RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG 5 mg/12,5 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

RAMIPRIL/HYDROC­HLOROTHIAZIDE EG 5 mg/12,5 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Ramipril.....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.........5 mg

Hydrochlorothi­azide........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..........12,5 mg

Pour un comprimé

Excipient(s) à effet notoire :

Chaque comprimé contient 1,52 mg de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimés roses, plats, de forme oblongue, de diamètre 5 × 10 mm,comportant une barre de cassure sur une face et sur les côtés ainsi que lamention « R2 ».

Le comprimé peut être divisé en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l’hypertension.

Cette association à dose fixe est indiquée chez les patients dont lapression artérielle n’est pas adéquatement contrôlée par le ramipril seulou l’hydrochlorot­hiazide seul.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes

La dose sera individualisée selon le profil du patient (voir rubrique 4.4)et le contrôle tensionnel. L’administration de l’association fixe deramipril et d’hydrochlorot­hiazide est généralement recommandée aprèsajustement posologique de l’un des composants individuels.

RAMIPRIL/HYDROC­HLOROTHIAZIDE EG sera débuté à la posologie la plusfaible disponible. Si nécessaire, la dose pourra être progressivemen­taugmentée de manière à atteindre la pression artérielle cible ; les dosesmaximales autorisées sont de 10 mg de ramipril et de 25 mgd’hydrochlo­rothiazide par jour.

Populations particulières

Patients traités par diurétiques

Chez les patients traités simultanément par des diurétiques, unehypotension pouvant suivre la mise en route du traitement, il est recommandé deprendre des précautions. La réduction de la dose du diurétique ou l’arrêtdu diurétique doivent être envisagés avant la mise en route d’un traitementpar RAMIPRIL/HYDROC­HLOROTHIAZIDE EG.

Si l’arrêt du traitement est inenvisageable, il est recommandéd’in­staurer le traitement à la dose de ramipril la plus faible possible(1,25 mg par jour) en association libre. Une transition ultérieure à une dosequotidienne initiale ne dépassant pas 2,5 mg de ramipril/12,5 mg­d’hydrochlorot­hiazide est recommandée.

Insuffisance rénale

RAMIPRIL/HYDROC­HLOROTHIAZIDE EG est contre-indiqué en cas d’insuffisance­rénale sévère, en raison de son composant hydrochlorothiazide (clairance dela créatinine < 30 ml/min) (voir rubrique 4.3).

Chez les patients présentant une insuffisance rénale, une réduction de ladose de RAMIPRIL/ HYDROCHLOROTHIAZIDE EG peut être nécessaire. Les patientsayant une clairance de la créatinine située entre 30 et 60 ml/min seronttraités uniquement par l’association à la dose fixe la plus faible deramipril et d’hydrochlorot­hiazide après administration du ramipril seul.Les doses maximales autorisées sont de 5 mg de ramipril et 25 mgd’hydrochlo­rothiazide par jour.

Insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère àmodérée, un traitement par RAMIPRIL/HYDROC­HLOROTHIAZIDE EG sera mis en routesous étroite surveillance médicale, avec des doses maximales quotidiennes de2,5 mg de ramipril et de 12,5 mg d’hydrochlorot­hiazide.

RAMIPRIL/HYDROC­HLOROTHIAZIDE EG est contre-indiqué en cas d’insuffisance­hépatique sévère (voir rubrique 4.3).

Sujet âgé

Les doses initiales seront plus faibles, et l’ajustement ultérieur de ladose sera plus graduel, en raison d’une plus grande probabilité de survenued’effets indésirables, en particulier chez les patients très âgés etfrêles.

Population pédiatrique

L’utilisation de RAMIPRIL/HYDROC­HLOROTHIAZIDE EG chez l’enfant etl’adolescent de moins de 18 ans est déconseillée, en raison de donnéesinsuffi­santes de tolérance et d’efficacité.

Voie orale.

Il est recommandé de prendre RAMIPRIL/HYDROC­HLOROTHIAZIDE EG une fois parjour, au même moment de la journée, généralement le matin.

RAMIPRIL/HYDROC­HLOROTHIAZIDE EG peut être pris avant, pendant ou aprèsles repas, la prise alimentaire ne modifiant pas sa biodisponibilité (voirrubrique 5.2).

RAMIPRIL/HYDROC­HLOROTHIAZIDE EG doit être avalé avec du liquide. Il nedoit pas être mâché ni écrasé.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité aux substances actives ou à tout autre inhibiteur del’enzyme de conversion (IEC), à d’autres diurétiques thiazidiques, auxsulfamides ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Antécédents d’angiœdème (héréditaire, idiopathique ou du faitd’un antécédent d’angiœdème avec les inhibiteurs de l’IEC ou lesARA II).

· Traitements extracorporels impliquant une mise en contact du sang avec dessurfaces chargées négativement (voir rubrique 4.5).

· Sténose artérielle rénale bilatérale significative, ou sténoseartérielle rénale sur rein fonctionnellement unique.

· Deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques4.4. et 4­.6).

· Allaitement (voir rubrique 4.6).

· Insuffisance rénale sévère avec clairance de la créatinine inférieureà 30 ml/min chez un patient non dialysé.

· Troubles électrolytiques cliniquement significatifs susceptibles des’aggraver après traitement par RAMIPRIL/HYDROC­HLOROTHIAZIDE EG (voirrubrique 4.4).

· Insuffisance hépatique sévère, encéphalopathie hépatique.

