RAPIBLOC 20 mg/2 ml, solution à diluer injectable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

RAPIBLOC 20 mg/2 ml, solution à diluer injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque ml de solution concentrée contient 10 mg de chlorhydrate delandiolol correspondant à 9,35 mg de landiolol.

Chaque ampoule de 2 ml de solution à diluer injectable contient 20 mg dechlorhydrate de landiolol correspondant à 18,7 mg de landiolol.

Après dilution (voir rubrique 6.6), la concentration de la solution est de2 mg/ml de chlorhydrate de landiolol.

Excipients à effet notoire :

RAPIBLOC solution à diluer contient 672 mg d’éthanol (96%) par dosemaximale administrée en une seule fois (calculée pour un patient pesant70 kg). Voir rubrique 4.4.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium et moins de1 mmol (39 mg) de potassium par ampoule, c.-à-d. qu’il est essentiellement« sans sodium et sans potassium ».

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer injectable.

Solution limpide incolore à légèrement jaunâtre, dépourvue de particulesvisibles.

La solution à diluer de RAPIBLOC présente un pH de 6,9 et une osmolalitéde 8,13 Osm/l.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Tachycardies supraventricu­laires, en période péri et post-opératoirechez des patients présentant une fibrillation ou un flutter auriculaire afind’obtenir un contrôle rapide de la fréquence ventriculaire, ou dans touteautre situation pour laquelle un contrôle à court terme de la fréquenceventri­culaire par un produit de courte durée d'action est nécessaire.

· Tachycardie sinusale non compensatoire, si le médecin considère quel'accélération du rythme cardiaque doit être traitée.

· Le landiolol n'est pas indiqué pour une utilisation chronique.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le landiolol doit être utilisé par voie intraveineuse dans un environnementper­mettant une surveillance hémodynamique. L’administration de landiolol doitêtre mise en œuvre uniquement par des professionnels de santé qualifiés. Ledosage de landiolol doit être titré de façon individuelle.

Administrer un bolus intraveineux de 0,1 à 0,3 mg/kg. Il est conseillé decommencer par un bolus de 0,1 à 0,2 mg/kg. L’effet bradycardisant peutdurer entre 5 à 20 minutes. Dans le cas où l’efficacité seraitinsuffisante, augmenter la dose à 0,2 ou 0,3mg/kg.

L’administration par bolus peut être répétée si nécessaire jusqu’àune dose maximale journalière de 100mg par jour pour un même patient. Cettedose peut être répartie en 5 à 15 doses par jour (5 fois 20mg par dose parpatient correspondant à 5 fois 0,3mg/kg à 15 fois 7mg par dose par patientcorres­pondant à 15 fois 0,1mg/kg).

Pour des durées d’administration plus longues, il est préférabled’u­tiliser la solution pour perfusion de landiolol préparée à partir de lapoudre pour solution à perfuser à reconstituer.

En cas de survenue d’un effet indésirable (voir rubrique 4.8), laposologie de landiolol peut être réduite ou son administration interrompue, etune prise en charge médicale adaptée devra être mise en place si nécessaire.Chez les patients ayant une pression artérielle systolique basse, une attentionparti­culière sera portée pendant l’ajustement de la posologie et pendant laperfusion d’entretien.

Sujets âgés (≥ 65ans)

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire.

Insuffisants rénaux

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire (voir rubrique4.4 et 5­.2).

Insuffisants hépatiques

Les données disponibles concernant le traitement des insuffisantshé­patiques sont limitées (voir rubrique 5.2). Il est recommandé pour lespatients insuffisants hépatiques, quel que soit le degré d’insuffisance, deprocéder avec précaution à une titration en commençant par la dose la plusfaible.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité du landiolol chez les patients de moins de18 ans n’ont pas encore été établies. Les données actuellementdis­ponibles sont décrites aux rubriques 5.1 et 5.2 mais aucune recommandation­posologique ne peut être émise.

RAPIBLOC solution à diluer en ampoule est destiné à un usage unique. Cemédicament doit être dilué avant d’être administré (voir les instructionsà la rubrique 6.6).

RAPIBLOC ne doit pas être mélangé à d’autres médicaments, exceptéceux listés en rubrique 6.6.

