RASAGILINE KRKA 1 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

RASAGILINE KRKA 1 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Rasagiline (sous forme d’hémitartrate derasagiline)­.............­.............­.............­.............­.............­.1 mg

Pour un comprimé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimé blanc à presque blanc, rond, légèrement biconvexe, de 7 mm dediamètre à bords biseautés et avec d’éventuels points plus foncésvisibles.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

RASAGILINE KRKA est indiqué chez les adultes dans le traitement de lamaladie de Parkinson idiopathique en monothérapie (sans la lévodopa) ou enassociation (avec la lévodopa) chez les patients présentant des fluctuationsmo­trices de fin de dose.

4.2. Posologie et mode d'administration

La dose recommandée de rasagiline est de 1 mg (un comprimé de RASAGILINEKRKA) par jour en une prise, avec ou sans lévodopa.

Sujets âgés

Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez le sujet âgé (voirrubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

La rasagiline est contre-indiquée chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3). Son utilisation doit êtreévitée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. Letraitement par la rasagiline doit être instauré avec précaution chez lespatients présentant une insuffisance hépatique légère. Chez les patientsdont l’insuffisance hépatique évolue d’un stade léger vers un stademodéré, le traitement par rasagiline doit être interrompu (voir rubriques4.4 et 5­.2).

Insuffisance rénale

Aucune précaution particulière n’est requise chez les patients atteintsd’insuf­fisance rénale.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de RASAGILINE KRKA chez les enfants et lesadolescents n’ont pas été établies. Il n’existe pas d’utilisation­justifiée de RASAGILINE KRKA dans la population pédiatrique dansl’indication maladie de Parkinson.

Par voie orale.

RASAGILINE KRKA peut être pris pendant ou en dehors des repas.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

En association à d'autres inhibiteurs de la monoamine oxydase (MAO) (ycompris les produits médicamenteux et à base de substances naturellesdélivrés sans prescription, comme le millepertuis) ou à la péthidine (voirrubrique 4.5). Un intervalle libre d'au moins 14 jours doit être respectéentre l'interruption de la rasagiline et le début d'un traitement par lesinhibiteurs de la MAO ou la péthidine.

Insuffisance hépatique sévère.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L'association de rasagiline et de fluoxétine ou de fluvoxamine doit êtreévitée (voir rubrique 4.5). Un intervalle libre d’au moins cinq semainesdoit être respecté entre l'interruption de la fluoxétine et le début d'untraitement par la rasagiline. Un intervalle libre d’au moins 14 jours doitêtre respecté entre l'interruption de la rasagiline et le début d'untraitement par la fluoxétine ou la fluvoxamine.

L’association de rasagiline et de dextrométhorphane ou desympathomimé­tiques, tels que ceux présents dans certains décongestionnan­tsadministrés par voie nasale ou orale ou les traitements contre le rhumecontenant de l’éphédrine ou de la pseudoéphédrine, n’est pasrecommandée (voir rubrique 4.5).

Association de rasagiline et de lévodopa

Étant donné que la rasagiline potentialise les effets de la lévodopa, ilexiste un risque d’augmentation des effets indésirables de la lévodopa etd’exacerbation des dyskinésies préexistantes. Une diminution de la dose delévodopa peut améliorer ces effets indésirables.

Des cas d’hypotension ont été rapportés lors de prise de rasagiline enassociation à la lévodopa. Les patients atteints de la maladie de Parkinsonsont particulièrement sujets à l’hypotension à cause des troubles de lamarche existants.

Somnolence diurne excessive et épisodes d’endormissement soudain

La rasagiline peut engendrer une somnolence diurne et parfois, en particulierlor­squ’elle est utilisée avec d’autres médicaments dopaminergiques, unendormissement pendant les activités de la vie quotidienne. Les patientsdoivent être informés de ces effets et doivent faire preuve de prudencelorsqu’ils conduisent des véhicules ou utilisent des machines au cours deleur traitement par la rasagiline. Les patients ayant eu un épisode desomnolence et/ou d’endormissement soudain doivent s’abstenir de conduire desvéhicules ou d’utiliser des machines (voir rubrique 4.7).