· L’association de RAMIPRIL/HYDROC­HLOROTHIAZIDE EG à des médicamentscon­tenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant undiabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire]< 60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

· Utilisation concomitante avec un traitement par sacubitril/val­sartan. Letraitement par RAMIPRIL/HYDROC­HLOROTHIAZIDE EG ne doit pas être débutémoins de 36 heures après la dernière dose de sacubitril/val­sartan (voirégalement rubriques 4.4 et 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Populations particulières

· Patients à risque particulier d’hypotension

o Patients à système rénine-angiotensine-aldostéronefor­tement activé

Les patients ayant un système rénine-angiotensine-aldostérone fortementactivé sont à risque d’une chute brutale de la pression artérielle etd’une altération de la fonction rénale en raison de l’inhibition del’enzyme de conversion, en particulier lorsque un IEC ou un diurétiquecon­comitant est administré pour la première fois ou lors de la premièreaugmen­tation de dose.

Une activation significative du système rénine-angiotensine-aldostéroneest à prévoir, et une surveillance médicale, y compris le contrôle de lapression artérielle, est nécessaire par exemple en cas de :

· patients ayant une hypertension sévère ;

· patients ayant une insuffisance cardiaque congestive décompensée ;

· patients ayant une obstruction hémodynamique significative au remplissageou à l’éjection du ventricule gauche (par ex. une sténose de la valveaortique ou mitrale) ;

· patients ayant une sténose artérielle rénale unilatérale avec unsecond rein fonctionnel ;

· patients ayant ou susceptibles de développer une déplétion hydrosodée(y compris les patients sous diurétiques) ;

· patients ayant une cirrhose hépatique et/ou une ascite ;

· patients subissant une intervention chirurgicale majeure ou durant uneanesthésie par des agents entraînant une hypotension.

En général, il est recommandé de corriger toute déshydratation,hy­povolémie ou déplétion sodée avant la mise en route du traitement (chezles patients en insuffisance cardiaque toutefois, une telle action correctricedoit être soigneusement pesée contre le risque de surcharge volumique).

Chirurgie

Il est recommandé d’arrêter un traitement par les inhibiteurs del’enzyme de conversion de l’angiotensine tels que le ramipril si possible unjour avant l’intervention.

o Patients à risque d’ischémie cardiaque ou cérébrale en casd’hypotensi­on aiguë

La phase initiale de traitement nécessite une surveillance médicaleparti­culière.

· Hyperaldostéronisme primaire

L’association de ramipril + hydrochlorothiazide ne représente pas untraitement de choix pour l’hyperaldosté­ronisme primaire. Si l’association­ramipril + hydrochlorothiazide est utilisée chez un patient souffrantd’hy­peraldostéronis­me primaire, une surveillance soigneuse de la kaliémieest nécessaire.

· Patients âgés

Voir rubrique 4.2

· Patients souffrant de maladie du foie

Des troubles électrolytiques dus à un traitement diurétique, y comprisl’hydrochlo­rothiazide, peut entraîner une encéphalopathie hépatique chezles patients souffrant de pathologies hépatiques.

Surveillance de la fonction rénale

La fonction rénale sera évaluée avant et durant le traitement, et laposologie ajustée, en particulier au cours des premières semaines dutraitement. Une surveillance particulièrement soigneuse est requise chez lespatients insuffisants rénaux (voir rubrique 4.2). Le risque d’altération dela fonction rénale existe, en particulier chez les patients en insuffisancecar­diaque congestive ou après une transplantation rénale ou chez les patientssouffrant d’une maladie rénovasculaire, y compris les patients avec unesténose artérielle rénale unilatérale pertinente.

Insuffisance rénale

Chez les patients souffrant de néphropathies, les thiazidiques peuventprécipiter une urémie. Des effets cumulés de la substance active peuvent sedévelopper chez les patients insuffisants rénaux.

En cas de manifestation d’une insuffisance rénale progressive, tellequ’indiquée par une élévation de l'azotémie, une réévaluation soigneusedu traitement est nécessaire, et l’arrêt du traitement diurétique àenvisager (voir rubrique 4.3).

Déséquilibre électrolytique

Comme pour tout patient recevant un traitement diurétique, unedétermination périodique des électrolytes sanguins sera réalisée àintervalles appropriés. Les thiazidiques, y compris l’hydrochlorot­hiazide,peuvent entraîner un déséquilibre hydro-électrolytique (hypokaliémie,hy­ponatrémie et alcalose hypochlorémique). Bien qu’une hypokaliémie puissese développer avec la prise de diurétiques thiazidiques, le traitementsimultané par ramipril pourrait réduire l’hypokaliémie induite par lediurétique. Le risque d’hypokaliémie est le plus élevé chez les patientsatteints d’une cirrhose hépatique, les patients ayant une diurèse rapide,les patients recevant un traitement électrolytique inadéquat, et les patientsrecevant un traitement simultané de corticoïdes ou d’ACTH (voir rubrique4.5). La première mesure des taux plasmatiques de potassium sera menée aucours de la première semaine de traitement. Si de faibles taux de potassiumsont décelés, une correction est requise.

Une hyponatrémie de dilution peut survenir. La réduction des taux de sodiumpeut initialement être asymptomatique et une vérification régulière est doncnécessaire. Les tests seront plus fréquents chez les patients âgés etcirrhotiques.

Les thiazidiques se sont avérés augmenter l’excrétion urinaire dumagnésium, avec pour résultat possible une hypomagnésémie.