Le landiolol doit être administré par voie intraveineuse. Les injectionspar voie sous-cutanée ou intra-artérielle doivent être évitées. Pouréviter tout risque de toxicité locale, le landiolol doit être injectédirectement dans une large veine centrale ou dans une veine périphériquegrâce à une aiguille de diamètre suffisamment élevé ou grâce à uncathéter intraveineux.

Le landiolol ne doit pas être administré en utilisant la même ligneintraveineuse déjà utilisée pour d’autres médicaments (voirrubrique 6.6).

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients (voirliste des excipients en rubrique 6.1)

· Bradycardie sinusale sévère (moins de 50 battements par minute) ;

· Maladie du sinus

· Troubles graves de la conduction auriculo-ventriculaire (sans stimulateurcar­diaque), blocs auriculo-ventriculaires du second et troisième degré ;

· Choc cardiogénique ;

· Hypotension sévère ;

· Insuffisance cardiaque décompensée ;

· Hypertension pulmonaire ;

· Phéochromocytome non traité ;

· Crise d’asthme aiguë ;

· Acidose métabolique sévère et non corrigeable

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

RAPIBLOC doit être dilué avant d’être administré (voirrubrique 6).

RAPIBLOC 20 mg/2 ml, solution à diluer injectable est une solutionconcentrée hyperosmolaire. En raison du risque de thrombophlébite, le sited’injection doit être surveillé. Toute extravasation doit être évitée etnécessite d’être traitée de façon appropriée en cas de survenue. En casd’injection accidentelle extravasculaire, la nouvelle injection doit êtreréalisée au niveau d’un autre site.

Le landiolol doit être utilisé avec précaution chez les patientsdiabétiques ou en cas d’hypoglycémie. L’hypoglycémie est généralementplus sévère avec les bêta-bloquants moins cardio-sélectifs.

Les bêta-bloquants peuvent masquer les symptômes annonciateurs d'unehypoglycémie tels qu'une tachycardie. Cependant les vertiges et les sueurs nesont pas significativement perturbés.

L’effet indésirable le plus fréquemment observé est l‘hypotension quiest rapidement réversible après une réduction de la posologie ou un arrêt dela perfusion.

Une surveillance constante de la pression artérielle et de l’ECG estrecommandée chez tous les patients traités par landiolol.

Les bêta-bloquants doivent être évités chez les patients atteints desyndromes de pré-excitation concomitants à la fibrillation atriale. Chez cespatients, les bêta-bloquants peuvent augmenter la conduction par une voieaccessoire et précipiter ainsi la survenue d’une fibrillationven­triculaire.

En raison de leur effet négatif sur le temps de conduction, lesbêta-bloquants doivent uniquement être administrés avec prudence aux patientsprésentant un bloc cardiaque du premier degré (voir aussi rubrique 4.3).

L’administration concomitante de landiolol avec le vérapamil ou lediltiazem n’est pas recommandée chez les patients présentant des anomaliesde la conduction auriculo-ventriculaire (voir rubrique 4.5).

Les bêta-bloquants peuvent augmenter le nombre et la durée des crisesd’angor chez les patients atteints d’angor de Prinzmetal en raison de lavasoconstriction de l’artère coronaire provoquée par les récepteurs alphanon inhibés. Les bêta-bloquants non-sélectifs ne doivent pas être utiliséschez ces patients et les bêta-bloquants bêta1-sélectifs peuvent l’êtremais seulement avec la plus grande précaution.

En cas d’insuffisance cardiaque congestive, les bêta-bloquants risquent deréduire davantage la contractilité myocardique et d’aggraver le degré desévérité de l’insuffisance cardiaque. Au premier signe ou symptômed’insuf­fisance cardiaque, il conviendra d’interrompre le traitement parlandiolol et une prise en charge adaptée des patients devra êtreconsidérée.

Landiolol doit être utilisé avec prudence pour le contrôle de la réponseventri­culaire chez les patients souffrant d’arythmies supraventriculaires encas d’instabilité hémodynamique ou d’administration concomitanted’au­tres médicaments réduisant toutes les fonctions suivantes ou certainesd’entre elles : résistance périphérique, remplissage myocardique,con­tractilité myocardique ou propagation de l’impulsion électrique dans lemyocarde.

Le principal métabolite du landiolol (M1) est excrété par le rein et peutdonc potentiellement s’accumuler chez les patients présentant une fonctionrénale altérée. Bien que ce métabolite ne possède pas d’activitébêta-bloquante, même à des doses 200 fois supérieures à celle de lamolécule mère, le landiolol doit être utilisé avec précaution chez lespatients insuffisants rénaux.

