculaire cérébral a été de2,2 pour 1000 femmes-année pour le raloxifène versus 1,5 pour1000 femmes-année pour le placebo (vois rubrique 4.8). Ce résultat doit êtrepris en compte lors de la prescription du raloxifène chez les femmesménopausées ayant un antécédent d’accident vasculaire cérébral oud’autres facteurs de risque importants d’accident vasculaire cérébral,tels qu’un accident ischémique cérébral transitoire ou une fibrillationau­riculaire.

Il n’est pas mis en évidence de prolifération endométriale. Toutsaignement d’origine génitale survenant en cours de traitement par RALOXIFENESANDOZ constitue un événement inattendu et devra faire l’objetd’explo­rations approfondies par un spécialiste. Les deux étiologies les plusfréquemment associées à des saignements d’origine génitale sousraloxifène ont été une atrophie endométriale et des polypes del’endomètre de nature bénigne. Des polypes bénins de l’endomètre ontété rapportés chez 0,9 % des femmes ménopausées qui ont reçu duraloxifène pendant 4 ans, comparativement à 0,3 % chez les femmes qui ontreçu le placebo.

Le raloxifène est principalement métabolisé par le foie.L’adminis­tration de doses uniques de raloxifène à des patientes ayant unecirrhose et une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh, classe A)entraîne des concentrations plasmatiques de raloxifène environ 2,5 foissupérieures à celles des témoins. L’augmentation est corrélée auxconcentrations de la bilirubine totale. Par conséquent, l’utilisation deRALOXIFENE SANDOZ n’est pas recommandée chez les patientes ayant uneinsuffisance hépatique. La bilirubine sérique totale, les gamma-glutamyltransfé­rases, les phosphatases alcalines, les ALAT et ASAT devront êtreétroitement surveillées au cours du traitement si des valeurs élevées sontobservées.

Des données cliniques en nombre limité suggèrent que chez les patientesayant un antécédent d’hypertrigly­céridémie (> 5,6 mmol/l) induitepar des œstrogènes administrés par voie orale, le raloxifène pourrait êtreassocié à une augmentation marquée des triglycérides sériques. Le taux detriglycérides sériques des patientes ayant un tel antécédent doit êtresurveillé lors de la prise de raloxifène.

La sécurité d’emploi de RALOXIFENE SANDOZ chez les patientes ayant uncancer du sein n’a pas été suffisamment étudiée. Aucune donnée n’estdisponible concernant l’utilisation concomitante de RALOXIFENE SANDOZ et deproduits destinés au traitement du cancer du sein à un stade précoce ouavancé. En conséquence RALOXIFENE SANDOZ peut être utilisé, en traitement ouprévention de l'ostéoporose, seulement si le traitement pour le cancer dusein, incluant les thérapies adjuvantes, est terminé.

Les données de sécurité concernant l’association du raloxifène et desœstrogènes par voie systémique étant limitées, cette association n’estpas recommandée.

RALOXIFENE SANDOZ n’est pas efficace pour diminuer les symptômesvaso­moteurs (bouffées de chaleur) ou les autres symptômes de la ménopauseliés à la carence en œstrogènes.

RALOXIFENE SANDOZ contient du lactose et du sodium.

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladieshéré­ditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimépelliculé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L'administration simultanée d'antiacides contenant du carbonate de calciumou de l'hydroxyde de magnésium et d'aluminium n'a pas d’incidence sur labiodisponibilité du raloxifène.

La co-administration de raloxifène et de warfarine ne modifie pas lespropriétés pharmacocinétiques de ces deux produits. Cependant, desdiminutions modérées du temps de prothrombine ont été observées et, dansl’éventualité d’une administration simultanée du raloxifène avec lawarfarine ou d'autres dérivés de la coumarine, le temps de prothrombine devraêtre surveillé.

Les effets sur le temps de prothrombine peuvent évoluer sur plusieurssemaines si un traitement par RALOXIFENE SANDOZ est débuté chez les patientesqui sont déjà sous traitement anticoagulant coumarinique.

Le raloxifène n’a pas d’effet sur la pharmacocinétique de laméthylpredni­solone administrée en dose unique.

Le raloxifène ne modifie pas l'aire sous la courbe (AUC) à l'équilibre dela digoxine. La Cmax de la digoxine augmente de moins de 5 %.

