RAPIFEN 1 mg (0,5 mg/ml), solution injectable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

RAPIFEN 1 mg (0,5 mg/ml), solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrated'al­fentanil.....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.....0,544 mg

Quantité correspondant enalfentanil.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....0,500 mg

Pour 1 ml de solution.

Excipent à effet notoire : chlorure de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Analgésique central réservé à l'anesthésie.

RAPIFEN est indiqué chez l’adulte :

· En raison de son action rapide et de courte durée, l'alfentanil estparticulièrement indiqué pour l'anesthésie ambulatoire ou decourte durée.

· L'alfentanil peut être également utilisé pour les interventions dedurée moyenne ou longue sous forme de réinjections à la demande ou enperfusion continue.

RAPIFEN est indiqué chez le nouveau-né, le nourrisson, l’enfant etl’adolescent :

· Comme analgésique opioïde, en association à un hypnotique, pour induirel’anes­thésie.

· Comme analgésique opioïde, en association à une anesthésie générale,pour les interventions chirurgicales de courte ou longue durée.

4.2. Posologie et mode d'administration

Ce produit ne doit être administré que par des médecins spécialisés enanesthésie-réanimation ou en médecine d’urgence et familiarisés avecl’utilisation des anesthésiques, ou sous leur contrôle, et disposant de toutle matériel d’anesthésie-réanimation nécessaire.

Les recommandations des sociétés savantes concernées doivent êtrerespectées, notamment en cas d’utilisation en situation extra-hospitalière(si­tuation d’urgence ou transport médicalisé).

La posologie sera individualisée. Les facteurs à prendre en compte pourdéterminer la posologie sont l'âge, le poids corporel, l'état physique, lesmaladies sous-jacentes (voir rubrique 4.4), l'utilisation d'autres médicaments(voir rubrique 4.5), le type d'anesthésie employé et le type et la durée del'intervention chirurgicale.

La dose d'alfentanil utilisée tiendra compte de la demi-vie d'éliminationqui est fonction de l'âge du patient (voir rubrique 5.2).

Afin d’eviter une bradycardie, il est recommandé d’administrer unefaible dose d’agent anticholinergique en intraveineuse (I.V) peu de tempsavant l’induction anesthésique.

Selon la durée de l'intervention, la posologie sera la suivante :

*Ces doses impliquent une surveillance attentive de la ventilation au moins3 heures après la fin de l'intervention.

· Afin d'éviter une dépression respiratoire post-opératoire,l'ad­ministration d'alfentanil sera arrêtée avant la fin de l'intervention.

· La dose d'entretien peut être augmentée au moment des temps opératoiresdou­loureux ou si le protocole anesthésique ne comporte pas d'anesthésiques parinhalation.

· A la dose de 120 µg/kg, l'alfentanil pourra être employé commeinducteur d'anesthésie à condition d'assurer simultanément une relaxationmus­culaire suffisante.

Population pédiatrique

Du matériel permettant une ventilation assistée doit toujours êtredisponible lors de l’utilisation chez l’enfant quel que soit son âge, mêmelors d’interventions de courte durée chez des enfants respirantspon­tanément.

Les données chez l’enfant sont limitées, particulièrement entre 1 moiset 1 an (voir rubrique 5.2).

Nouveau-nés (0 à 27 jours) :

Les paramètres pharmacocinétiques sont très variables chez lesnouveau-nés, particulièrement chez les prématurés. La clairance et laliaison aux protéines sont plus faibles et une dose plus faible de RAPIFEN peutêtre nécessaire. Les nouveau-nés doivent être étroitement surveillés et ladose d’alfentanil doit être adaptée en fonction de la réponse.

Nourrissons et très jeunes enfants (28 jours à 23 mois) :

La clairance peut être supérieure à celle de l’adulte. Il peut êtrenécessaire d’augmenter la vitesse de perfusion de RAPIFEN pour maintenirl’anal­gésie.

Enfants (2 à 11 ans) :

La clairance peut être légèrement supérieure chez l’enfant et il peutêtre nécessaire d’augmenter la vitesse de perfusion.