Troubles du contrôle des pulsions

Des troubles du contrôle des pulsions peuvent survenir chez les patientstraités par des agonistes dopaminergiques et/ou des traitementsdo­paminergiques. Des cas similaires de troubles du contrôle des pulsions ontégalement été rapportés après la commercialisation de la rasagiline. Lespatients doivent être régulièrement suivis à la recherche de l’apparitionde troubles du contrôle des pulsions. Les patients et leur entourage doiventêtre informés des symptômes comportementaux des troubles du contrôle despulsions observés chez les patients traités par rasagiline, incluant lacompulsion, les pensées obsessionnelles, le jeu pathologique, l’augmentationde la libido, l’hypersexualité, les comportements impulsifs et les dépensesou les achats compulsifs.

Lors du développement clinique, la survenue de cas de mélanome a conduit àla recherche d’une éventuelle relation avec la rasagiline. Les donnéesrecueillies suggèrent que la maladie de Parkinson est associée à un risqueplus élevé de cancer de la peau (pas uniquement de mélanome) sans relationavec un médicament en particulier. Toute lésion cutanée suspecte doit fairel’objet d’une évaluation par un spécialiste.

Le traitement par la rasagiline doit être instauré avec précaution chezles patients présentant une insuffisance hépatique légère. Son utilisationdoit être évitée chez les patients présentant une insuffisance hépatiquemodérée. Chez les patients dont l’insuffisance hépatique évolue d’unstade léger vers un stade modéré, la rasagiline doit être interrompue (voirrubrique 5.2).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L'association de rasagiline et d'autres inhibiteurs de la MAO (y compris lesproduits médicamenteux et à base de substances naturelles délivrés sansprescription, comme le millepertuis) est contre-indiquée dans la mesure où ilexiste un risque d'inhibition non sélective de la MAO susceptible de provoquerdes crises hypertensives (voir rubrique 4.3).

Des effets indésirables graves ont été rapportés lors de l'administrati­onconcomitante de péthidine et d'inhibiteurs de la MAO dont un autre inhibiteursélectif de la MAO-B. L'association de rasagiline et de péthidine est parconséquent contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Des cas d’interactions médicamenteuses ont été notifiés lors del'administration simultanée de sympathomimétiques avec des inhibiteurs dela MAO.

Par conséquent, compte tenu de l'activité inhibitrice de la MAO de larasagiline, l'administration concomitante de rasagiline et desympathomimé­tiques, tels ceux présents dans certains décongestionnan­tsadministrés par voie nasale ou orale ou les traitements contre le rhumecontenant de l’éphédrine ou de la pseudoéphédrine, n'est pas recommandée(voir rubrique 4.4).

Des cas d'interactions médicamenteuses ont été rapportés lors del’administration simultanée de dextrométhorphane et d'inhibiteurs nonsélectifs de la MAO. Par conséquent, compte tenu de l'activité inhibitrice dela MAO de la rasagiline, l'administration concomitante de rasagiline et dedextrométhorphane n'est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

L'administration concomitante de rasagiline et de fluoxétine ou defluvoxamine doit être évitée (voir rubrique 4.4).

Pour l’utilisation concomitante de rasagiline avec des inhibiteurssé­lectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et des inhibiteurs de larecapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSNA) dans les essaiscliniques, voir rubrique 4.8.

Des effets indésirables graves ont été rapportés lors de l'administrati­onconcomitante d'ISRS, d’IRSNA, d'antidépresseurs tricycliques outétracycliques et d'inhibiteurs de la MAO. Par conséquent, compte tenu del'activité inhibitrice de la MAO de la rasagiline, les antidépresseurs doiventêtre administrés avec précaution.

Les études in vitro sur le métabolisme ont montré que le cytochrome P4501A2 (CYP1A2) est la principale enzyme responsable du métabolisme de larasagiline.

Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP1A2

L'administration concomitante de rasagiline et de ciprofloxacine (uninhibiteur de l'isoenzyme CYP1A2) a augmenté l'aire sous la courbe (ASC) de larasagiline de 83 %. L'administration concomitante de rasagiline et dethéophylline (un substrat de l'isoenzyme CYP1A2) n'a modifié lapharmacocinétique d’aucun des deux produits. Par conséquent, les inhibiteurspu­issants de l'isoenzyme CYP1A2 sont susceptibles d'altérer les concentration­splasmatiques de rasagiline et doivent être administrés avec précaution.

Inducteurs du cytochrome CYP1A2

En raison de l’induction enzymatique du cytochrome CYP1A2 chez les patientsfumeurs, les taux plasmatiques de rasagiline peuvent être réduits.

Les études in vitro ont montré que la rasagiline à une concentration de1 µg/ml (équivalente à un taux 160 fois supérieur à la Cmax moyenne ~5,9 – 8,5 ng/ml obtenu chez des patients souffrant de la maladie deParkinson après l'administration répétée de 1 mg de rasagiline)n'en­traînait pas d'inhibition des isoenzymes suivantes du cytochrome P450 :CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 et CYP4A. Ces résultatsindiquent qu'il est peu probable que les concentrations thérapeutiques derasagiline entraînent une interférence cliniquement significative avec lessubstrats de ces enzymes (voir rubrique 5.3).

Lors de l’administration de rasagiline chez des patients atteints de lamaladie de Parkinson en association avec un traitement au long cours par lalévodopa, aucun effet cliniquement significatif de la lévodopa sur laclairance de la rasagiline n’a été observé.

L'administration concomitante de rasagiline et d'entacapone a augmenté laclairance orale de la rasagiline de 28 %.

La rasagiline peut être utilisée de façon sûre sans restrictionali­mentaire de tyramine. Cela a été montré par les résultats de cinq étudesportant sur l'administration d'épreuve de tyramine (chez des volontaires et despatients souffrant de la maladie de Parkinson), ainsi que les résultats d’unesurveillance à domicile de la pression artérielle après les repas (chez464 patients traités par 0,5 ou 1 mg/jour de rasagiline ou par un placebo enassociation à la lévodopa pendant 6 mois sans restriction de tyramine), et lefait qu'aucun cas d'interaction médicamenteuse entre la tyramine et larasagiline n'ait été rapporté au cours des études cliniques effectuées sansrestriction de tyramine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de la rasagiline chez la femmeenceinte. Les études effectuées chez l'animal n’ont pas mis en évidenced’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique5.3). Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisationde rasagiline pendant la grossesse.

Les données non cliniques indiquent que la rasagiline inhibe la sécrétionde prolactine, et, par conséquent, peut inhiber la lactation. Il n'a pas étéétabli si la rasagiline était excrétée dans le lait maternel.L’ad­ministration de rasagiline chez la femme qui allaite devra être faiteavec précaution.

Il n’existe pas de données sur les effets de la rasagiline sur lafertilité humaine. Les données non cliniques indiquent que la rasagiline n’aaucun effet sur la fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Chez les patients présentant une somnolence/des épisodes d’endormissemen­tsoudain, la rasagiline peut avoir une influence importante sur l’aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients doivent êtremis en garde concernant l’utilisation de machines dangereuses, dont lesvéhicules à moteur, jusqu’à avoir la certitude que la rasagilinen’en­traîne pas d’effet délétère chez eux.

Les patients traités par la rasagiline et présentant une somnolence et/oudes épisodes d’endormissement soudain doivent être informés qu’il estpréférable pour eux de s’abstenir de conduire des véhicules etd’effectuer des activités lors desquelles une baisse de vigilance pourraitprésenter, pour eux-mêmes ou pour les autres, un risque de blessure grave oude décès (par exemple, l’utilisation de machines), tant qu’ils n’ont pasacquis une expérience suffisante avec la rasagiline et d’autres médicamentsdo­paminergiques pour évaluer si leur traitement a un effet délétère ou nonsur leurs capacités mentales et/ou motrices.