Surveillance des électrolytes : hyperkaliémie

Une hyperkaliémie a été observée chez certains patients traités par lesIEC, y compris ramipril . Les IEC peuvent provoquer une hyperkaliémie car ilsinhibent la libération d’aldostérone. Cet effet n’est généralement passignificatif chez les patients dont la fonction rénale est normale. Cependant,chez les patients ayant une fonction rénale altérée, un âge > 70 ans, undiabète sucré non contrôlé, un hypoaldostéronisme, ceux présentant despathologies telles qu’une déshydratation, une décompensation cardiaqueaiguë, une acidose métabolique et/ou prenant des suppléments potassiques (ycompris des substituts de sel), des diurétiques épargneurs de potassium,héparine, du triméthoprime ou du cotrimoxazole (associationtri­méthoprime/sul­faméthoxazole) et en particulier des antagonistes del’aldostérone ou des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, unehyperkaliémie peut survenir. Les diurétiques épargneurs de potassium et lesantagonistes des récepteurs de l’angiotensine II doivent être utilisés avecprécaution chez les patients recevant des IEC, et la kaliémie et la fonctionrénale doivent être surveillées (voir rubrique 4.5

Surveillance des électrolytes: hyponatrémie

Le syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique (SIADH)et une hyponatrémie subséquente ont été observés chez certains patientstraités par le ramipril. Il est recommandé de surveiller régulièrement lestaux de sodium sérique chez les personnes plus âgées et chez d’autrespatients à risque d’hyponatrémie.

Encéphalopathie hépatique

Les troubles électrolytiques dus à un traitement diurétique, y comprisl’hydrochlo­rothiazide, peuvent entraîner une encéphalopathie hépatiquechez les patients atteints de maladie du foie. Le traitement sera immédiatementstoppé en cas d’encéphalopathie hépatique.

Hypercalcémie

L’hydrochlorot­hiazide stimule la réabsorption rénale du calcium et peutentraîner une hypercalcémie. Ceci peut interférer avec les tests de lafonction parathyroïdienne.

Hypersensibili­té/angiœdème

Un angiœdème a été rapporté chez des patients traités par des IEC, ycompris le ramipril (voir rubrique 4.8).

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association­sacubitril/val­sartan est contre-indiquée en raison du risque accrud’angio-oedème. Le traitement par sacubitril/val­sartan ne doit pas êtredébuté moins de 36 heures après la dernière dose de ramipril. Le traitementpar ramipril ne doit pas être débuté moins de 36 heures après la dernièredose de sacubitril/val­sartan (voir rubriques 4.3 et 4.5).

L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteursde mTOR (p. ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et la vildagliptine peutentraîner un risque accru d’angio-oedème (p. ex. gonflement des voiesaériennes ou de la langue, avec ou sans atteinte respiratoire) (voir rubrique4.5). Il convient de faire preuve de prudence lors de la mise en route d’untraitement par racécadotril, inhibiteurs de mTOR (p. ex. sirolimus,évé­rolimus, temsirolimus) et vildagliptine chez un patient prenant déjàun IEC.

En cas d’angiœdème, RAMIPRIL/HYDROC­HLOROTHIAZIDE EG doit êtrearrêté.

Un traitement d’urgence sera promptement instauré. Le patient seramaintenu sous observation durant au moins 12 à 24 heures et libéré aprèsrésolution complète des symptômes.

Un angiœdème intestinal a été rapporté chez des patients traités parIEC, y compris RAMIPRIL/HYDROC­HLOROTHIAZIDE EG (voir rubrique 4.8). Cespatients présentaient des douleurs abdominales (avec ou sans nausées ouvomissements).

Les symptômes d’un angiœdème intestinal disparaissent après l’arrêtdu traitement par IEC.

Réactions anaphylactiques au cours d’une désensibilisation

La probabilité et la sévérité des réactions anaphylactiques etanaphylactoïdes au venin d’insecte et à d’autres allergènes sontaugmentées lors de l’inhibition de l’enzyme de conversion. Une interruptiontem­poraire de RAMIPRIL/HYDROC­HLOROTHIAZIDE EG sera envisagée avant unedésensibili­sation.

Neutropénie/a­granulocytose

Une neutropénie/a­granulocytose a été rarement observée, et unedépression médullaire a également été rapportée. Il est recommandé desurveiller la numération leucocytaire afin de permettre la détection d’uneéventuelle leucopénie. Une surveillance plus fréquente est conseillée aucours de la phase initiale du traitement et chez les patients ayant unealtération de la fonction rénale, ceux atteints d’une maladie concomitantedu collagène (tel le lupus érythémateux ou la sclérodermie), et ceuxtraités par d’autres médicaments entraînant des modifications de la formulesanguine (voir rubriques 4.5 et 4.8).

Épanchement choroïdien ,Myopie Aiguë et Glaucome à Angle Fermé

L’hydrochlorot­hiazide, un sulfamide, peut provoquer une réactionidiosyn­cratique donnant lieu à un épanchement choroïdien avec anomalie duchamp visuel, une myopie transitoire et à un glaucome aigu à angle fermé. Lessymptômes incluent l’apparition soudaine d’une réduction de l’acuitévisuelle ou d’une douleur oculaire et surviennent en règle générale dansles heures ou les semaines suivant le début du traitement. Un glaucome aigu àangle fermé non traité peut induire une perte de la vision permanente. Lapremière mesure à adopter est l’arrêt de l’hydrochlorot­hiazide le plusrapidement possible. Un recours rapide à un traitement médicamenteux ou à lachirurgie peut s’avérer nécessaire si la pression intraoculaire resteincontrôlée. Les facteurs de risque de survenue d’un glaucome aigu à anglefermé peuvent inclure les antécédents d’allergies aux sulfamides ou à lapénicilline.