Adolescents :

Les paramètres pharmacocinétiques de RAPIFEN chez l’adolescent sontsimilaires à ceux de l’adulte et aucune adaptation posologique spécifiquen’est requise.

Recommandations posologiques dans la population pédiatrique :

En raison de la grande variabilité de réponse à l’alfentanil, il estdifficile d’établir des recommandations posologiques chez le jeune enfant.Chez l’enfant plus âgé, une dose bolus de 10 à 20 µg/kg convient pourinduire une anesthésie (en complément du propofol ou d’une anesthésie parinhalation) ou une analgésie. Des boli supplémentaires d’alfentanil de 5 à10 µg/kg peuvent être administrés à des intervalles appropriés. Pourmaintenir l’analgésie chez l’enfant au cours d’une opération, RAPIFENpeut être administré par perfusion à une vitesse de 0,5 à 2 µg/kg/min. Laposologie peut être augmentée ou diminuée en fonction des besoins de chaquepatient. En association avec un agent anesthésique par voie intraveineuse, laposologie recommandée est d’environ 1 µg/kg/min.

Les risques de complications respiratoires et de rigidité musculaire peuventêtre augmentés lorsque RAPIFEN est administré à des nouveau-nés ou à detrès jeunes enfants. Les précautions nécessaires sont détaillées enrubrique 4.4.

Sujet âgé et sujet en mauvaise condition physique

La posologie initiale d'alfentanil sera réduite chez le sujet âgé (>65 ans) et le sujet en mauvaise condition physique. L’effet de la doseinitiale doit être pris en compte avant l’injection de dosessupplémen­taires.

RAPIFEN doit être utilisé sous forme de bolus (interventions de courtedurée), de bolus complété par des injections répétées, ou par perfusion(inter­ventions chirurgicales longues et douloureuses).

4.3. Contre-indications

Ce médicament NE DOIT JAMAIS ÊTRE UTILISÉ dans les cas suivants :

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1, ou aux morphiniques.

· Dépression respiratoire non assistée.

· Pneumopathie chronique obstructive.

· Myasthénie contre-indiquant l'usage de myorelaxant.

· Association aux morphiniques agonistes-antagonistes ou aux morphiniquesan­tagonistes partiels (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

· L'assistance respiratoire doit obligatoirement être prévue ;l'utilisation de doses élevées sera de préférence accompagnée d'uncontrôle post-opératoire minutieux de la ventilation. Les antimorphiniqu­essont, en cas de nécessité, des antagonistes fiables de la dépressionres­piratoire.

· L'administration d'un anticholinergique (atropine) doit être pratiquéede préférence immédiatement avant l'injection par voie IV pour prévenir leseffets cholinergiques.

· Une bradycardie et éventuellement un arrêt cardiaque peuvent survenirdans le cas où le patient a reçu une dose insuffisante d’anticholiner­giqueou lorsque RAPIFEN est associé à des myorelaxants non vagolytiques.

· Lors de l'induction, l'alfentanil peut induire une rigidité musculaire.Cette rigidité peut être évitée en prenant les mesures suivantes :

o l'administration en injection lente doit être suffisamment lente lorsquel'alfentanil est utilisé à faibles doses ;

o l'administration de benzodiazépines ;

o l'administration de myorelaxants immédiatement avant celle d'alfentanilpré­vient la rigidité musculaire.

· Des mouvements (myo) cloniques non épileptiques peuvent êtreobservés.

· Pendant l'anesthésie, l'hyperventilation peut modifier les réponses dupatient au CO2, entraînant une modification de la ventilationpost-opératoire.

· Chez les patients traités par IMAO, il est recommandé d’arrêter letraitement 2 semaines avant toute anesthésie ou intervention chirurgicale.

· L’administration de ce médicament est à éviter avec le crizotinib,l’i­délalisib et l’oxybate de sodium, ainsi qu’avec les boissonsalcoolisées et les médicaments contenant de l’alcool (voirrubrique 4.5).