L'influence de traitements concomitants sur les concentrations plasmatiquesdu raloxifène a été évaluée au cours des essais cliniques de prévention etde traitement de l’ostéoporose. Les médicaments fréquemment co-administrésétaient : paracétamol, anti-inflammatoires non stéroïdiens (comme l’acideacétyl­salicylique, l’ibuprofène, et le naproxène), antibiotiques oraux,antagonistes H1, antagonistes H2 et benzodiazépines. Aucun effet cliniquepertinent de la co-administration de ces substances sur les concentration­splasmatiques de raloxifène n’a été identifié.

L’utilisation concomitante d’œstrogènes par voie vaginale a étéautorisée au cours des essais cliniques lorsqu’il était nécessaire detraiter des symptômes en rapport avec une atrophie vaginale. Leur utilisationn’a pas été plus importante chez les patientes traitées par RALOXIFENESANDOZ que chez celles sous placebo.

In vitro, le raloxifène n’interagit pas avec la liaison protéique de lawarfarine, de la phénytoïne, ou du tamoxifène.

Le raloxifène ne doit pas être administré en association avec lacholestyramine (ou autres résines échangeuses d’anions) qui réduitsignifi­cativement l'absorption et le cycle entéro-hépatique duraloxifène.

Les pics de concentration du raloxifène sont diminués en casd'administration concomitante d'ampicilline. Cependant, étant donné quel'absorption et le taux d'élimination du raloxifène ne sont pas affectés, leraloxifène peut être administré en association avec l'ampicilline.

Le raloxifène augmente modérément les concentrations des globulines fixantles hormones (“hormone-binding globulins”) y compris les globulines fixantles hormones sexuelles “ sex hormone binding globulins ” (SHBG), laglobuline fixant la thyroxine “ thyroxine binding globulin ” (TBG) et laglobuline fixant les corticostéroïdes “corticosteroïd binding globulin”(CBG), avec une augmentation correspondante des concentrations hormonalestotales. Ces modifications n’affectent pas les concentrations en hormoneslibres.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

RALOXIFENE SANDOZ ne doit être utilisé que chez les femmesménopausées.

RALOXIFENE SANDOZ ne doit pas être pris par les femmes en âge de procréer.Le raloxifène peut provoquer des anomalies fœtales s'il est administré chezla femme enceinte. Si ce médicament est utilisé par erreur pendant lagrossesse, ou si la patiente débute une grossesse alors qu'elle est soustraitement, elle doit être informée des risques potentiels pour le fœtus(voir rubrique 5.3.).

L’excrétion du raloxifène/des métabolites du raloxifène dans le laitmaternel n’est pas connue. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peutpas être exclu. Son utilisation n’est donc pas recommandée chez les femmesallaitantes. RALOXIFENE SANDOZ pourrait perturber le développement dunouveau-né.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le raloxifène n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus importants du point de vue clinique,rapportés chez les femmes ménopausées traitées par RALOXIFENE SANDOZ, ontété les accidents thrombo-emboliques veineux (voir rubrique 4.4), qui sontsurvenus chez moins de 1 % des patients traités.

Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables et les fréquencesobservées dans les essais de traitement et de prévention, impliquant plus de13000 femmes ménopausées, et les effets indésirables rapportés depuis lacommerciali­sation. La durée du traitement dans ces essais se situait entre6 et 60 mois. La majorité des évènements indésirables n’a habituellementpas nécessité d’arrêt de traitement.

Les fréquences des effets indésirables rapportés depuis lacommercialisation ont été calculées à partir d’essais cliniques versusplacebo (comprenant un total de 15 234 patientes, 7601 dans le grouperaloxifène 60 mg et 7633 dans le groupe placebo) chez des femmesménopausées ostéoporotiques, ou ayant une maladie coronarienne ou un risqueaccru de maladie coronarienne. Il n’y a pas eu de comparaison avec lesfréquences des événements indésirables dans les groupes placebo.

Dans les essais de prévention, les arrêts de traitement dus à unévènement indésirable ont concerné 10,7 % des 581 patientes traitées parraloxifène et 11,1 % des 584 patientes sous placebo. Dans les essais detraitement, les arrêts thérapeutiques dus à un évènement indésirable ontconcerné 12,8 % des 2557 patientes traitées par raloxifène et 11,1 % des2576 patientes sous placebo.