Différences ethniques

Les IEC entraînent un taux plus élevé d’angiœdème chez les patients derace noire que chez les patients des autres races. Comme pour les autres IEC, leramipril pourrait être moins efficace en termes de diminution de la pressionartérielle chez les sujets de race noire que chez les sujets des autres races,peut-être en raison d’une prévalence plus élevée de l’hypertension àfaible taux de rénine dans la population hypertendue noire.

Athlètes

L’hydrochlorot­hiazide peut produire un résultat d’analyse positif lorsd’un test antidopage.

Effets métaboliques et endocriniens

Un traitement thiazidique peut entraîner une intolérance glucidique. Chezles patients diabétiques, des ajustements posologiques de l’insuline ou desagents hypoglycémiants oraux pourraient être requis. Un diabète sucré latentpourrait devenir manifeste au cours d’un traitement thiazidique.

Des élévations des taux de cholestérol et de triglycérides ont étéassociées à un traitement par diurétique thiazidique. Une hyperuricémie peutsurvenir, ou une crise franche de goutte être précipitée chez certainspatients recevant un traitement thiazidique.

Toux

Une toux a été rapportée lors de la prise des IEC. Généralement, la touxest non productive, persistante et résolutive après arrêt du traitement. Latoux induite par les IEC doit être envisagée lors du diagnostic différentield’u­ne toux.

Grossesse

Les IEC tels que le ramipril, ou les antagonistes des récepteurs del’angiotensine II (ARA II) ne doivent pas être débutés au cours de lagrossesse. A moins que le traitement par IEC/ARA II ne soit considéré commeessentiel, il est recommandé chez les patientes qui envisagent une grossesse demodifier le traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil desécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, letraitement par IEC/ARA II doit être arrêté immédiatement et, si nécessaire,un traitement alternatif sera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Autres

Des réactions de sensibilité peuvent survenir chez des patients avec ousans antécédents d’allergie ou d’asthme bronchique. La possibilitéd’une exacerbation ou d’une activation d’un lupus érythémateuxsys­témique a été rapportée.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie etd’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’associationd’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques4.5 et 5­.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle.

Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés chez les patientsatteints d’une néphropathie diabétique.

Cancer de la peau non mélanome

Un risque accru de cancer de la peau non mélanome (CPNM) [carcinomebaso­cellulaire (CB) et carcinome épidermoïde (CE)] avec une augmentation de ladose cumulative d’exposition à l’hydrochlorot­hiazide (HCTZ) a étéobservé dans deux études épidémiologiques issues du registre danois descancers. Les actions photosensibili­santes de l’HCTZ pourraient constituer unmécanisme possible du CPNM.

Les patients prenant de l’HCTZ doivent être informés du risque de CPNM etêtre invités à vérifier régulièrement leur peau pour détecter toutenouvelle lésion et à signaler rapidement toute lésion cutanée suspecte. Desmesures préventives possibles telles qu'une exposition limitée au soleil etaux rayons UV et, en cas d’exposition, une protection adéquate devraientêtre conseillées aux patients afin de minimiser le risque de cancer de lapeau. Les lésions cutanées suspectes doivent être examinées rapidement, ycompris éventuellement par un examen histologique des biopsies. L'utilisationd’HCTZ peut également devoir être reconsidérée chez les patients ayantdéjà présenté un CPNM (voir également rubrique 4.8).

Toxicité respiratoire aiguë

De très rares cas graves de toxicité respiratoire aiguë, y compris lesyndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), ont été signalés après laprise d'hydrochlorot­hiazide. L'œdème pulmonaire se développe généralementdans les minutes ou les heures qui suivent la prise d'hydrochlorot­hiazide. Audébut, les symptômes comprennent la dyspnée, la fièvre, la détérioration­pulmonaire et l'hypotension. Si le diagnostic de SDRA est suspecté,RAMIP­RIL/HYDROCHLO­ROTHIAZIDE EG doit être arrêté et un traitementapproprié doit être administré. L'hydrochlorot­hiazide ne doit pas êtreadministré à des patients ayant déjà présenté un SDRA après la prised'hydrochlo­rothiazide.

Excipients

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à unefréquence plus élevée d’événements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

Les traitements extracorporels impliquant une mise en contact du sang avecdes surfaces chargées négativement tels que la dialyse ou l’hémofiltrati­onutilisant certaines membranes de haute perméabilité (par ex., les membranes enpolyacryloni­trile) et l’aphérèse des lipoprotéines de faible densité sursulfate de dextran, en raison du risque accru de réactions anaphylactoïdes­sévères (voir rubrique 4.3). Si un tel traitement est requis, le recours à untype différent de membrane de dialyse ou à une classe différente d’agentsantihy­pertenseurs doit être envisagé.

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association­sacubitril/val­sartan est contre-indiquée en raison du risque accrud’angio-oedème (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments potassiques ou substitutsde sel contenant du potassium : Bien que la kaliémie demeure habituellementdans les limites de la normale, une hyperkaliémie peut survenir chez certainspatients traités par ramipril. Les diurétiques épargneurs de potassium (p.ex. spironolactone, triamtérène ou amiloride), les suppléments potassiques oules substituts de sel contenant du potassium peuvent entraîner desaugmentations significatives de la kaliémie. Il convient également de fairepreuve de prudence lors de l’administration de ramipril avec d’autresmédicaments hyperkaliémiants, tels que le triméthoprime et le cotrimoxazole(tri­méthoprime/sul­faméthoxazole) car le triméthoprime agit comme undiurétique épargneur de potassium tel que l’amiloride. Par conséquent,l’as­sociation du ramipril avec les médicaments susmentionnés n’est pasrecommandée. Si une utilisation concomitante est indiquée, elle doit se faireavec précaution et être accompagnée d’une surveillance fréquente de lakaliémie.