Landiolol doit être utilisé avec prudence et uniquement après unpré-traitement à l'aide d'alpha-bloquants chez des patients atteints dephéochromocytome (voir rubrique 4.3).

Les patients atteints d’une maladie bronchospastique ne doiventgénéralement pas recevoir de bêta-bloquants. En raison de sa sélectivitébêta-1 relativement élevée et de la possibilité d’adaptation de laposologie, le landiolol pourra être utilisé avec prudence chez les patientsatteints de maladies bronchospastiques. La dose de landiolol doit être ajustéeavec précaution de manière à obtenir l’effet recherché à la dose la plusbasse possible. En présence d’un bronchospasme, la perfusion doit êtreinterrompue immédiatement et un agoniste bêta-2 doit être administré sinécessaire. Chez un patient déjà traité par un bêta-2 agoniste, il peutêtre nécessaire d'en revoir la dose.

Chez les patients atteints de troubles circulatoires périphériques(syn­drome ou maladie de Raynaud, claudication intermittente), lesbêta-bloquants doivent être utilisés avec une grande prudence car ils peuventaggraver ces troubles.

Les bêta-bloquants peuvent augmenter la sensibilité aux allergènes et lagravité des réactions anaphylactiques. Il est possible que des patients sousbêta-bloquants ne répondent pas aux doses habituelles d'adrénaline utiliséespour traiter les réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes (voirrubrique 4.5).

RAPIBLOC, solution à diluer contient 672 mg d’éthanol (96 %) par doseunique maximale (calculée pour un patient de 70 kg), ce qui équivaut à moinsde 17 ml de bière ou 7 ml de vin par dose.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les antagonistes du calcium tels que les dérivés de la dihydropyridine (ex; nifédipine) peuvent augmenter le risque d’hypotension. Chez le patientinsuffisant cardiaque, un traitement concomitant par bêta-bloquant oral peutinduire une défaillance cardiaque. Une titration du landiolol conduite avecprudence et une surveillance hémodynamique appropriée sont recommandées.

L’administration du landiolol doit être titrée avec prudence dès qu’ilest associé à un traitement concomitant par le vérapamil, le diltiazem, lesanti-arythmiques de classe I, l’amiodarone ou les digitaliques, puisquel’asso­ciation de ces agents peut provoquer une dépression excessive de lafonction cardiaque et/ou des anomalies de la conductionauriculo-ventriculaire.

Le landiolol ne doit pas être utilisé en association avec le vérapamil oule diltiazem chez les patients atteints de troubles de la conductionauriculo-ventriculaire (voir rubrique 4.4).

L’utilisation du landiolol en association avec l’insuline ou untraitement anti-diabétique oral peut potentialiser l’effet hypoglycémiant deces derniers. Une attention particulière devra être accordée au suivi de laglycémie dès que ces produits seront utilisés de façon concomitante, car lesbêta-bloquants peuvent masquer les symptômes annonciateurs d'une hypoglycémietels qu'une tachycardie.

Médicaments utilisés pendant l’anesthésie

L’utilisation des bêta-bloquants pendant la phase d’induction de lanarcose, l’intubation ou la phase de réversion de la narcose réduit lerisque d’arythmie. Dans les situations où le patient peut présenter unrisque d’hypovolémie ou si une thérapie anti-hypertensive est administréeen association avec le landiolol, la tachycardie réflexe peut être atténuéeet le risque d’hypotension majoré.

L’anesthésiste devra s’enquérir au cas où le patient reçoit déjàdes bêta-bloquants en plus du landiolol.

Les effets hypotenseurs des agents anesthésiques inhalés peuvent êtreaugmentés en présence du landiolol. Le dosage de chaque agent peut êtreadapté si besoin pour maintenir la cible hémodynamique souhaitée.

L’administration de landiolol doit se faire par titration avec prudencequand il est associé à des agents anesthésiques bradycardisant, des substratsde l’estérase (ex. chlorure de suxaméthonium) ou des inhibiteurs decholinestérase (ex. néostigmine) puisque leur co-administration peutintensifier l’effet bradycardisant ou prolonger la durée d’action dulandiolol.