Les effets indésirables ont été classés selon la convention suivante :très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1 /100, < 1/10), peu fréquents(≥ 1/1000, < 1/100), rares (≥ 1/10 000, < 1/1000), très rares (<1/10 000).

a Terme(s) inclus sur la base de l'expérience après commercialisation

Comparé au groupe placebo, la survenue de vasodilatations (bouffées dechaleur) était modérément augmentée chez les patientes sous raloxifène(dans les essais cliniques de prévention de l’ostéoporose, avec uneancienneté de ménopause située entre 2 et 8 ans, 24,3 % pour leraloxifène et 18,2 % pour le placebo ; dans les essais cliniques de traitementde l’ostéoporose, avec une moyenne d’âge de 66 ans, 10,6 % pour leraloxifène et 7,1 % pour le placebo). Cet évènement indésirable était plusfréquent au cours des six premiers mois de traitement et survenait rarement denovo après cette période.

Dans une étude conduite chez 10101 femmes ménopausées ayant une maladiecoronarienne connue ou un risque accru d’accidents coronariens (étude RUTH),des symptômes vasomoteurs (bouffées de chaleur) sont survenues chez 7,8 % despatientes traitées par le raloxifène et chez 4,7 % des patientes traitéespar le placebo.

Dans tous les essais cliniques contrôlés versus placebo de traitement del’ostéoporose par le raloxifène, des accidents thrombo-emboliques veineux,comprenant des thromboses veineuses profondes, des embolies pulmonaires et desthromboses veineuses rétiniennes, sont survenus avec une fréquence d’environ0,8 % soit 3,22 cas pour 1000 patientes-année. Un risque relatif de 1,60 (IC: 0,95–2,71) a été observé pour les patientes traitées par raloxifène parrapport au placebo. Le risque d’accidents thrombo-emboliques était plusimportant au cours des quatre premiers mois de traitement. Des thrombophlébi­tesveineuses superficielles sont survenues avec une fréquence inférieure à1 %.

Dans l’étude RUTH, les accidents thrombo-emboliques veineux sont survenusavec une fréquence approximative de 2,0 % soit 3,88 cas pour1000 patientes-année dans le groupe raloxifène et une fréquence de 1,4 %soit 2,70 cas pour 1000 patientes-année dans le groupe placebo. Dansl’étude RUTH, le risque relatif de survenue de l’ensemble des accidentsthrombo-emboliques veineux était RR = 1,44, [1,06 – 1,95]. Lesthrombophlébites veineuses superficielles sont survenues à une fréquence de1 % dans le groupe raloxifène et de 0,6% dans le groupe placebo.

Dans l’étude RUTH, le raloxifène n'a pas modifié l'incidence des AVC,comparé au placebo. Néanmoins, il y a eu une augmentation de la mortalité parAVC chez les femmes sous raloxifène. L’incidence de la mortalité par AVC aété de 2,2 pour 1000 femmes-année pour le raloxifène versus 1,5 pour1000 femmes-année pour le placebo (voir rubrique 4.4). Au cours d'une périodede suivi moyenne de 5,6 ans, 59 (1,2 %) femmes traitées par le raloxifènesont décédées en raison d´un AVC, comparativement à 39 (0,8 %) femmesayant pris le placebo.

Un autre évènement indésirable a été observé : il s’agit de crampesdans les jambes (5,5 % pour raloxifène, 1,9 % pour le placebo dans lapopulation incluse dans les essais de prévention et 9,2 % pour raloxifène,6,0 % pour le placebo dans la population incluse dans les essais detraitement).

Dans l’étude RUTH, des crampes dans les jambes ont été observées chez12,1 % des patientes traitées par le raloxifène et 8,3 % des patientestraitées par le placebo.

Un syndrome grippal a été rapporté par 16,2 % des patientes traitées parraloxifène et 14,0 % des patientes sous placebo.

Un effet a également été observé et considéré comme non statistiquemen­tsignificatif (p > 0,05), mais nettement dose-dépendant. Il s’agit d’unœdème périphérique, qui apparaissait dans la population incluse dans lesessais de prévention avec une incidence de 3,1 % sous raloxifène et 1,9 %sous placebo et dans la population incluse dans les essais de traitement avecune incidence de 7,1 % sous raloxifène et de 6,1 % sous placebo.