Ciclosporine : Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation­concomitante d’IEC avec de la ciclosporine. Une surveillance de la kaliémieest recommandée.

Héparine : Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation­concomitante d’IEC avec de l’héparine. Une surveillance de la kaliémie estrecommandée.

Agents antihypertenseurs (par ex., les diurétiques) et autres substancespouvant abaisser la pression artérielle (par ex., les nitrates, lesantidépresseurs tricycliques, les anesthésiques, la prise aiguë d’alcool,le baclofène, l’alfuzosine, la doxazosine, la prazosine, la tamsulosine, latérazosine) : une potentialisation du risque d’hypotension est à prévoir(voir rubrique 4.2 concernant les diurétiques)

Sympathomimétiques vasopresseurs et autres substances (épinéphrine)sus­ceptibles de réduire l’effet antihypertenseur du ramipril : unesurveillance de la pression artérielle est recommandée.

De plus, l’effet du sympathomimétique vasopresseur peut être atténuépar l’hydrochlorot­hiazide

Allopurinol, immunosuppresseurs, corticoïdes, procaïnamide, cytostatiqueset autres substances susceptibles de modifier la numération sanguine :probabilité accrue de réactions hématologiques (voir rubrique 4.4).

Sels de lithium : l’excrétion du lithium pourrait être réduite par lesIEC, et par conséquent la toxicité du lithium augmentée. Les taux de lithiumdoivent être surveillés. La prise simultanée de diurétiques thiazidiquespeut augmenter le risque de toxicité du lithium et aggraver le risque déjàélevé de toxicité du lithium avec les IEC. L’association de ramipril etd’hydrochlo­rothiazide au lithium n’est par conséquent pasrecommandée.

Agents antidiabétiques, y compris l’insuline : des réactionshypo­glycémiques peuvent survenir. L’hydrochlorot­hiazide peut atténuerl’effet des médicaments antidiabétiques. Une surveillance glycémiquepar­ticulièrement étroite est donc recommandée lors de la phase initialed’admi­nistration conjointe.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens et acide acétylsalicylique : uneréduction de l’effet antihypertenseur de RAMIPRIL/HYDROC­HLOROTHIAZIDE EGest à prévoir. En outre, un traitement concomitant d’IEC et d’AINS peutentraîner un risque accru d’aggravation de la fonction rénale ainsi qu’uneélévation de la kaliémie.

Anticoagulants oraux : l’effet anticoagulant peut être diminué par laprise simultanée d’hydrochlorot­hiazide.

Corticoïdes, ACTH, amphotéricine B, carbénoxolone, quantités importantesde réglisse, laxatifs (en cas d’utilisation prolongée), et autres agentskaliurétiques ou hypokaliémiants : risque accru d’hypokaliémie.

Préparations digitaliques, substances actives connues pour allongerl’inter­valle QT, et antiarythmiques : leur toxicité arythmogène peut êtreaccrue ou leur effet antiarythmique diminué en présence de troublesélectro­lytiques (tels une hypokaliémie, une hypomagnésémie).

Méthyldopa : hémolyse possible.

Cholestyramine ou autres échangeurs d’ions administrés par voie entérale: absorption réduite de l’hydrochlorot­hiazide. Les diurétiques sulfamidesseront pris au moins une heure avant ou quatre à six heures après cesmédicaments.

Myorelaxants de type curare : intensification et prolongation possible del’effet myorelaxant.

Sels de calcium et médicaments élevant la calcémie : une élévation destaux de calcium est à prévoir en cas d’administration simultanéed’hy­drochlorothia­zide ; par conséquent, une surveillance étroite de lacalcémie est requise.

Carbamazépine : risque d’hyponatrémie en raison d’un effet additif avecl’hydrochlo­rothiazide.

Produits de contraste iodés : en cas de déshydratation induite par lesdiurétiques, y compris l’hydrochlorot­hiazide, il existe un risque accrud’insuffisance rénale, en particulier lorsque des doses importantes deproduits de contraste iodés sont utilisées.

Pénicilline : l’hydrochlorot­hiazide est éliminé au niveau du tubuledistal, et réduit l’excrétion de la pénicilline.

Quinine : l’hydrochlorot­hiazide réduit l’excrétion de la quinine.

Médicaments augmentant le risque d’angio-œdème : L’utilisation­concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteurs de mTOR (p. ex.sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et la vildagliptine peut entraîner unrisque accru d’angio-oedème (voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L’utilisation de RAMIPRIL/HYDROC­HLOROTHIAZIDE EG est déconseilléependant le premier trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4.) et estcontre-indiquée aux deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voirrubrique 4.3).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC au premier trimestre de la grossesse nepermettent pas de conclure. Cependant, une petite augmentation du risque demalformations congénitales ne peut être exclue. A moins que le traitement parIEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier letraitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pourun médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. Encas de diagnostic d’une grossesse, le traitement par IEC doit être arrêtéimmédia­tement, et si nécessaire un traitement alternatif débuté.