Une étude in-vitro utilisant du plasma humain a montré que lesuxaméthonium pouvait augmenter la concentration maximale sanguine enchlorhydrate de landiolol d’environ 20%.

Une inhibition compétitive peut aussi prolonger la durée du blocageneuromus­culaire induit par le chlorure de suxaméthonium

Interactions avec d’autres médicaments

L’association de landiolol avec les agents ganglioplégiques peuventaugmenter l’effet hypotenseur.

Les AINS peuvent diminuer l’effet hypotenseur des bêta-bloquants.

Une attention particulière devra être apportée lors de l’association dela floctafénine ou de l’amisulpride avec les bêta-bloquants.

L’association du landiolol avec les antidépresseurs tricycliques, lesbarbituriques, les phénothiazines ou les antihypertenseurs peut augmenter leureffet hypotenseur. L’administration du landiolol doit être adaptée avecprécaution pour éviter la survenue d’hypotensions brutales.

Les effets du landiolol peuvent être atténués par l’administrati­onconcomitante de médicaments sympathomimétiques qui ont une activité agonistebêta-adrénergique. La dose de l’un ou l’autre des agents peut nécessiterun ajustement en fonction de la réponse du patient, ou bien l’utilisationd’un agent thérapeutique alternatif pourra être envisagée.

Les médicaments dépléteurs de catécholamine ou les agentssympatho­lytiques (ex. réserpine, clonidine, dexmédétomidine) peuvent avoir uneffet additif quand ils sont associés au landiolol. Les patients qui reçoiventces traitements de façon concomitante doivent faire l’objet d’unesurveillance accrue pour rechercher l’apparition d’hypotension ou debradycardie.

L’utilisation concomitante de clonidine et de bêta-bloquants peutaugmenter le risque de rebond hypertensif. Bien qu’aucun effet rebondhypertensif n’ait été observé après l’administration de landiololpendant 24 heures, un tel effet ne peut être exclu si le landiolol estutilisé en association avec la clonidine.

Les bêta-bloquants peuvent augmenter la sensibilité aux allergènes et lagravité des réactions anaphylactiques. Il est possible que des patients sousbêta-bloquants ne répondent pas aux doses habituelles d'adrénaline utiliséespour traiter les réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes, mais lesinjections intraveineuses de glucagon sont généralement efficaces (voir aussirubrique 4.4).

Lorsque l’héparine a été administrée par voie intraveineuse durant laperfusion de landiolol chez des patients de chirurgie cardiovasculaire, il aété observé une diminution de 50% des taux plasmatiques de landiolol enconjonction avec une chute de pression artérielle induite par l’héparine, etune augmentation du temps de circulation du landiolol. Les valeurs de lafréquence cardiaque n’ont pas changé dans cette situation.

L’interaction potentielle des métabolites M1 et M2 du landiolol résultantd’une utilisation concomitante avec d’autres médicaments n’est pasconnue. Les effets pharmacologiques des métabolites sont considérés comme noncliniquement pertinents (voir rubrique 5.2).

Les études d’interaction ont été conduites uniquement chezl’adulte.

Il est impossible de savoir si le degré de similitude des interactionsphar­macocinétiques et pharmacodynamiques est comparable entre la populationpédi­atrique et la population adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’existe pas de données disponibles sur l’utilisation du landiololpendant la grossesse.

Chez l’animal, les études de toxicité sur la reproduction n’indiquentpas d’effets pertinents sur le plan clinique (voir paragraphe 5.3). Cependant,par mesure de précaution, il est préférable d’éviter d’utiliser lelandiolol pendant la grossesse.

Compte tenu des propriétés pharmacologiques des bêta-bloquants, en cas deprise en fin de grossesse, des effets indésirables peuvent survenir chez lefœtus et le nouveau-né (plus particulièrement une hypoglycémie, unehypotension et une bradycardie).

Si le traitement par landiolol est jugé nécessaire, il convient desurveiller le flux sanguin utéro-placentaire et la croissance du fœtus. Lenouveau-né devra faire l’objet d’une surveillance accrue.

RAPIBLOC, solution à diluer injectable contient de l’alcool (voir rubrique2 et 4.4).

L’excrétion du landiolol ou de l’un de ses métabolites dans le laitmaternel n’est pas connue. Les données pharmacocinétiques disponibles chezl’animal ont montré une excrétion du landiolol dans le lait. Parconséquent, un risque chez le nourrisson ne peut être exclu.