Si une somnolence accrue ou de nouveaux épisodes d’endormissement au coursdes activités de la vie quotidienne (par exemple, en regardant la télévision,en étant passager d’une voiture, etc.) surviennent au cours du traitement,les patients ne doivent ni conduire ni participer à des activitéspoten­tiellement dangereuses.

Les patients ne doivent ni conduire, ni utiliser des machines, ni travailleren hauteur pendant leur traitement s’ils ont déjà eu des épisodes desomnolence et/ou d’endormissement soudain avant l’utilisation de larasagiline.

Les patients doivent être mis en garde concernant les éventuels effetsadditifs des médicaments sédatifs, de l’alcool ou d’autres dépresseurs dusystème nerveux central (par exemple, benzodiazépines, antipsychotiqu­es,antidépres­seurs) utilisés en association avec la rasagiline ou en cas de priseconcomitante de médicaments qui augmentent les concentrations plasmatiques derasagiline (par exemple, ciproflaxine) (voir rubrique 4.4).

4.8. Effets indésirables

Lors des études cliniques effectuées chez des patients atteints de lamaladie de Parkinson, les effets indésirables les plus fréquemment signalésétaient les suivants : céphalées, dépression, vertiges et grippe (syndromegrippal et rhinite) en monothérapie ; dyskinésie, hypotension orthostatique,chu­tes, douleur abdominale, nausées, vomissements et sécheresse de la boucheen association avec un traitement par lévodopa ; douleur musculo-squelettique,no­tamment une dorsalgie et des douleurs de la nuque, et arthralgie pour les deuxtypes de traitement. Ces effets indésirables n’ont pas été associés à untaux élevé d’arrêt du médicament.

Les effets indésirables sont répertoriés dans les tableaux 1 et2 ci-dessous, par classe de systèmes d’organes et par fréquence, enappliquant les conventions suivantes : très fréquent (≥ 1/10), fréquent(≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Monothérapie

Le tableau ci-dessous comprend les effets indésirables qui ont éténotifiés avec une incidence plus élevée chez les patients recevant 1 mg/jourde rasagiline au cours des études contrôlées versus placebo.

En association

Le tableau ci-dessous comprend les effets indésirables qui ont éténotifiés avec une incidence plus élevée chez les patients recevant 1 mg/jourde rasagiline au cours des études contrôlées versus placebo.

Hypotension orthostatique

Dans les études en aveugle contrôlées versus placebo, une hypotensionor­thostatique sévère a été signalée chez un sujet (0,3 %) du grouperasagiline (en association). Aucun cas n’a été signalé chez les sujets dugroupe placebo. Les données de l’essai clinique indiquent par ailleurs quel’hypotension orthostatique survient plus fréquemment durant les deuxpremiers mois du traitement par la rasagiline et tend à diminuer au fildu temps.

Hypertension

La rasagiline inhibe de façon sélective la MAO-B et n’est pas associéeà une augmentation de la sensibilité à la tyramine à la dose indiquée(1 mg/jou­r). Dans les études en aveugle contrôlées versus placebo (enmonothérapie et en association), aucun cas d’hypertension sévère n’aété signalé dans le groupe rasagiline. Depuis sa commercialisation, des casd’élévation de la pression artérielle ont été rapportés chez lespatients traités par rasagiline, dont de rares cas de graves criseshypertensives associées à l’ingestion d’une quantité inconnued’aliments riches en tyramine. Depuis sa commercialisation, un casd’élévation de la pression artérielle a été rapporté chez un patienttraité par le vasoconstricteur ophtalmique hydrochlorhydrate de tétryzolineavec de la rasagiline.