Dans l’étude RUTH, un œdème périphérique est survenu chez 14,1 % despatientes traitées par le raloxifène et chez 11,7 % des patientes traitéespar le placebo, avec une différence statistiquement significative.

Une faible diminution du nombre de plaquettes (6–10 %) a été rapportéesous raloxifène dans les essais cliniques contrôlés versus placebo, conduitsavec le raloxifène dans l’ostéoporose.

De rares cas d’augmentation modérée des ASAT et/ou des ALAT ont étérapportés sans que puisse être exclue une relation de causalité avec leraloxifène. Ces augmentations ont été observées avec une fréquenceidentique chez les patientes sous placebo.

Dans une étude (RUTH) conduite chez des femmes ménopausées ayant unemaladie coronarienne connue ou un risque accru d’accidents coronariens, unautre effet indésirable, la lithiase biliaire, est survenu chez 3,3 % despatientes traitées par le raloxifène et chez 2,6 % des patientes traitéespar le placebo. Les taux de cholécystectomie n’étaient pas statistiquemen­tsignificative­ment différents entre le groupe raloxifène (2,3 %) et le groupeplacebo (2,0 %).

Des essais cliniques ont comparé le raloxifène (n=317) à un traitementhormonal substitutif (THS) combiné continu (n=110) ou cyclique (n=205).L’incidence des symptômes mammaires et des saignements d’origine utérineétait significativement inférieure chez les patientes sous raloxifène parrapport aux patientes sous traitement hormonal substitutif, quelqu’il soit.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Dans certains essais cliniques, des doses quotidiennes allant jusqu’à600 mg pendant 8 semaines et 120 mg pendant 3 ans ont été administrées.Aucun cas de surdosage avec le raloxifène n’a été reporté durant lesessais cliniques.

Chez l’adulte, des crampes dans les jambes et des sensations vertigineusesont été rapportées chez les patientes qui avaient pris plus de 120 mg en uneseule prise.

Lors de prises accidentelles chez des enfants âgés de moins de deux ans, ladose maximale rapportée a été de 180 mg. Chez les enfants, les symptômesincluaient : ataxie, sensations vertigineuses, vomissements, rashs cutanés,diarrhées, tremblements, bouffées de chaleur et élévation des phosphatasesal­calines.

Le surdosage le plus élevé a été approximativement de 1,5 gramme. Aucundécès associé à un surdosage n’a été rapporté.

Il n’existe pas d’antidote spécifique au chlorhydrate deraloxifène.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Modulateur Sélectif de l’Activation desRécepteurs aux Œstrogènes, code ATC : G03XC01.

En tant que modulateur sélectif de l’activation des récepteurs auxœstrogènes (MoSARE/SERM), le raloxifène possède des activités agonistes ouantagonistes sélectives sur les tissus sensibles aux œstrogènes. Il agitcomme un agoniste sur l'os, partiellement sur le métabolisme du cholestérol(ré­duction du cholestérol total et du LDL-cholestérol), mais pas surl’hypothalamus ou l'utérus ou le sein.

Les effets biologiques du raloxifène, comme ceux des œstrogènes,ré­sultent d’une liaison de haute affinité aux récepteurs aux œstrogèneset d’une régulation de l’expression génique. Cette liaison entraîne desexpressions différentes des nombreux gènes régulés par les œstrogènes dansdifférents tissus. Des données suggèrent que le récepteur aux œstrogènespeut réguler l'expression génique par au moins deux voies distinctes qui sontspécifiques au ligand, au tissu et/ou au gène.

a. Effets sur le squelette

La diminution des taux d’œstrogènes qui se produit au moment de laménopause, entraîne une nette augmentation de la résorption osseuse, de laperte osseuse et du risque de fracture. La perte osseuse est particulièremen­trapide pendant les dix premières années suivant la ménopause, lorsquel'augmen­tation compensatoire de la formation osseuse est inadaptée pourcontrebalancer les pertes dues à la résorption. Les autres facteurs de risquepouvant entraîner le développement de l’ostéoporose incluent : uneménopause précoce, une ostéopénie (au moins 1 DS sous le pic de masseosseuse), un squelette de fine constitution, une origine ethnique caucasienne ouasiatique, des antécédents familiaux d’ostéoporose. Les traitementshor­monaux substitutifs inhibent, de manière générale, la résorption osseuseexcessive. Chez les femmes ménopausées ostéoporotiques, raloxifène réduitl’incidence des fractures vertébrales, préserve la masse osseuse et augmentela Densité Minérale Osseuse (DMO).