La décision de suspendre l’allaitement ou d’arrêter/suspendre letraitement par landiolol devra se faire en tenant compte des bénéfices del’allaitement pour l’enfant par rapport aux bénéfices du traitement pourla mère.

Les études animales conduites avec le landiolol n’ont montré aucun effetmodifiant la fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

a. Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment observés durant les essaiscliniques (1569 patients) et pendant les études post-marketing ou les cohortessur l’utilisation et l’efficacité du traitement par landiolol(1257 pa­tients) ont été l’hypotension et la bradycardie (≥1 to<10 %).

Les effets indésirables suivants sont classés en fonction des classes desystèmes d’organes de la base de données MedDRA et de leur fréquence.

Remarque : la fréquence de la survenue des événements indésirables estclassée comme suit :

· Très fréquent (≥ 1/10)

· Fréquent (≥ 1/100, < 1/10)

· Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100)

· Rare (≥ 1/10 000, < 1/1000)

· Très rare (< 1/10 000)

· Indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponibles)

b. Tableau résumé des effets indésirables

c. Description des effets indésirables importants

L’hypotension et la bradycardie (voir aussi rubrique 4.2) sont les effetsindésirables les plus fréquemment observés chez les patients traités parlandiolol. L’hypotension a été observée chez 8.5% des 948 patientstraités par landiolol dans les études cliniques contrôlées (vs 2.1% pour letraitement avec placebo, 8.5% pour le traitement de référence et 5.7% sanstraitement) et chez 8.6% des 581 patients traités dans des études noncontrôlées.

La bradycardie a été observée chez 2.1% des 948 patients traités parlandiolol dans les études cliniques contrôlées (vs 0% pour le traitement avecplacebo, 2.5% pour le traitement de référence et 2.4% sans traitement) et chez0.5% des 581 patients traités dans des études non contrôlées.

Dans les études post-marketing ou les cohortes sur l’utilisation etl’efficacité du traitement par landiolol, la fréquence des effetsindésirables rapportée pour l’hypotension et la bradycardie a été de 0.8%et 0.7% respectivement (sur un total de 1257 patients).

Tous les cas d’hypotension et de bradycardie consécutifs au traitement parlandiolol dans les études décrites ont été résolues ou se sontaméliorées, sans qu’il soit nécessaire d’entreprendre aucune action ouaprès quelques minutes suivant l’arrêt du landiolol et/ou des traitementsas­sociés.

Effets indésirables sérieux rapportés sur la base des études cliniques etdes cohortes post-marketing : Un choc dû à une hypotension excessive a étérapporté dans une étude clinique en périopératoire, chez un patientsouffrant de saignements importants (l’évènement a été résolu 10 minutesaprès l’arrêt du landiolol, de la prostaglandine et de l’isoflurane). Unarrêt cardiaque, un bloc auriculo-ventriculaire complet, un arrêt sinusal etune bradycardie sévère ont été rapportés dans les études cliniques et lescohortes de surveillances post-marketing pour le landiolol et étaientprinci­palement retrouvés chez les patients âgés ou chez les patientssouffrant de complications telles que l’hypotension ou des maladiescardiaques.

Les mesures à prendre au cas où ces effets indésirables surviendraientsont décrites dans la rubrique 4.2.

Des anomalies des paramètres biologiques ont été rapportées dans lecontexte d’effets indésirables mais ont aussi été décrites séparément.Dans les études contrôlées, des taux anormaux d’ALAT, ASAT ou de bilirubineont été rapportés chez 5% des patients traités par landiolol (n=241) et chez7% des patients du groupe contrôle (n=243). La fréquence globale desmodifications des paramètres biologiques dans ces études a été de 8.7% chezles patients traités par landiolol et 13.6% pour le groupe contrôle. Leschangements de ces paramètres biologiques se sont résolus spontanément ousont retournés à la normale, et n’ont pas été considérés commecliniquement pertinents.

Les données de sécurité concernant l’utilisation de landiolol chez lesujet âgé sont limitées. Certaines limites sont à considérer concernant leprofil de sécurité du landiolol, puisque les effets indésirables peuventégalement résulter de l’utilisation concomitante de certainesco-médications ou de l’anesthésie.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Dans le cas de surdosage, les symptômes suivants peuvent survenir :Hypotension sévère, bradycardie sévère, bloc auriculo-ventriculaire,in­suffisance cardiaque, choc cardiogénique, bronchospasme, insuffisanceres­piratoire, perte de conscience jusqu’à coma, convulsions, nausées,vomis­sements, hypoglycémie, hyperkaliémie.