L’exposition aux IEC/aux antagonistes des récepteurs de l’angiotensineII (ARA II) au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse estconnue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonction rénale,oligoamnios, retard d’ossification des os du crâne) et une toxicité chez lenouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir égalementrubrique 5.3, « Données de sécurité préclinique »). En cas d’expositionaux IEC à partir du deuxième trimestre de la grossesse, il est recommandé defaire une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les osde la voûte du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par IEC serontétroitement surveillés à la recherche d’une hypotension, d’une oligurieet d’une hyperkaliémie (voir également rubriques 4.3 et 4.4).

L’hydrochlorot­hiazide, en cas d’exposition prolongée au cours dutroisième trimestre de la grossesse, peut entraîner une ischémiefœto-placentaire et un risque de retard de croissance. En outre, de rares casd’hypoglycémie et de thrombocytopénie ont été rapportés chez desnouveau-nés en cas d’exposition à l’approche du terme.L’hydrochlo­rothiazide peut réduire le volume plasmatique ainsi que ledébit sanguin utéroplacentaire.

RAMIPRIL/HYDROC­HLOROTHIAZIDE EG est contre-indiqué durantl’allai­tement.

Le ramipril et l’hydrochlorot­hiazide sont excrétés dans le laitmaternel à un degré tel que des effets sur l’enfant prenant le sein sontprobables si des doses thérapeutiques de ramipril et d’hydrochlorot­hiazidesont administrées à la mère nourricière.

Les informations disponibles concernant l’utilisation du ramipril au coursde l’allaitement sont insuffisantes, et des traitements alternatifs disposantde profils de tolérance mieux établis durant l’allaitement sontpréférables, en particulier lors de l’allaitement d’un nouveau-né oud’un nourrisson prématuré. L’hydrochlorot­hiazide est excrété dans lelait humain. La prise de thiazidiques par des femmes donnant le sein a étéassociée à une diminution voire une suppression de la lactation. Unehypersensibilité aux substances actives dérivées des sulfamides, unehypokaliémie ou un ictère nucléaire peuvent survenir. En raison du potentielde réactions graves à ces deux substances actives chez les enfants prenant lesein, une décision devra être prise concernant l’arrêt de l’allaitementou du traitement, en tenant compte de l’importance de ce traitement pourla mère.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Certains effets indésirables (par ex., les symptômes d’une réduction dela pression artérielle tels que des sensations vertigineuses) peuvent perturberla capacité de concentration et de réaction du patient, et par conséquentcon­stituer un risque dans les situations où ces capacités revêtent uneimportance particulière (telles la conduite d’un véhicule ou l’utilisationd’une machine).

Ceci peut avoir lieu en particulier au début du traitement, ou lors duremplacement d’autres préparations. Après la première dose ou desaugmentations ultérieures de la dose, il n’est pas conseillé de conduire nid’utiliser des machines durant plusieurs heures.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

Le profil de tolérance du ramipril + hydrochlorothiazide comporte des effetsindésirables survenant dans un contexte d’hypotension et/ou de déplétionhydrique due à une diurèse accrue. Le ramipril peut induire une toux sèchepersistante, alors que la substance active hydrochlorothiazide peut entraînerune aggravation du métabolisme du glucose, des lipides et de l’acide urique.Les deux substances actives ont des effets inverses sur la kaliémie. Les effetsindésirables graves comprennent un angiœdème ou une réaction anaphylactique,une insuffisance rénale ou hépatique, une pancréatite, des réactionscutanées sévères et une neutropénie/a­granulocytose.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

La fréquence des effets indésirables est définie selon la conventionsui­vante :

Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent(≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare(< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la basedes données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sontprésentés par ordre décroissant de gravité.

Description de certains effets indésirables

Cancer de la peau non mélanome :

D'après les données disponibles provenant d’études épidémiologiqu­es,une association cumulative dose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a étéobservée (voir également rubriques 4.4 et 5.1).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les symptômes associés à un surdosage des IEC peuvent comporter unevasodilatation périphérique excessive (avec hypotension marquée, collapsus),une bradycardie, des troubles électrolytiques, une insuffisance rénale, unearythmie cardiaque, des troubles de la conscience y compris un coma, desconvulsions cérébrales, des parésies et un iléus paralytique.

Chez les patients prédisposés (par ex., une hyperplasie prostatique), unsurdosage en hydrochlorothiazide peut induire une rétention aiguëd’urine.

Le patient sera étroitement surveillé, avec traitement symptomatique et desoutien. Les mesures suggérées comportent une détoxification primaire (lavagegastrique, administration d’adsorbants) et des mesures visant à restaurer lastabilité hémodynamique, y compris l’administration d’agonistesalpha-1-adrénergiques ou l’administration d’angiotensine II(angiotensi­namide). Le ramiprilate, métabolite actif du ramipril, estfaiblement éliminé de la circulation générale par hémodialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : inhibiteurs de l’enzyme de conversion(IEC) et diurétiques, code ATC : C09BA05.

Ramipril

Le ramiprilate, le métabolite actif de la promolécule ramipril, inhibel’enzyme dipeptidylcar­boxypeptidase I (synonymes : enzyme de conversion del’angiotensine, kininase II). Dans le plasma et les tissus, cette enzymecatalyse la conversion de l’angiotensine I en une substance vasoconstrictri­ceactive, l’angiotensine II, ainsi que la dégradation de la bradykinine,sub­stance vasodilatatrice active. Une réduction de la formationd’an­giotensine II et une inhibition de la dégradation de la bradykinineen­traînent une vasodilatation.

L’angiotensine II stimulant également la libération de l’aldostérone,le ramiprilate entraîne une réduction de la sécrétion d’aldostérone. Laréponse moyenne à une monothérapie d’IEC s’est avérée plus faible chezles patients hypertendus de race noire (Afro-Antillais) (généralement unepopulation hypertendue à faible taux de rénine) que chez les patients desautres races.