Sur la base de ces facteurs de risque, la prévention de l’ostéoporose parraloxifène est indiquée pour les femmes ménopausées depuis moins de 10 ansavec une DMO au rachis comprise entre 1,0 et 2,5 DS en dessous de la valeurmoyenne de la population normale jeune, en prenant en compte le risque élevéde fractures ostéoporotiques chez ces femmes à ce stade de leur vie. De lamême façon, le raloxifène est indiqué pour le traitement de l’ostéoporoseou de l’ostéoporose avérée chez les femmes avec une DMO au rachis de2,5 DS en dessous de la valeur moyenne de la population normale jeune et/ouavec des fractures vertébrales, quelle que soit la DMO.

i) Incidence des fractures. Dans une étude conduite chez 7705 femmesmé­nopausées âgées en moyenne de 66 ans et ayant une ostéoporose ou uneostéoporose avec un antécédent de fracture, l’administration de raloxifènependant 3 ans a réduit respectivement l’incidence des fractures vertébralesde 47 % (Risque Relatif (RR) = 0,53, Intervalle de Confiance (IC) : 0,35–0,79; p < 0,001) et de 31 % (RR=0,69, IC : 0,56–0,86 ; p < 0,001).Quarante-cinq femmes ostéoporotiques ou 15 femmes ostéoporotiques avec unantécédent fracturaire devront être traitées par raloxifène pendant 3 anspour prévenir une ou plusieurs fractures vertébrales. Le traitement parraloxifène pendant 4 ans a réduit l’incidence des fractures vertébralesres­pectivement de 46 % (RR = 0,54 ; IC : 0,38–0,75) et de 32 % (RR = 0,68 ;IC : 0,56–0,83) chez les patientes ostéoporotiques ou ostéoporotiques avecun antécédent de fracture. Au cours de la quatrième année, le raloxifène aréduit le risque de nouvelle fracture vertébrale de 39 % (RR = 0,61 ; IC :0,43–0,88). Un effet sur les fractures non vertébrales n’a pas étédémontré. De la 4ème à la 8ème année, les patientes ont été autoriséesà recevoir un traitement concomitant de type bisphosphonate ou calcitonine oufluor et toutes les patientes incluses dans cette étude ont reçu unesupplémentation en calcium et vitamine D.

Dans l’étude RUTH, l’ensemble des fractures cliniques ont étérecueillies en tant que critère secondaire. Le raloxifène a réduitl’incidence des fractures vertébrales cliniques de 35 % comparé au placebo(Hazard Ratio 0,65, IC : 0,47–0,89). Ces résultats peuvent avoir étéinfluencés, à l’inclusion, par des différences de Densité MinéraleOsseuse et de fractures vertébrales. L’incidence des nouvelles fractures nonvertébrales n’était pas différente entre les groupes de traitement. Duranttoute la durée de l’étude, l’utilisation d’un autre traitementanti-ostéoporotique était autorisée.

ii) Densité Minérale Osseuse (DMO). L'efficacité du raloxifène en prisequotidienne a été établie sur une période de traitement de deux ans chez desfemmes ménopausées d’âge inférieur ou égal à 60 ans hystérectomiséesou non. Les femmes avaient une ancienneté de ménopause située entre 2 et8 ans. Trois essais cliniques ont inclus 1 764 femmes ménopausées traitéessoit par raloxifène en association avec du calcium soit par placebo et calcium.Dans l’un de ces essais, les femmes avaient subi une hystérectomie. Leraloxifène a entraîné des augmentations significatives de la densitéminérale osseuse de la hanche et du rachis ainsi que de la masse osseuse ducorps entier comparé au placebo. En général, cette augmentation de la DMOétait de 2 % par rapport au placebo. Une augmentation similaire de la DMO aété observée dans la population incluse dans les essais de traitement ayantreçu jusqu’à 7 ans de traitement par raloxifène. Dans les essais deprévention, le pourcentage de patientes ayant présenté une augmentation ouune baisse de DMO sous raloxifène était : au niveau du rachis, baisse pour37 % des patientes et augmentation pour 63 %; et au niveau de la hanchetotale, baisse pour 29 % des patientes et augmentation pour 71 %.