En cas de surdosage, l’administration de landiolol doit être interrompueim­médiatement.

Le délai nécessaire pour que les symptômes disparaissent après unsurdosage dépend de la dose de landiolol administrée. Bien que les effetsbradycar­disants du landiolol diminuent rapidement après la fin del’administration, ce délai peut atteindre plus de 30 minutes comme cela aété observé après arrêt à des niveaux de dose thérapeutique. En fonctiondes effets cliniques observés, les mesures générales suivantes peuvent êtreenvisagées :

· Bradycardie : administrer de l’atropine ou un autre médicamentanticho­linergique par voie intraveineuse ainsi qu’un bêta-1-stimulant (typedobutamine etc…). Si la bradycardie n’est pas corrigée de façonsuffisante, la mise en place d’un pace-maker peut s’avérer nécessaire.

· Bronchospasme : des bêta-2-sympathomimétiques doivent être administréspar voie pulmonaire (nébulisat). Si ce traitement s’avère insuffisant, desbêta-2-sympathomimétiques ou de l’aminophylline par voie intraveineuseseront à envisager.

· Hypotension symptomatique : administrer des fluides et/ou desvasopresseurs par voie parentérale.

Dépression cardiovasculaire ou choc cardiaque : des diurétiques (en casd’œdème du poumon) ou des sympathomimétiques pourront être administrés.La dose de sympathomimétique (en fonction des symptômes ex. dobutamine,do­pamine, noradrénaline, adrénaline, etc…) dépend de l’effetthérape­utique. Si des traitements complémentaires sont nécessaires, lesmédicaments suivants peuvent être administrés par voie parentérale :atropine, agents inotropes, ions calcium.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Bêta-bloquant sélectif, code ATC :C07AB14.

Le landiolol est un antagoniste des récepteurs beta-1-adrénergiques­sélectif (sa sélectivité pour le blocage des récepteurs bêta-1 est255 fois plus élevée que pour le blocage des récepteurs bêta-2) qui inhibeles effets chronotropes positifs exercés par les catécholamines telles quel’adrénaline et la noradrénaline sur le cœur, sur lequel les récepteursbêta-1 sont principalement localisés. Le landiolol, comme les autresbêta-bloquants, réduit le tonus sympathique, induisant une réduction de lafréquence cardiaque, diminuant l’activité spontanée des foyers électriquesec­topiques, un ralentissement de la conduction et une augmentation de lapériode réfractaire du nœud auriculo-ventriculaire. Le landiolol ne possèdeaucun effet stabilisant de membrane et aucune activité sympathomiméti­queintrinsèque in vitro. Lors d’études pré-cliniques et cliniques, lelandiolol a contrôlé les tachycardies avec un court délai d’action et unarrêt rapide, grâce à son profil ultra-rapide, et a par ailleurs démontrédes propriétés anti-ischémiques et cardio-protectrices.

Sur la base d’études cliniques publiées, 991 patients souffrant detachyarythmies supraventriculaires (TSV) péri-opératoires ou paroxystiques ontété traités avec landiolol. Le critère utilisé pour caractériserl’ef­ficacité du traitement des tachycardies sinusales ou des TSV a été laréduction de la fréquence cardiaque et/ou la conversion en rythme sinusal.

Landiolol a été utilisé chez 3039 patients pour le traitement et laprévention d’effets hémodynamiques adverses et d’autres réponses à desstimuli spécifiques résultant de procédures invasives, pour prévenir lasurvenue de fibrillation atriale post-opératoire.

Le contrôle de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle ontété les critères de jugement principaux dans ces études. Une diminutionsig­nificative de la fréquence cardiaque et une prévention d’élévation dela fréquence cardiaque a été observée chez les patients traités par lelandiolol.