· Ce médicament contient 3,5 mg de sodium par millilitre. A prendre encompte chez les personnes suivant un régime hyposodé strict.

· Risque lié à l'utilisation concomitante de médicaments sédatifs telsque les benzodiazépines ou autres médicaments apparentés :

L'utilisation concomitante de RAPIFEN et de sédatifs tels que lesbenzodiazépines ou autres médicaments apparentés peut entraîner unesédation, une dépression respiratoire, un coma et la mort. En raison de cesrisques, la prescription concomitante avec ces médicaments sédatifs doit êtreréservée aux patients pour lesquels d'autres options thérapeutiques ne sontpas possibles. Si la décision de prescrire RAPIFEN en même temps que desmédicaments sédatifs est prise, la dose efficace la plus faible doit êtreutilisée et la durée du traitement doit être aussi courte que possible.

Les patients doivent être suivis de près pour surveiller la survenue designes et symptômes de dépression respiratoire et de sédation.

À cet égard, il est fortement recommandé d'informer les patients et leurssoignants afin qu’ils connaissent ces symptômes (voir rubrique 4.5).

· En cas d'hypovolémie non corrigée ou d'insuffisance cardiaque noncompensée, la dose d'induction devra être adaptée et administrée lentementafin d'éviter une dépression cardiovasculaire souvent majorée parl'administration concomitante d'autres drogues anesthésiques.

· L'administration d'alfentanil en bolus IV rapides doit être évitée chezles patients présentant des troubles de la circulation intracérébrale : chezces patients, une diminution transitoire de la pression artérielle a parfoisété associée à une réduction de courte durée de la pression cérébrale deperfusion.

· Les patients sous traitement morphinique chronique ou présentant desantécédents de toxicomanie aux morphiniques peuvent nécessiter des doses plusélevées.

· Chez le sujet âgé et chez l'obèse, ainsi qu'au cours d'une utilisationen perfusion d'une durée supérieure à 3 heures, la demi-vie terminale pourraêtre allongée : il conviendra d'en tenir compte au cours de l'administrationdu médicament.

· En cas d’insuffisance rénale, la surveillance post-opératoire doitêtre prolongée et la posologie doit être déterminée avec prudence.

· En cas d'insuffisance hépatique, étant donné que le métabolisme del'alfentanil est presque exclusivement hépatique, sa durée d'action peut êtreprolongée. En conséquence, la surveillance post-opératoire doit êtreprolongée et les doses devront être réduites quand 40 µg/kg sontatteints.

· Chez les patients alcooliques, la surveillance post-opératoire doit êtreprolongée et la posologie doit être déterminée avec prudence.

· En cas d'insuffisance respiratoire chronique, la surveillance pendant etaprès administration d'alfentanil devra être accrue.

· En cas d'hypothyroïdie non contrôlée, de rares cas de chutestensionnelles ont été rapportés. En conséquence, la dose initiale seradiminuée et la surveillance post-opératoire doit être prolongée.

Le risque de complications respiratoires lorsque l’alfentanil estadministré à des nouveau-nés ou à de très jeunes enfants peut êtresupérieur au risque chez les enfants plus âgés et les adultes. Pour cetteraison, les jeunes enfants doivent être surveillés immédiatement après quel’administration d’alfentanil ait débuté.

Du matériel permettant une ventilation assistée doit toujours êtredisponible lors de l’utilisation chez l’enfant quel que soit son âge, mêmelors d’interventions de courte durée chez des enfants respirantspon­tanément.

Si l’alfentanil est utilisé chez le nouveau-né ou le jeune enfant,l’utili­sation simultanée d’un myorelaxant doit être envisagée compte tenudu risque de rigidité musculaire. Tous les enfants doivent être surveillésdurant une période suffisante après l’arrêt du traitement parl’alfentanil afin de s’assurer du retour à une respiration spontanée.