iii) Cinétique du calcium. Le raloxifène et les œstrogènes ont un effetsimilaire sur le remodelage osseux et sur le métabolisme calcique. Leraloxifène est associé à une réduction de la résorption osseuse et à undéplacement positif de la valeur moyenne de la balance calcique de 60 mg parjour, dû principalement à une diminution des pertes calciques urinaires.

iv) Histomorphométrie (qualité de l'os). Dans une étude comparant leraloxifène aux œstrogènes, l'os de patientes traitées par l'un ou l'autreproduit était normal du point de vue histologique, sans mise en évidence dedéfaut de minéralisation, d'os d'aspect tissé ni de fibrose médullaire.

Le raloxifène diminue la résorption osseuse ; cet effet osseux se traduitpar une réduction du niveau des marqueurs de remodelage osseux sériques eturinaires, par une réduction de la résorption osseuse observée dans desétudes de cinétiques de calcium radiomarqué, et par une augmentation de laDMO et une réduction de l’incidence des fractures.

b. Effets sur le métabolisme lipidique et sur le risquecardio-vasculaire

Les essais cliniques ont montré que le raloxifène à 60 mg par jourréduit significativement le cholestérol total (3 à 6 %), leLDL-cholestérol (4 à 10 %). Les femmes avec les taux initiaux decholestérol les plus élevés ont montré les plus fortes réductions. Lesconcentrations de HDL-cholestérol et de triglycérides n'ont pas changé demanière significative. Après 3 ans de traitement, le raloxifène a réduit lefibrinogène (6,71 %). Dans l’étude de traitement de l’ostéoporose(n=7705 patientes), un nombre significativement plus faible de patientestraitées par raloxifène a eu besoin de débuter une thérapie hypolipémiantepar comparaison au placebo.

Le traitement par raloxifène pendant 8 ans n’a pas influencésigni­ficativement le risque d’accidents cardiovasculaires chez les patientesincluses dans l’essai de traitement de l’ostéoporose. De même, dansl’étude RUTH, comparé au placebo, le raloxifène n’a pas influencél’in­cidence des infarctus du myocarde, des hospitalisations pour syndromecoronarien aigu, des accidents vasculaires cérébraux ou de la mortalitéglobale, y compris de la mortalité globale d’origine cardiovasculaire (pourl’augmentation du risque d’accident vasculaire cérébral fatal voirrubrique 4.4).

Le risque relatif d’accident veineux thrombo-embolique observé sousraloxifène était de 1,60 (IC : 0,95–2,71) par comparaison au placebo, et lerisque relatif était de 1,0 (IC : 0,3–6,2) par comparaison aux œstrogènesou au traitement hormonal substitutif (THS). Le risque d’accidentthrom­boembolique était plus important au cours des quatre premiers mois detraitement.

c. Effets sur l’endomètre et le plancher pelvien

Dans les essais cliniques, le raloxifène n'a pas stimulé l'endomètrepost-ménopausique. Par comparaison au placebo, le raloxifène n'a pas étéassocié à des spottings, des saignements ou des hyperplasies endométriales­.Environ 3 000 échographies transvaginales (ETV) ont été évaluées chez831 patientes, tous groupes confondus. L’épaisseur endométriale despatientes sous raloxifène n’était pas différente de celle des patientessous placebo. Après 3 ans de traitement, une augmentation de l’épaisseuren­dométriale d’au moins 5 mm évaluée par échographie transvaginale, aété observée chez 1,9 % des 211 femmes traitées par raloxifène60 mg/jour en comparaison aux 1,8 % des 219 femmes sous placebo. Il n’y aeu aucune différence entre le groupe raloxifène et le groupe placebo en ce quiconcerne l’incidence des saignements d’origine utérine rapportés.

Les biopsies endométriales réalisées après 6 mois de traitement parraloxifène 60 mg/jour ont montré un endomètre de type non prolifératif cheztoutes les patientes. De plus, dans un essai utilisant une posologie 2,5 foissupérieure à la posologie recommandée, il n’a pas été mis en évidence deprolifération endométriale ou d’augmentation du volume utérin.