Des données de sécurité sont disponibles pour 1569 patients participantà ces études cliniques (voir rubrique 4.8). Dans les études contrôlées, deseffets indésirables ont été observés chez 12% des patients traités par lelandiolol (vs 5.8% pour ceux traités par placebo, 20.5% pour ceux avec letraitement comparateur actif et 6.1% pour ceux non traités)

Les études non-contrôlées ont montré une fréquence d’effets secondairede 16% chez les patients traités par landiolol. Dans les études post-marketingou les cohortes étudiant l’efficacité du traitement, 1257 patientssou­ffrant de TSV péri ou postopératoire (incluant des flutters auriculaires)ont été traités avec landiolol. L’incidence des effets indésirables aété de 8.0%.

L’utilisation de RAPIBLOC n’est pas recommandée dans la populationpédi­atrique (voir rubrique 4.2).

Les données disponibles sur le traitement des tachyarythmies­supraventricu­laires chez l’enfant sont limitées et basées sur lalittérature publiée. Une perfusion continue de landiolol dosée à4 microgrammes/kg/mi­nute a diminué la fréquence cardiaque et permis unretour à un rythme sinusal chez un enfant âgé de 3 mois et souffrant detachycardie jonctionnelle ectopique (TJE).

Quatre patients âgés entre 14 jours et 2 ans qui ont développé unetachycardie jonctionnelle ectopique (TJE) ont été traités avec landiolol.L’ad­ministration de landiolol à un dosage allant de 1.0 à10.0 micro­grammes/kg/mi­nute a permis de contrôler avec succès la fréquencecardiaque chez tous les patients. Aucun effet secondaire tel que bradycardie,hy­potension ou hypoglycémie n’a été rencontré.

Dans une analyse rétrospective, 12 patients âgés entre 4 jours et5 ans, diagnostiqués pour une tachyarythmie post-opératoire ont ététraités avec le landiolol (la dose moyenne était de 6.8 ±0.9 micro­grammes/kg/mi­nute) pour ralentir la fréquence cardiaque etconvertir en rythme sinusal. Les tachyarythmies ont été converties en rythmesinusal dans 70.0% des cas et le temps moyen nécessaire pour accomplir cetteréduction du rythme cardiaque a été de 2.3 ± 0.5 heures. Une bradycardie aété observée chez un patient traité par landiolol à la dose de10 microgrammes/kg/mi­nute.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La concentration plasmatique moyenne de landiolol au pic a été de316 ng/ml, 847 ng/ml et 1.269 ng/ml, respectivement, aprèsl’adminis­tration d’un bolus unique de 0.1 mg/kg, 0.2 mg/kg ou 0.3 mg/kgdurant 15, 30 et 45 secondes chez les volontaires sains.

En raison des caractéristiques moléculaires du landiolol (faible poidsmoléculaire d’approximativement 0.5kDa et faible capacité à se lier auxprotéines), aucune réabsorption significative par transport actif via lestransporteurs rénaux OAT1, OAT3 ou OCT2 n’est à prévoir.

Le volume de distribution du landiolol est de 0,3 L/kg à 0,4 L/kg aprèsune administration d’un bolus unique de 100 à 300 microgrammes/kg ou auplateau d’équilibre après une perfusion de landiolol de 20 à80 microgrammes/kg/min. La liaison du landiolol aux protéines est faible(<10%) et dose dépendante.

Le landiolol est métabolisé via une hydrolyse de son radical ester. Lesdonnées in-vitro et in-vivo suggèrent que le landiolol est principalemen­tmétabolisé dans le plasma par les pseudocholines­térases et lescarboxyles­térases. L’hydrolyse libère un radical ketal (composé alcool) quiest dégradé ensuite en glycérol et acétone, et un composé carboxylique(mé­tabolite M1), qui subit ensuite une bêta-oxydation pour former lemétabolite M2 (un substitut d’acide benzoïque).

L’activité bloquante bêta-adrénergique des métabolites du landiolol M1et M2 est 1/200 ou moins que la molécule mère, indiquant un effetpharmaco­dynamique négligeable en tenant compte des valeurs maximalesrecom­mandées pour la dose de landiolol et la durée de perfusion

Ni le landiolol ni ses métabolites M1 et M2 n’ont montré d’effetsinhibiteurs sur l’activité métabolique des différentes espèces decytochrome P450 (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 and 3A4) in vitro. Le contenu ducytochrome P450 n’a pas été affecté chez le rat après une administration­répétée de landiolol par voie intraveineuse. Il n’y a pas de donnéesdisponibles sur l’effet potentiel du landiolol ou de ses métabolites surl’induction du cytochrome CYP P450 ou sur l’inhibitiontemps-dépendante.