Troubles du contrôle des pulsions

Un cas d’hypersexualité a été signalé dans une étude en monothérapiecon­trôlée versus placebo. Les symptômes suivants ont été signalés depuisla commercialisation de la rasagiline, avec une fréquence indéterminée :compulsions, achats compulsifs, dermatillomanie, syndrome de dysrégulation dela dopamine, troubles du contrôle des pulsions, comportement impulsif,klep­tomanie, vol, pensées obsessionnelles, trouble obsessionnel compulsif,sté­réotypie, addiction au jeu, augmentation de la libido, hypersexualité,trou­ble psychosexuel, comportement sexuellement inapproprié. La moitié des casde troubles du contrôle des pulsions ont été considérés comme graves. Seulsquelques patients parmi les cas signalés ne s’étaient pas rétablis aumoment du signalement.

Somnolence excessive diurne et épisodes d’endormissement soudain

Une somnolence excessive diurne (hypersomnie, léthargie, sédation, crisesde sommeil, somnolence, endormissement soudain) peut survenir chez les patientstraités par des agonistes dopaminergiques et/ou d’autres traitementsdo­paminergiques. Des troubles similaires incluant une somnolence diurneexcessive ont été rapportés après la commercialisation de la rasagiline.

Des cas de patients traités par rasagiline et d’autres médicamentsdo­paminergiques s’endormant au cours d’activités quotidiennes ont étérapportés. Bien qu’un grand nombre de ces patients aient signalé unesomnolence pendant le traitement par la rasagiline en association avecd’autres médicaments dopaminergiques, certains patients ne percevaient aucunsigne d’alerte, tel qu’une somnolence excessive, et s’estimaientto­talement en éveil juste avant l’endormissement. Certains de cesévénements ont été signalés plus d’un an après le début dutraitement.

Hallucinations

La maladie de Parkinson est associée à des symptômes à typed’halluci­nations et de confusion. Au cours du suivi de pharmacovigilan­ceaprès commercialisation, ces symptômes ont également été observés chez despatients souffrant de maladie de Parkinson traités par la rasagiline.

Syndrome sérotoninergique

Lors des essais cliniques de la rasagiline, l’utilisation concomitante defluoxétine ou de fluvoxamine et de rasagiline n’était pas autorisée, maisles antidépresseurs suivants étaient autorisés aux posologies recommandées :amitriptyline ≤ 50 mg/jour, trazodone ≤ 100 mg/jour, citalopram ≤20 mg/jour, sertraline ≤ 100 mg/jour et paroxétine ≤ 30 mg/jour (voirrubrique 4.5).

Depuis sa commercialisation, des cas de syndrome sérotoninergique pouvantmenacer le pronostic vital associés à de l’agitation, des confusions, de larigidité, de la fièvre et des myoclonies ont été notifiés chez des patientstraités par antidépresseurs, mépéridine, tramadol, méthadone oupropoxyphène en association avec la rasagiline.

Mélanome malin

L’incidence du mélanome cutané dans les études cliniques contrôléescontre placebo était de 2/380 (0,5 %) dans le groupe où la rasagiline 1 mgétait associée à un traitement par lévodopa, contre une incidence de 1/388(0,3 %) dans le groupe placebo. D’autres cas de mélanome malin ont étésignalés depuis la commercialisation de la rasagiline. Dans tous les rapports,ces cas ont été considérés comme graves.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Surdosage : les symptômes rapportés lors de surdosage à des posologiescomprises entre 3 mg et 100 mg ont inclus des états hypomanes, des criseshypertensives et des syndromes sérotoninergiques.

Un surdosage peut être associé à une inhibition significative à la foisde la MAO-A et de la MAO-B. Au cours d'une étude à dose unique, desvolontaires sains ont reçu 20 mg/jour et au cours d'une étude de dix jours,des volontaires sains ont reçu 10 mg/jour. Les effets indésirables ont étélégers ou modérés, et n'ont pas été imputables au traitement par larasagiline. Au cours d'une étude d'augmentation de dose chez des patients soustraitement au long cours par la lévodopa recevant de la rasagiline à laposologie de 10 mg/jour, il a été notifié des effets indésirablescar­diovasculaires (comprenant hypertension et hypotension orthostatique) qui ontdisparu après l'interruption du traitement. Ces symptômes s'apparentent àceux observés avec les inhibiteurs non sélectifs de la MAO.