Dans l’essai de traitement de l’ostéoporose, l’épaisseuren­dométriale a été évaluée tous les ans dans un sous-groupe de patientes(1644 pa­tientes) pendant 4 ans. L’épaisseur endométriale chez les femmestraitées pendant 4 ans par raloxifène n’étaient pas différentes desvaleurs initiales. Il n’y a pas eu de différence entre le raloxifène et leplacebo en ce qui concerne l’incidence des saignements vaginaux(“spot­tings”) ou des pertes vaginales. Un nombre plus faible de patientestraitées par raloxifène par comparaison au placebo a eu recours à uneintervention chirurgicale pour prolapsus utérin. Les données de toléranceaprès trois ans de traitement par le raloxifène suggèrent que le traitementpar le raloxifène n’augmente pas le relâchement du plancher pelvien et lesinterventions chirurgicales sur le plancher pelvien.

Après 4 ans, le raloxifène n’a pas augmenté le risque de cancer del’endomètre ou des ovaires. Des polypes bénins de l’endomètre ont étérapportés chez 0,9 % des femmes ménopausées qui ont reçu du raloxifènependant 4 ans, par comparaison à 0,3 % chez les femmes qui ont reçu leplacebo.

d. Effets sur le tissu mammaire

Le raloxifène ne stimule pas le tissu mammaire. Dans tous les essaiscliniques contrôlés versus placebo, la fréquence et la sévérité dessymptômes mammaires étaient identiques dans les groupes raloxifène et placebo(pas de gonflement, de tension ou de douleur mammaire).

Au cours des 4 années de l’essai de traitement de l’ostéoporose(n=7705 patientes), le traitement par raloxifène comparé au placebo a réduitle risque de cancer du sein, tous types confondus, de 62 % (RR = 0,38 ; IC :0,21–0,69), le risque de cancer du sein invasif de 71 % (RR = 0,29 ; IC :0,13–0,58) et le risque de cancer du sein invasif à récepteursœstro­géniques positifs (RE+) de 79 % (RR = 0,21 ; IC : 0,07–0,50). Leraloxifène n’a pas d’effet sur le risque de cancer du sein à récepteursœstro­géniques négatifs (RE-). Ces observations corroborent la conclusionselon laquelle le raloxifène n’a pas d’activité agoniste œstrogéniquein­trinsèque sur le tissu mammaire.

e. Effet sur les fonctions cognitives

Aucun effet indésirable sur les fonctions cognitives n’a étéobservé.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le raloxifène est rapidement absorbé après administration orale. Environ60 % de la dose orale est absorbée. La glucuronisation présystémique estimportante. La biodisponibilité absolue du raloxifène est de 2 %. Le tempsnécessaire pour atteindre la concentration plasmatique moyenne maximale et labiodisponibilité sont fonction de l’interconversion systémique et du cycleentéro-hépatique du raloxifène et de ses métabolites glucuroconjugués.

Le raloxifène est largement distribué dans l’organisme. Le volume dedistribution n'est pas proportionnel à la dose. Le raloxifène est fortementlié aux protéines plasmatiques (98–99 %).

Le raloxifène subit un important métabolisme en métabolitesglu­curoconjugués lors du premier passage : raloxifène-4'-glucuronide,ra­loxifène-6-glucuronide et raloxifène-6,4’-diglucuronide. Aucun autremétabolite n'a été mis en évidence. Le raloxifène comprend moins de 1 %des concentrations combinées de raloxifène et des métabolitesglu­curoconjugués. Les concentrations de raloxifène sont maintenues par lecycle entéro-hépatique, donnant une demi-vie plasmatique de 27,7 heures.

Les résultats issus des études de dose orale unique de raloxifèneprédisent le profil pharmacocinétique des doses multiples. L’augmentationdes doses de raloxifène entraîne une augmentation pratiquement proportionnellede l’aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction dutemps (AUC).

La majorité d'une dose de raloxifène et des métabolites glucuroconjuguésest excrétée dans les 5 jours et se retrouve essentiellement dans les fèces,moins de 6 % étant excrétés dans l’urine.