Chez l’homme, la voie d’élimination principale du landiolol esturinaire. Après une administration intraveineuse, environ 75% de la doseadministrée (54.4% pour le métabolite M1 et 11.5% pour le métabolite M2) sontexcrétés après 4 heures.

La voie principale d’excrétion /élimination du landiolol est urinaireavec un taux de sécrétion urinaire pour le landiolol et ses principauxméta­bolites M1 et M2 > 99% en 24 heures.

La clairance totale du landiolol est de 66.1 ml/kg/min, 57.3 ml/kg/min, et54.1 ml/kg/min après l’administration par bolus d’une dose unique de0.1 mg/kg, 0.2 mg/kg ou 0.3 mg/kg chez les volontaires sains.

La demi-vie d’élimination du landiolol a été de 3.2 – 3.63 minutesaprès l’administration d’une dose unique par bolus de 0.1 mg/kg,0.2 mg/kg ou 0.3 mg/kg.

Le landiolol a montré une relation pharmacocinétique –pharmacodynami­que(concentra­tion-effet) linéaire tout au long de la gamme des dosagesrecommandés.

Insuffisance hépatique

L’impact de la fonction hépatique sur la pharmacocinétique du landiolol aété étudié chez six patients souffrant d’insuffisance hépatique modérée(5 patients de classification de Child-Pugh A, un de classification deChild-Pugh B, avec un taux plasmatique de cholinestérase diminué de 62%) etsix volontaires sains.

Les patients insuffisants hépatiques ont montré une réduction du volume dedistribution du landiolol et une augmentation des taux plasmatiques de landiololde 40%. La demi-vie et l’élimination du médicament ne sont pas différentesde celles de l’adulte sain.

Insuffisance rénale

Les paramètres pharmacocinétiques des patients insuffisants rénaux n’ontpas été évalués.

Aucune différence majeure dans le profil pharmacocinétique du landiololn’a été observée entre les populations Caucasienne et Asiatique.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,génoto­xicité, et des fonctions de reproduction et de développement, n’ontpas révélé de risque particulier pour l’homme. Les études des fonctions dereproduction et de développement ont montré que le landiolol ne perturbe pasla fertilité des rats et n’interfère pas négativement avec ledéveloppement embryo-fœtal jusqu’à l’utilisation de doses maternellesto­xiques.

Dans les études de développement péri et post –natal chez le rat, unediminution de prise de poids et une diminution de survie à 4 jours après lanaissance ont été observées à forte dose dans la portée F1 à des dosesmaternellement toxiques. Cet effet est probablement non pertinent du point devue clinique car il est survenu après une administration par doserépétée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Hydroxypropyl­betadex, macrogol 300, éthanol 96%, chlorure de sodium,chlorure de potassium, phosphate disodique, dihydrogénophos­phate depotassium, eau pour préparations injectables

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

18 mois.

Après dilution, la stabilité physico-chimique de la solution diluée aété démontrée pendant 24 heures à 25°C. Toutefois du point de vuemicrobiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En casd’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation aprèsreconstitution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité del’utilisateur.

Ne pas congeler.

6.4. Précautions particulières de conservation

Conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

Pour les conditions de conservation du produit dilué, voirrubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Ampoule en verre incolore (de type I) de 3 ml contenant 2 ml de solution àdiluer injectable.

Boîte de 5 ampoules.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

RAPIBLOC ne doit pas être administré sans avoir été dilué.

Pour usage unique.

Conseils pour l’utilisation

Préparer une solution à 2 mg/ml en diluant 2 ml de la solutionconcentrée avec 8 ml de l’une des solutions listées ci-dessous :

· Solution de chlorure de sodium à 0,9%

· Solution de glucose 50 mg/ml (5%)

· Solution de Ringer

· Solution de Ringer Lactate

Informations relatives au pH et à l’osmolalité de la solution delandiolol diluée prête à être administrée

Les solutions diluées doivent être examinées afin de vérifier l’absencede particule et de coloration.

N’utilisez uniquement les solutions limpides et dépourvues decoloration.

Tout médicament inutilisé ou déchet doit être éliminé conformément àla réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

AMOMED PHARMA GMBH

Leopold-Ungar-Platz 2

1190 VIENNE

AUTRICHE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 550 269 4 5 : ampoule (verre) de 2 ml ; Boîte de5 ampoules.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

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