Il n'existe aucun antidote spécifique. En cas de surdosage, les patientsdoivent être surveillés et un traitement symptomatique et de soutienapproprié doit être mis en œuvre.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antiparkinsoniens, inhibiteurs de lamonoamine oxydase B, code ATC : N04BD02.

Il a été montré que la rasagiline est un inhibiteur sélectif puissant etirréversible de la MAO-B qui pourrait provoquer une augmentation desconcentrations extracellulaires de dopamine dans le striatum. L'augmentation dela concentration de dopamine et l'accroissement consécutif de l'activitédopa­minergique sont vraisemblablement responsables des effets bénéfiques de larasagiline observés dans des modèles de dysfonctionnement moteurdopaminer­gique.

Le 1-amino-indane, principal métabolite, actif n'est pas un inhibiteur dela MAO-B.

L'efficacité de la rasagiline a été établie dans trois études : enmonothérapie dans l'étude I, et en association à la lévodopa dans lesétudes II et III.

Monothérapie

Dans l'étude I, 404 patients ont été randomisés afin de recevoir soit unplacebo (138 patients), soit la rasagiline à la dose de 1 mg/jour(134 pa­tients), ou à la dose de 2 mg/jour (132 patients) ; ils ont ététraités pendant 26 semaines, il n’y avait pas de comparateur actif.

Au cours de cette étude, le critère principal d'efficacité a été lechangement par rapport aux valeurs initiales du score total de l'Échelleunifiée d'évaluation de la maladie de Parkinson (Unified Parkinson's Di­seaseRating Scale, UPDRS, parties I-III). La différence entre le changement moyenpar rapport aux valeurs initiales à la semaine 26 ou à l’arrêt duprotocole (en LOCF : dernière observation reportée) a été statistiquemen­tsignificative (UPDRS, parties I-III : pour la rasagiline 1 mg par rapport auplacebo –4,2 ; IC à 95 % [-5,7 ; –2,7] ; p < 0,0001 ; pour larasagiline 2 mg par rapport au placebo –3,6 ; IC à 95 % [-5,0 ; –2,1] ;p < 0,0001). UPDRS Moteur, partie II : pour la rasagiline 1 mg par rapportau placebo –2,7 ; IC à 95 % [-3,87 ; –1,55] ; p < 0,0001 ; pour larasagiline 2 mg par rapport au placebo –1,68 ; IC à 95 % [-2,85; –0,51] ; p = 0,0050). L’effet fut évident bien que d’amplitude modestedans cette population de patients présentant une maladie légère. L’effetsur la qualité de vie fut significatif et bénéfique (mesure avec l’échellePD-QUALIF).

En association

Dans l'étude II, les patients ont été randomisés pour recevoir soit unplacebo (229 patients), soit de la rasagiline à la dose de 1 mg/jour(231 pa­tients), soit un inhibiteur de la catéchol-O-méthyl transférase(COMT), l'entacapone, à la dose de 200 mg, administrés en association à desposologies programmées de lévodopa / inhibiteur de la décarboxylase(227 pa­tients), et ont été traités pendant 18 semaines.

Dans l'étude III, les patients ont été randomisés pour recevoir unplacebo (159 patients), de la rasagiline à la dose de 0,5 mg/jour(164 pa­tients), ou à la dose de 1 mg/jour (149 patients), et ont ététraités pendant 26 semaines. Dans les deux études, le critère principald'ef­ficacité a été le changement pendant la période de traitement (parrapport aux valeurs initiales) du nombre moyen d'heures passées en période «OFF » au cours de la journée (déterminé par des agendas sur « 24 heures »complétés à domicile pendant les trois jours précédant chaque visited'évalu­ation).

Dans l'étude II, la différence moyenne du nombre d'heures passées enpériode « OFF » par rapport au placebo a été de –0,78 h, IC à 95 %[-1,18 ; –0,39], p = 0,0001. La diminution moyenne quotidienne totale dutemps OFF a été similaire dans le groupe entacapone (-0,80 h, IC à 95 %[-1,20 ; –0,41], p < 0,0001) à celle observée dans le groupe rasagilineà 1 mg.