En raison de la variabilité de la pharmacocinétique chez les nouveau-nés,une dose plus faible d’alfentanil peut être requise. Les nouveau-nés doiventêtre étroitement surveillés et la dose d’alfentanil doit être adaptée enfonction de la réponse (voir rubrique 4.2).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Morphiniques agonistes-antagonistes : nalbuphine, buprénorphine

Diminution de l'effet antalgique par blocage compétitif des récepteurs,avec risque d'apparition d'un syndrome de sevrage

+ Morphiniques antagonistes partiels : nalméfène, naltrexone

Risque de diminution de l’effet antalgique.

+ Consommation d’alcool

Majoration par l'alcool de l'effet sédatif des analgésiques morphiniques.L'al­tération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhiculeet l'utilisation des machines.

La consommation concomitante d’alcool avec RAPIFEN chez les patientsrespirant spontanément peut augmenter le risque de dépression respiratoire, desédation profonde, de coma ou de mort.

Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant del'alcool.

+ Crizotinib

Risque de majoration de la toxicité de l’alfentanil par diminution de sonmétabolisme et/ou augmentation de sa biodisponibilité par le crizotinib.

+ Oxybate de sodium

Majoration de la dépression centrale. L’altération de la vigilance peutrendre dangereuses la conduite de véhicules et l’utilisation de machines.

+ Idélalisib

Augmentation des concentrations plasmatiques d’alfentanil par diminution deson métabolisme hépatique par l’idélalisib.

Associations faisant l’objet de précautions d’emploi

+ Cimétidine

Avec la cimétidine utilisée à des doses supérieures ou égales à800 mg/j : augmentation de l'effet dépresseur respiratoire de l'analgésiqueopiacé par diminution de son métabolisme hépatique.

Adapter la posologie de l'alfentanil en cas de traitement par lacimétidine.

+ Diltiazem, érythromycine, fluconazole

Augmentation de l'effet dépresseur respiratoire de l'analgésique opiacépar diminution de son métabolisme hépatique.

Adapter la posologie de l'alfentanil en cas de traitement par : diltiazem,éryt­hromycine, fluconazole.

+ Inhibiteurs puissants du CYP 3A4 (clarithromycine, érythromycine,té­lithromycine, kétoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole,ri­tonavir, nelfinavir)

Augmentation de l'effet dépresseur respiratoire de l'analgésique opiacépar diminution de son métabolisme hépatique.

Surveillance clinique et adaptation de la posologie de l'analgésique opiacéen cas de traitement par un inhibiteur puissant du CYP3A4.

+ Médicaments sédatifs

Il faut prendre en compte le fait que de nombreux médicaments ou substancespeuvent additionner leurs effets dépresseurs du système nerveux central etcontribuer à diminuer la vigilance. Il s’agit des dérivés morphiniques(a­nalgésiques, antitussifs et traitements de substitution), des neuroleptiques,des barbituriques, des benzodiazépines, des anxiolytiques autres que lesbenzodiazépines (par exemple, le méprobamate), des hypnotiques, desantidépresseurs sédatifs (amitryptiline, doxépine, miansérine, mirtazapine,tri­mipramine), des antihistaminiques H1 sédatifs, des antihypertense­urscentraux, du baclofène et du thalidomide.

Les médicaments tels que les barbituriques, les benzodiazépines ou desmédicaments apparentés, les neuroleptiques, les anesthésiques généraux etd'autres médicaments sédatifspeuvent majorer la dépression respiratoire dueaux opioïdes. Chez les patients ayant reçu des médicaments sédatifs, il peutêtre nécessaire de réduire la dose de RAPIFEN par rapport à la doseusuelle.

L’utilisation concomitante de médicaments sédatifs avec RAPIFEN chez lespatients respirant spontanément peut augmenter le risque de dépressionres­piratoire, de sédation profonde, de coma ou de mort (voirrubriques 4­.4).

En cas d’utilisation de médicaments sédatifs après administration deRAPIFEN, la dose de ces médicaments doit être réduite. Ceci estparticulièrement important après une intervention chirurgicale, car uneanesthésie profonde est accompagnée d’une dépression respiratoire marquée,pouvant persister ou se répéter en période post-opératoire.L’ad­ministration d’un médicament sédatif, tel qu’une benzodiazépine oudes médicaments apparentés, durant cette période peut considérablemen­taugmenter le risque de dépression respiratoire (voir rubriques 4.4).