Hydrochlorothiazide

L’hydrochlorot­hiazide est un diurétique thiazidique. Le mécanisme del’effet antihypertenseur des diurétiques thiazidiques n’est pasentièrement connu. Il inhibe la réabsorption du sodium et du chlorure auniveau du tubule distal. L’excrétion rénale accrue de ces ionss’accompagne d’un volume urinaire augmenté (en raison d’une liaisonosmotique de l’eau). L’excrétion du potassium et du magnésium sontaugmentées, l’excrétion d’acide urique est diminuée. Les mécanismespossibles de l’action antihypertensive de l’hydrochlorot­hiazide sont : unehoméostasie modifiée du sodium, une réduction du volume de l’eauextracellu­laire et du plasma, une modification des résistances vasculairesrénales, ainsi qu’une réponse réduite à la norépinéphrine et àl’angiotensine II.

Ramipril

L’administration de ramipril entraîne une réduction marquée desrésistances artérielles périphériques. En général, on n’observe pas dechangements majeurs du débit plasmatique rénal ni du débit de filtrationglo­mérulaire. L’administration de ramipril à des patients hypertendusentraîne une réduction de la pression artérielle couché et debout sansélévation compensatrice de la fréquence cardiaque.

Chez la majorité des patients, le début de l’effet antihypertense­urd’une dose unique apparait 1 à 2 heures après administration orale. Laconcentration maximale après administration d’une dose unique estgénéralement atteinte 3 à 6 heures après administration orale. L’effetantihy­pertenseur d’une dose unique dure en général 24 heures.

L’effet antihypertenseur maximal d’un traitement continu de ramiprilapparait généralement au bout de 3 à 4 semaines. Il a été démontré quel’effet antihypertenseur persiste lors d’un traitement à long terme durant2 ans.

L’interruption brutale du ramipril n’entraîne pas d’augmentation­rapide et excessive avec effet rebond de la pression artérielle.

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés(ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy inDiabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension. Ces résultats sont également applicables aux autres IEC etARA II, compte tenu de la similarité de leurs propriétésphar­macodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou ARAII chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’une insuffisancerénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a étéarrêtée prématurément en raison d’une augmentation du risqued’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaire et lesaccidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupealiskiren que dans le groupe placebo; de même les événements indésirables etcertains événements indésirables graves tels que l’hyperkaliémi­e,l’hypotensi­on et l’insuffisance rénale ont été rapportés plusfréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.

Hydrochlorothiazide

Avec l’hydrochlorot­hiazide, le début de la diurèse a lieu dans les2 heures, et l’effet maximal est obtenu environ 4 heures après la prise,alors que l’action persiste durant environ 6 à 12 heures.

Le début de l’effet antihypertenseur apparait au bout de 3 à 4 jours etpeut persister jusqu’à une semaine après l’arrêt du traitement.

L’effet hypotenseur s’accompagne de discrètes élévations de lafraction de filtration, des résistances vasculaires rénales et del’activité de la rénine plasmatique.

Cancer de la peau non mélanome

D’après les données disponibles provenant d’études épidémiologiqu­es,une association cumulative dose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a étéobservée. Une étude comprenait une population composée de 71 533 cas de CBet de 8 629 cas de CE appariés à 1 430 833 et 172 462 témoins de lapopulation, respectivement. Une utilisation élevée d’HCTZ (dose cumulative≥ 50 000 mg) a été associée à un odds ratio (OR) ajusté de 1,29 (IC à95 % : 1,23–1,35) pour le CB et de 3,98 (IC à 95 % : 3,68–4,31) pour leCE. Une relation claire entre la relation dose-réponse cumulative a étéobservée pour le CB et le CE. Une autre étude a montré une associationpossible entre le cancer des lèvres (CE) et l'exposition à l’HCTZ : 633 casde cancer des lèvres ont été appariés à 63 067 témoins de la population,à l'aide d'une stratégie d'échantillonnage axée sur les risques. Unerelation dose-réponse cumulative a été démontrée avec un OR ajusté de 2,1(IC à 95 % : 1,7–2,6) allant jusqu'à un OR de 3,9 (3,0–4,9) pour uneutilisation élevée (~25 000 mg) et un OR de 7,7 (5,7–10,5) pour la dosecumulative la plus élevée (~100 000 mg) (voir également rubrique 4.4).

Administration conjointe de ramipril-hydrochlorothiazide

Lors d’essais cliniques, l’association a entraîné des réductions plusimportantes de la pression artérielle que l’un ou l’autre produitadministré seul. Vraisemblablement via un blocage du systèmerénine-angiotensine-aldostérone, l’administration conjointe du ramipril etde l’hydrochlorot­hiazide tend à inverser la perte potassique associée auxdiurétiques. L’association d’un IEC à un diurétique thiazidique produitun effet synergique et diminue également le risque d’hypokaliémie provoquépar le diurétique seul.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Pharmacocinétique et métabolisme

Ramipril

Après administration orale, le ramipril est rapidement absorbé du tubedigestif : le pic de concentration plasmatique de ramipril est atteint dansl’heure qui suit. Sur la base de la récupération urinaire, l’absorptionest d’au moins 56 % et n’est pas significativement influencée par laprésence d’aliments dans le tube digestif. La biodisponibilité dumétabolite actif, le ramiprilate, après administration orale de 2,5 mg et de5 mg de ramipril est de 45 %.