Dans l'étude III, la différence moyenne par rapport au placebo a étéde –0,94 h, IC à 95 % [-1,36, –0,51], p < 0,0001. Il a égalementété observé une amélioration statistiquement significative par rapport auplacebo dans le groupe rasagiline 0,5 mg, bien que l'amplitude del'amélioration ait été plus faible. La robustesse des résultats pour lecritère d'efficacité primaire a été confirmée dans une batterie de modèlesstatistiques supplémentaires, et a été démontrée dans trois cohortes (enintention de traiter, per protocole et chez les patients ayant complétél'étude).

Les critères secondaires d'efficacité ont inclus les évaluations globalesde l'amélioration par l’examinateur, les scores de la sous-échelle desactivités de la vie quotidienne (Activities of Daily Living, ADL) pendant lespériodes OFF et l'UPDRS symptômes moteurs pendant les périodes ON. Larasagiline a apporté un bénéfice statistiquement significatif par rapport auplacebo.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La rasagiline est rapidement absorbée, et atteint sa concentration­plasmatique maximale (Cmax) en approximativement 0,5 heure. Labiodisponibilité absolue d'une dose unique de rasagiline est d'environ36 %.

L'alimentation n'affecte pas le Tmax de la rasagiline, bien que la Cmax etl'exposition (ASC) soient diminuées respectivement d'environ 60 % et 20 %lorsque le médicament est administré avec un repas riche en graisses. Dans lamesure où l'ASC n'est pas considérablement modifiée, la rasagiline peut êtreadministrée pendant ou en dehors de repas.

Le volume moyen de distribution après une administration intraveineuseunique de rasagiline est de 243 litres. La liaison aux protéines plasmatiquesaprès administration orale d’une dose unique de rasagiline marquée au 14Cest d’environ 60 à 70 %.

La rasagiline est métabolisée presque complètement dans le foie avant sonexcrétion. Le métabolisme de la rasagiline est effectué par deux voiesprincipales : une N-désalkylation et/ou une hydroxylation conduisant à laformation des dérivés : 1-amino-indane, 3-hydroxy-N-propargyl-1-amino-indaneet 3-hydroxy-1-amino-indane. Les expérimentations in vitro ont indiqué que lesdeux voies du métabolisme de la rasagiline sont dépendantes du système ducytochrome P450, la principale isoenzyme participant au métabolisme de larasagiline étant CYP1A2. La conjugaison de la rasagiline et de ses métabolitesest également une voie majeure d'élimination, entraînant la formation deglucuronocon­jugués. Les expériences menées ex vivo et in vitro démontrentque la rasagiline n’est ni un inhibiteur ni un inducteur des principalesenzymes CYP450 (voir rubrique 4.5).

Après l'administration orale de rasagiline marquée au 14C, l'éliminationse fait principalement par voie urinaire (62,6 %), et secondairement par lesfèces (21,8 %), avec une récupération totale de 84,4 % de la dose sur unepériode de 38 jours. Moins de 1 % de la rasagiline est excrétée sous formeinchangée dans l'urine.

La pharmacocinétique de la rasagiline est linéaire dans un intervalle dedose compris entre 0,5 et 2 mg chez les patients atteints de la maladie deParkinson. Sa demi-vie terminale est de 0,6 – 2 heures.

Chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère, l'ASC et laCmax ont été respectivement augmentées de 80 % et de 38 %. Chez les sujetsprésentant une insuffisance hépatique modérée, l'ASC et la Cmax ont étérespectivement augmentées de 568 % et de 83 % (voir rubrique 4.4).

Les caractéristiques pharmacocinétiques de la rasagiline chez les sujetsprésentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine50 – 80 ml/min) et modérée (clairance de la créatinine 30 –49 ml/min) ont été similaires à celles des sujets sains.