Concernant l’interaction avec l’alcool, se référer au paragraphe“as­sociations déconseillées” ci-dessus.

+ Autres analgésiques morphiniques agonistes (codéine, dihydrocodéine,fen­tanyl, hydromorphone, morphine, oxycodone, pethidine, rémifentanil,su­fentanil, tramadol).

Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas desurdosage.

+ Antitussifs morphine-like (dextrometorphane, noscapine, pholcodine)

Risque majoré de dépression respiratoire pouvant être fatale en cas desurdosage.

+ Antitussifs morphiniques vrais (codéine, éthylmorphine)

Risque majoré de dépression respiratoire pouvant être fatale en cas desurdosage.

+ Barbituriques

Risque majoré de dépression respiratoire pouvant être fatale en cas desurdosage

+ Benzodiazépines et apparentés

Risque majoré de dépression respiratoire pouvant être fatale en cas desurdosage

+ Médicaments sérotoninergiques

La co-administration de l’alfentanil avec un agent sérotoninergique, commeun inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (IRSS) ou uninhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSNa) ouun inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO) peut augmenter le risque desyndrome sérotoninergique, situation pouvant mettre en jeu lepronostic vital.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

En clinique, il n'existe pas de données pertinentes pour évaluer unéventuel effet malformatif ou fœtotoxique de l'alfentanil lorsqu'il estadministré pendant la grossesse (voir rubrique 5.3). En conséquence,l'u­tilisation de l'alfentanil ne doit être envisagée au cours de la grossessequ’après évaluation du rapport bénéfice-risque.

L’utilisation de l’alfentanil IV en fin de grossesse pendantl’accou­chement (y compris par césarienne) n’est pas recommandée carRAPIFEN traverse la barrière placentaire, et peut supprimer la respirationspon­tanée du nouveau-né. Par analogie avec la morphine et ses dérivés,l'alfen­tanil est susceptible d'entraîner une dépression respiratoire chez lenouveau-né.

Si RAPIFEN est tout de même administré, du matériel de ventilationassistée doit être disponible immédiatement pour la mère et l’enfant encas de besoin.

Un antimorphinomi­métique doit toujours être disponible pour lenouveau-né. Sa demi-vie pouvant être plus courte que celle de l’alfentanil,des administrations répétées de l’antimorphino­mimétique pourront êtrenécessaires.

RAPIFEN peut être excrété dans le lait maternel. En conséquence,l'a­llaitement ou l’utilisation de lait maternel exprimé est contre-indiquépendant les 24 heures suivant l'administration de RAPIFEN.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Il est recommandé que les patients ne conduisent pas ou n’utilisent pas demachines pendant au moins 24 heures après l’administration de RAPIFEN.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables sont inclus dans le tableau ci-après qui décritles effets indésirables rapportés avec RAPIFEN soit au cours des étudescliniques (18 essais cliniques portant sur 1157 patients) soit aprèscommerci­alisation. Les fréquences sont définies de la manière suivante :très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), peu fréquent(≥1/1000 à <1/100), rare (≥1/10000 à <1/1000) et indéterminé(fré­quence ne pouvant être estimée sur la base des données disponibles).

On s’attend à ce que la fréquence, le type et la sévérité des effetsindésirables chez l’enfant soient les mêmes que chez l’adulte, sauf pourles effets indésirables mentionnés ci-dessous.

Des cas de rigidité musculaire légère ou modérée ont été fréquemmentobservés chez le nouveau-né, alors que le nombre de nouveau-nés inclus dansles études cliniques était faible. Plus rarement, une rigidité sévère etdes secousses pouvant être accompagnées de troubles transitoires de laventilation peuvent se produire, particulièrement avec de fortes doses deRAPIFEN ou lors d’injections intraveineuses rapides.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Symptomatologie de l'intoxication morphinique se manifestant par unedépression respiratoire, allant d'une bradypnée à l'apnée, accompagnée ounon d'une rigidité musculaire.