Insuffisance rénale

Moins de 6 % de la dose totale est éliminée dans l’urine. Dans uneétude pharmacocinétique de population, une réduction de 47 % de la clairancede la créatinine ajustée pour la masse maigre a entraîné une diminution de17 % de la clairance du raloxifène et une diminution de 15 % de la clairancedes dérivés conjugués du raloxifène.

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique d’une dose unique de raloxifène chez des patientsayant une cirrhose et une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh, classeA) a été comparée à celle de sujets sains. Les concentrations plasmatiquesde raloxifène étaient approximativement 2,5 fois supérieures à celles destémoins et corrélées aux concentrations de bilirubine.

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans une étude de carcinogénicité de 2 ans chez le rat, une augmentationdes tumeurs ovariennes ayant pour origine les cellules de la granulosa/thèque aété observée chez les femelles recevant des doses élevées(279 mg/kg­/jour). La biodisponibilité du raloxifène (AUC) dans ce groupeétait environ 400 fois celle des femmes ménopausées recevant une dose de60 mg. Dans une étude de carcinogénicité de 21 mois chez la souris, on aobservé une augmentation de l’incidence des tumeurs des cellulesinter­stitielles des testicules, des adénomes prostatiques et desadénocarcinomes chez les mâles recevant 41 ou 210 mg/kg, et desleïomyoblastomes prostatiques chez les mâles recevant 210 mg/kg. Chez lasouris femelle, il a été observé une augmentation de l’incidence destumeurs ovariennes chez les animaux recevant 9 à 242 mg/kg (0,3 à 32 foisl’AUC chez l’homme), incluant des tumeurs bénignes ou malignes des cellulesde la lignée granulosa/thèque et des tumeurs bénignes des cellules de lalignée épithéliale. Dans ces études les rongeurs femelles ont ététraitées durant leur période de reproduction, au moment où leurs ovairesétaient fonctionnels et répondaient fortement aux stimulations hormonales.Con­trairement aux ovaires fortement répondeurs dans ce modèle de rongeur, dansl’espèce humaine, l’ovaire après la ménopause est très peu répondeur àla stimulation des hormones de la reproduction.

Les nombreux tests effectués n’ont pas montré d’effet génotoxique duraloxiféne.

Les effets sur la reproduction et le développement observés chez lesanimaux sont conformes au profil pharmacologique connu du raloxifène. A desdoses de 0,1 à 10 mg/kg/jour chez la rate, le raloxifène a interrompu lescycles œstraux des rates pendant le traitement, mais n'a pas retardé lesaccouplements fertiles après la fin du traitement et a réduit, mais de façonmarginale seulement, la taille des portées, augmenté la durée de gestation etaltéré la durée des séquences du développement néonatal. Lorsqu’il aété administré pendant la période de pré-implantation, le raloxifène aretardé et interrompu l'implantation de l'embryon, entraînant une gestationprolongée et une portée de taille réduite mais le développement de lanaissance au sevrage n’a pas été affecté. Des études de tératogenèse ontété menées chez le lapin et le rat. Chez le lapin, des avortements, desfaibles taux de malformations septales ventriculaires (≥ 0,1 mg/kg) et deshydrocéphalies (≥ 10 mg/kg) ont été observés. Chez le rat, des retards dedéveloppement, des malformations costales et des excavations rénales (≥1 mg/kg) sont apparus.

Le raloxifène est un anti-œstrogène puissant de l'utérus de la rate et aempêché la croissance de tumeurs mammaires œstrogène-dépendantes chez lerat et la souris.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau :

Carboxyméthylamidon sodique (Primogel), acide citrique monohydraté,ce­llulose microcristalline, phosphate de calcium dibasique, poloxamère 407,stéarate de magnésium.

Pelliculage :

Hypromellose, lactose monohydraté, dioxyde de titane (E 171),macrogol/PEG 4000.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de lalumière et de l’humidité. Ne pas congeler.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

14, 28, 30, 84 ou 90 comprimés sous plaquettes transparentes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANDOZ

49, AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALOIS-PERRET

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 221 106 6 0 : 14 comprimés sous plaquettes transparentes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 221 107 2 1 : 28 comprimés sous plaquettes transparentes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 221 108 9 9 : 30 comprimés sous plaquettes transparentes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 221 109 5 0 : 84 comprimés sous plaquettes transparentes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 221 110 3 2 : 90 comprimés sous plaquettes transparentes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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