L’âge a peu d’influence sur les propriétés pharmacocinétiques de larasagiline chez les sujets âgés (> 65 ans) (voir rubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,génoto­xicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction et dedéveloppement, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

La rasagiline n’a pas montré de risque génotoxique ni in vivo, ni dansplusieurs études in vitro sur des bactéries ou des hépatocytes. En casd’activation métabolique, à des concentrations hautement cytotoxiques qui neseront pas atteintes lors de l’utilisation clinique, la rasagiline aentraîné une augmentation des aberrations chromosomiques.

La rasagiline ne s’est pas montrée carcinogène chez le rat à desexpositions systémiques 84 à 339 fois supérieures aux concentration­splasmatiques attendues chez l’homme à la posologie de 1 mg/jour. Chez lasouris, une augmentation des incidences des associations d’adénomesbronchio-alvéolaires et/ou de carcinomes a été observée à des expositionssys­témiques 144 à 213 fois supérieures aux concentrations plasmatiquesat­tendues chez l’homme à la posologie de 1 mg/jour.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcristalline (E460), amidon de maïs prégélatinisé (type1500), silice colloïdale anhydre (E551), talc (E553b), acide stéarique.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

À conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Conserver la plaquette dans l’emballage d’origine, à l’abri del’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîte de 14, 15, 28, 30 et 112 comprimés sous plaquette(OPA/A­lu/PVC-Alu).

Boîte de 14 × 1, 15 × 1, 28 × 1, 30 × 1 et 112 × 1 compriméssous plaquette (OPA/Alu/PVC-Alu) prédécoupée unitaire.

Boîte de 14 × 1, 15 × 1, 28 × 1, 30 × 1 et 112 × 1 compriméssous plaquette (OPA/Alu/PVC-Alu) prédécoupée unitaire avec calendrier.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

KRKA, D.D., NOVO MESTO

ŠMARJEŠKA CESTA 6

8501 NOVO MESTO

SLOVÉNIE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 481 7 7 : 14 comprimés sous plaquette (OPA/Alu/PVC-Alu).

· 34009 300 481 8 4 : 15 comprimés sous plaquette (OPA/Alu/PVC-Alu).

· 34009 300 481 9 1 : 28 comprimés sous plaquette (OPA/Alu/PVC-Alu).

· 34009 300 482 1 4 : 30 comprimés sous plaquette (OPA/Alu/PVC-Alu).

· 34009 550 173 0 1 : 112 comprimés sous plaquette(OPA/A­lu/PVC-Alu).

· 34009 300 482 4 5 : 28 × 1 comprimés sous plaquette(OPA/A­lu/PVC-Alu) prédécoupée unitaire.

· 34009 300 482 2 1 : 14 × 1 comprimés sous plaquette(OPA/A­lu/PVC-Alu) prédécoupée unitaire.

· 34009 300 482 3 8 : 15 × 1 comprimés sous plaquette(OPA/A­lu/PVC-Alu) prédécoupée unitaire.

· 34009 300 482 5 2 : 30 × 1 comprimés sous plaquette(OPA/A­lu/PVC-Alu) prédécoupée unitaire.

· 34009 550 173 1 8 : 112 × 1 comprimés sous plaquette(OPA/A­lu/PVC-Alu) prédécoupée unitaire.

· 34009 300 482 6 9 : 14 × 1 comprimés sous plaquette(OPA/A­lu/PVC-Alu) prédécoupée unitaire avec calendrier.

· 34009 300 482 7 6 : 15 × 1 comprimés sous plaquette(OPA/A­lu/PVC-Alu) prédécoupée unitaire avec calendrier.

· 34009 300 482 8 3 : 28 × 1 comprimés sous plaquette(OPA/A­lu/PVC-Alu) prédécoupée unitaire avec calendrier.

· 34009 300 482 9 0 : 30 × 1 comprimés sous plaquette(OPA/A­lu/PVC-Alu) prédécoupée unitaire avec calendrier.

· 34009 550 173 2 5 : 112 × 1 comprimés sous plaquette(OPA/A­lu/PVC-Alu) prédécoupée unitaire avec calendrier.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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