Dans l'éventualité d'un surdosage avéré ou suspecté, la conduite àtenir est la suivante : arrêter l'administration d'alfentanil, assurer laperméabilité des voies aériennes, entreprendre une ventilation assistée oucontrôlée avec une oxygénation et maintenir une fonction cardiovascula­ireadaptée. Si la dépression respiratoire est associée à une rigiditémusculaire, l'administration d'un curare peut être nécessaire pour faciliterla ventilation assistée ou contrôlée. Le remplissage vasculaire,l'ad­ministration de vasopresseurs pour corriger l'hypotension artérielle etd'autres mesures d'assistance des fonctions vitales peuvent être utiles.

En cas de dépression respiratoire sévère et de rigidité musculaire, unantagoniste morphinique, peut être administré par voie intraveineuse à titred'antidote spécifique.

Le patient doit être étroitement surveillé, la température corporelle etl’apport hydrique doivent être maintenus. Si l’hypotension est sévère ousi elle est persistante, la possibilité d’une hypovolémie doit êtreenvisagée, et dans ce cas, elle doit être contrôlée par l’administrati­onparentérale de fluide approprié.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANESTHESIQUES OPIOIDES ; Code ATC :N01AH02

L’alfentanil est un opioïde de synthèse possédant les propriétésphar­macologiques d’un agoniste des récepteurs µ utilisé uniquement par voieintraveineuse.

C’est un analgésique central puissant d'action rapide et brèvepossédant :

· une puissance analgésique 7 fois moindre que celle du fentanyl ;

· un début d'action très rapide (1/4 du fentanyl) ;

· une durée d'action très courte (1/3 du fentanyl) ;

· une dépression respiratoire dose-dépendante entraînant :

o la ventilation spontanée pour des doses < 12 µg/kg,

o la ventilation assistée avec ou sans intubation pour des doses >12 µg/kg,

· une durée d'analgésie dose-dépendante de plus longue durée que ladépression respiratoire.

L'alfentanil est compatible avec les agents utilisés habituellement enanesthésie : autres analgésiques, anesthésiques généraux et locaux,neurolep­tiques, tranquillisants, curares, ganglioplégiques et substancesvaso­motrices diverses.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les demi-vies séquentielles de distribution de l’alfentanil varient de0,4 à 2,2 min et de 8 à 32 min. Le faible degré d'ionisation (11 % à pH= 7,4) contribue significativement à la distribution rapide du produit. Levolume du compartiment central (Vc) varie de 1,27 à 4,81 L et le volume dedistribution à l’état d’équilibre (Vdss) varie de 12,1 à 98,2 L.

La liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 92 %.

L’alfentanil est principalement métabolisé par le foie. Seulement 1 % dela dose administrée est retrouvé sous forme inchangée dans l'urine.

L’élimination est principalement métabolique.

Les métabolites sont inactifs et 70 à 80 % de ces métabolites sontéliminés dans les urines.

La clairance plasmatique chez les sujets de moins de 40 ans avoisine356 ml/min, et diminue d’environ 8% par décade au-delà de 40 ans.

L’alfentanil est rapidement éliminé après administration intraveineuse.Des demi-vies d’élimination terminale variant de 83 à 223 minutes ontété observées.

Lorsque l'état d'équilibre est atteint après perfusion, la demi-vied'élimination demeure inchangée.

Populations pédiatriques

Les données chez l’enfant sont limitées. Les valeurs des paramètresphar­macocinétiques sont présentées dans le tableau ci-dessous.

Note : Les données chez le nouveau-né, le nourrisson, le très jeune enfantet l’enfant sont présentées sous forme de fourchettes de valeursmoyennes.

Cl = Clairance ; Vdss = volume de distribution à l’état d’équilibre ;t1/2β = demi-vie dans la phase d’élimination.

La liaison aux protéines est de 75 % chez le nouveau-né et augmente chezl’enfant jusqu’à 85 %.