Le pic de concentration plasmatique du ramiprilate, le seul métabolite actifdu ramipril, est atteint 2 à 4 heures après la prise du ramipril. Lesconcentrations plasmatiques à l’état d’équilibre du ramiprilate aprèsune unique prise quotidienne des doses habituelles de ramipril sont atteintesaux alentours du quatrième jour du traitement.

La liaison du ramipril aux protéines sériques est d’environ 73 %, etcelle du ramiprilate d’environ 56 %.

Le ramipril est presque complètement métabolisé en ramiprilate, en esterdicétopi­pérazine, en acide dicétopipérazine, et en glucoroconjugués duramipril et du ramiprilate.

L’excrétion des métabolites se fait principalement par voie rénale. Lesconcentrations plasmatiques du ramiprilate diminuent de manière polyphasique.En raison de sa liaison forte et saturable à l’ECA et de sa dissociationlente de l’enzyme, le ramiprilate présente une phase d’élimination­terminale prolongée à de très faibles concentrations plasmatiques. Aprèsadministration répétée de doses uniques quotidiennes de ramipril, la demi-vieeffective des concentrations du ramiprilate était de 13–17 heures pour lesdoses de 5–10 mg et plus longue pour les doses plus faibles de 1,25–2,5 mg.Cette différence est liée à la capacité saturable de l’enzyme à se lierau ramiprilate.

Insuffisance rénale (voir rubrique 4.2)

L’excrétion rénale du ramiprilate est réduite chez les patients ayantune insuffisance rénale, et la clairance rénale du ramprilate estproportion­nellement liée à la clairance de la créatinine. Ceci entraîne uneélévation des concentrations plasmatiques du ramiprilate, qui diminuent pluslentement que chez les sujets à fonction rénale normale.

Insuffisance hépatique (voir rubrique 4.2)

Chez les patients ayant une insuffisance hépatique, le métabolisme duramipril en ramiprilate était retardé en raison de la baisse d’activité desestérases hépatiques, et les taux plasmatiques de ramipril étaient élevés.Les concentrations maximales du ramiprilate chez ces patients n’étaienttoutefois pas différentes de celles observées chez les sujets à fonctionhépatique normale.

L’administration d’une dose orale unique de 10 mg de ramipril a étésuivie d’un taux indétectable dans le lait maternel. Toutefois, l’effet del’administration répétée n’est pas connu.

Hydrochlorothiazide

Après administration orale, environ 70 % de l’hydrochlorot­hiazide sontabsorbés du tube digestif. Les pics de concentration plasmatique sont atteintsen 1,5 à 5 heures.

La liaison de l’hydrochlorot­hiazide aux protéines plasmatiques est de40 %.

L’hydrochlorot­hiazide subit un métabolisme hépatique négligeable.

L’hydrochlorot­hiazide est éliminé presque complètement (> 95 %)sous forme inchangée par le rein ; 50 à 70 % d’une dose unique sontéliminés dans les 24 heures. La demi-vie d’élimination est de 5 à6 heures.

Insuffisance rénale (voir rubrique 4.2)

L’excrétion rénale de l’hydrochlorot­hiazide est réduite chez lespatients insuffisants rénaux, la clairance rénale de l’hydrochlorot­hiazideest proportionnellement liée à la clairance de la créatinine. Ceci entraînedes concentrations plasmatiques élevées d’hydrochlorot­hiazide, quidécroissent plus lentement que chez les sujets à fonction rénale normale.

Insuffisance hépatique (voir rubrique 4.2)

Chez les patients atteints de cirrhose hépatique, la pharmacocinétique del’hydrochlo­rothiazide n’est pas significativement modifiée. Lapharmacocinétique de l’hydrochlorot­hiazide n’a pas été étudiée chezles patients ayant une insuffisance cardiaque.

Ramipril et hydrochlorothiazide

L’administration conjointe de ramipril et d’hydrochlorot­hiaziden’affec­te par leur biodisponibilité. L’association de ces deux substancesau sein d’un seul produit peut être considérée bioéquivalente aux produitscontenant les composants individuels.

5.3. Données de sécurité préclinique

Chez le rat et la souris, l’association de ramipril etd’hydrochlo­rothiazide n’a présenté aucune activité toxique aiguëjusqu’à 10 000 mg/kg. Les études d’administration de doses répétéesmenées chez le rat et le singe n’ont révélé que des troubles del’équilibre électrolytique.

Aucune étude du potentiel mutagène et carcinogène n’a été menée surl’association, les études des composants individuels ayant montrél’absence de risque.

Les études de la reproduction chez le rat et le lapin ont révélé quel’association était quelque peu plus toxique que l’un ou l’autre descomposants seul, mais aucune des études n’a révélé un effet tératogènede l’association.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Bicarbonate de sodium, sulfate de calcium dihydraté, amidon de maïsprégélatinisé, fumarate de stéaryle sodique, oxyde de fer noir, oxyde de ferrouge, oxyde de fer jaune.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

Plaquettes : à conserver dans l’emballage extérieur d’origine, àl’abri de l’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10, 14, 28, 30, 50, 56, 90 ou 100 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EG LABO – LABORATOIRES EUROGENERICS

CENTRAL PARK

9 – 15 RUE MAURICE MALLET

92130 ISSY LES MOULINEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 221 596 3 8 : 10 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 221 598 6 7 : 14 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 221 599 2 8 : 28 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 221 600 0 9 : 30 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 221 601 7 7 : 50 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 221 602 3 8 : 56 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 221 604 6 7 : 90 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 582 239 1 4 : 100 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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