Les données de pharmacocinétique sur l’utilisation de l’alfentanil chezl’enfant sont limitées. L’alfentanil est métabolisé par le CYP 3A4.L’activité du CYP 3A4 est faible chez le nouveau-né et augmente après lanaissance pour atteindre 30 à 40% de l’activité chez l’adulte à l’âgede 1 mois ; cette activité augmente ensuite pour atteindre environ 45% àl’âge de 6 mois 80% à l’âge de 12 mois et atteint les niveaux observéschez l’adulte à l’âge de 6 ans.

Insuffisance hépatique

Après administration IV d’une dose unique de 50 µg/kg en 2 minutes, lademi-vie terminale chez les sujets cirrhotiques est significativement pluslongue que dans le groupe contrôle (patients avec une fonction hépatiquenormale). Le volume de distribution reste inchangé. La fraction libred’alfentanil est augmentée jusqu’à 18,5 % chez les patients cirrhotiquespar rapport au groupe contrôle (11,5 %). Cette augmentation de la fractionlibre associée à une réduction de la clairance plasmatique de 3,06 mL/min/k­g(groupe contrôle) à 1,60 mL chez les sujets cirrhotiques conduit à un effetclinique prolongé et plus prononcé (voir rubrique 4.4).

Insuffisance rénale

Le volume de distribution et la clairance totale de la fraction libre sontsimilaires chez les insuffisants rénaux par rapport aux sujets sains. Lafraction libre d’alfentanil chez l’insuffisant rénal est augmentée de12,4 % à 19 % par rapport au groupe contrôle (10,3 % à 11 %). Ceci peutentrainer une augmentation de l’effet clinique de l’alfentanil (voirrubrique 4.4).

5.3. Données de sécurité préclinique

Chez le rat, le ratio LD50/ED50 pour des niveaux d’analgésie les plus basest de 1080.

Les études de toxicité à doses répétées, ainsi que des fonctions dereproduction et de génotoxicité de l’alfentanil n’ont montré que deseffets toxicologiques correspondant à une exacerbation de l’effetpharma­cologique. Ces effets n’ont été observés qu’à des doses comprisesentre 2 et 8 fois la dose thérapeutique usuelle humaine.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de sodium, solution d'hydroxyde de sodium à 0,1 N ou d'acidechlorhy­drique à 0,1 N, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pasêtre mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

5 ans.

Après ouverture : le produit doit être utilisé immédiatement.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température inférieure à 25°C.

Pour les conditions de conservation du médicament après premièreouverture, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

5 ampoules (verre) de 2 ml.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Vous devez porter des gants de protection lorsque vous ouvrez lesampoules.

1– Maintenir l'ampoule entre le pouce et l'index en laissant dépasser lehaut de l'ampoule.

2– De l'autre main, saisir la partie supérieure de l'ampoule, l'indexposé contre le col, et le pouce posé sur le point coloré, parallèlement auxanneaux (ou à l'anneau) de couleur.

3– En maintenant le pouce sur le point, casser d'un mouvement sec le hautde l'ampoule en maintenant fermement le corps de l'ampoule dans la main.

Toute exposition cutanée accidentelle doit donner lieu à un rinçage de lazone exposée à l’eau claire. Evitez d’utiliser du savon, de l’alcool outout autre nettoyant pouvant causer une abrasion chimique ou physique dela peau.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

PIRAMAL CRITICAL CARE B.V.,

ROUBOSLAAN 32, 2252 TR,

VOORSCHOTEN,

PAYS-BAS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 554 605 7 2 : 5 ampoules (verre) de 2 ml.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

<Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}>

<Date de dernier renouvellement:{JJ mois AAAA}>

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

<{JJ mois AAAA}>

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Stupéfiant.

Prescription sur ordonnances sécurisées.

Prescription limitée à 7 jours.

Médicament réservé à l'usage hospitalier.

Médicament pouvant être administré par tout médecin spécialisé enanesthésie-réanimation ou en médecine d’urgence dans les cas où ilintervient en situation d’urgence ou dans le cadre d’une structured’as­sistance médicale mobile ou de rapatriement sanitaire (article R.5121–96 du code de la santé publique).

Retour en haut de la page