RASAGILINE ZYDUS 1 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

RASAGILINE ZYDUS 1 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 1 mg de rasagiline (sous forme de bésilate).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimé blanc ou blanc-grisâtre, rond, plat avec un diamètre d’environ8,0 mm, lisse sur les 2 faces.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

RASAGILINE ZYDUS est indiqué dans le traitement de la maladie de Parkinsonidio­pathique en monothérapie (sans la lévodopa) ou en association (avec lalévodopa) chez les patients présentant des fluctuations motrices de finde dose.

4.2. Posologie et mode d'administration

La rasagiline est administrée par voie orale, à la dose de 1 mg par jouren une prise, avec ou sans lévodopa.

Le médicament peut être pris pendant ou en dehors des repas.

Sujets âgés : aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez lesujet âgé.

Population pédiatrique : l’utilisation de RASAGILINE ZYDUS chez l’enfantet l’adolescent n'est pas recommandée compte tenu de l’absence de donnéesconcernant la sécurité d’emploi et l’efficacité.

Patients présentant une insuffisance hépatique : la rasagiline estcontre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance hépatiquesévère (voir rubrique 4.3). Son utilisation doit être évitée chez lespatients présentant une insuffisance hépatique modérée. Le traitement par larasagiline doit être instauré avec précaution chez les patients présentantune insuffisance hépatique légère. Chez les patients dont l’insuffisance­hépatique évolue d’un stade léger vers un stade modéré, le traitement parrasagiline doit être interrompu (voir rubrique 4.4).

Patients présentant une insuffisance rénale : aucun ajustement de laposologie n'est nécessaire en cas d’insuffisance rénale.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients (voirrubrique 6.1).

En association à d'autres inhibiteurs de la monoamine oxydase (MAO) (ycompris les produits médicamenteux et à base de substances naturellesdélivrés sans prescription, comme le millepertuis) ou à la péthidine (voirrubrique 4.5). Un intervalle libre d'au moins 14 jours doit être respectéentre l'interruption de la rasagiline et le début d'un traitement par lesinhibiteurs de la MAO ou la péthidine.

La rasagiline est contre-indiquée chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique sévère.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L'association de rasagiline et de fluoxétine ou de fluvoxamine doit êtreévitée (voir rubrique 4.5). Un intervalle libre d’au moins cinq semainesdoit être respecté entre l'interruption de la fluoxétine et le début d'untraitement par la rasagiline. Un intervalle libre d’au moins 14 jours doitêtre respecté entre l'interruption de la rasagiline et le début d'untraitement par la fluoxétine ou la fluvoxamine.

Des troubles du contrôle des pulsions peuvent survenir chez les patientstraités par des agonistes dopaminergiques et/ou des traitementsdo­paminergiques. Des cas similaires de troubles du contrôle des pulsions ontégalement été rapportés après la commercialisation de la rasagiline. Lespatients doivent être régulièrement suivis à la recherche de l’apparitionde troubles du contrôle des pulsions.

Les patients et leur entourage doivent être informés des symptômescompor­tementaux des troubles du contrôle des pulsions observés chez lespatients traités par rasagiline, incluant la compulsion, les penséesobsessi­onnelles, le jeu pathologique, l’augmentation de la libido,l’hyper­sexualité, les comportements impulsifs et les dépenses ou les achatscompulsifs.

Comme la rasagiline potentialise les effets de la levodopa, les effetsindésirables de la levodopa peuvent être augmentés et les dyskinésiespré-existantes peuvent être exacerbées. Une diminution de la posologie de lalevodopa pourrait améliorer ces effets secondaires.

Des cas d’hypotension ont été rapportés lors de prise de rasagiline enassociation à la levodopa. Les patients atteints de la maladie de Parkinsonsont particulièrement vulnérables à l’hypotension à cause de leurstroubles de la marche.

L'association de rasagiline et de dextrométhorphane ou desympathomimé­tiques, tels ceux présents dans certains décongestionnan­tsadministrés par voie nasale et orale ou les traitements contre le rhumecontenant de l’éphédrine ou de la pseudoéphédrine, n'est pas recommandée(voir rubrique 4.5).

Lors du développement clinique, la survenue de cas de mélanome a conduit àla recherche d’une éventuelle relation avec la rasagiline. Les donnéesrecueillies suggèrent que la maladie de Parkinson est associée à un risqueplus élevé de cancer de la peau (pas uniquement de mélanome) sans relationavec un médicament en particulier. Toute lésion cutanée suspecte doit fairel’objet d’une évaluation par un spécialiste.

Le traitement par la rasagiline doit être instauré avec précaution chezles patients présentant une insuffisance hépatique légère. Son utilisationdoit être évitée chez les patients présentant une insuffisance hépatiquemodérée. Chez les patients dont l’insuffisance hépatique évolue d’unstade léger vers un stade modéré, la rasagiline doit être interrompue (voirrubrique 5.2).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

De nombreuses interactions entre les inhibiteurs non sélectifs de la MAO etd’autres médicaments sont connues.

La rasagiline ne doit pas être administrée en association avec d'autresinhibiteurs de la MAO (y compris les produits médicamenteux et à base desubstances naturelles délivrés sans prescription, comme le millepertuis) dansla mesure où il existe un risque d'inhibition non sélective de la MAOsusceptible de provoquer des crises hypertensives (voir rubrique 4.3).

Des effets indésirables graves ont été rapportés lors de l'administrati­onconcomitante de péthidine et d'inhibiteurs de la MAO dont un autre inhibiteursélectif de la MAO-B. L'association de rasagiline et de péthidine est parconséquent contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Des cas d’interactions médicamenteuses ont été notifiés lors del'administration simultanée de sympathomimétiques avec des inhibiteurs dela MAO.

Par conséquent, compte tenu de l'activité inhibitrice de la MAO de larasagiline, l'administration concomitante de rasagiline et desympathomimé­tiques, tels ceux présents dans certains décongestionnan­tsadministrés par voie nasale ou orale ou les traitements contre le rhumecontenant de l’éphédrine ou de la pseudoéphédrine, n'est pas recommandée(voir rubrique 4.4).

Des cas d'interactions médicamenteuses ont été rapportés lors del’administration simultanée de dextrométhorphane et d'inhibiteurs nonsélectifs de la MAO. Par conséquent, compte tenu de l'activité inhibitrice dela MAO de la rasagiline, l'administration concomitante de rasagiline et dedextrométhorphane n'est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

L'administration concomitante de rasagiline et de fluoxétine ou defluvoxamine doit être évitée (voir rubrique 4.4).

Pour l’utilisation concomitante de rasagiline avec des inhibiteurssé­lectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et des inhibiteurs de larecapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSNA) dans les essaiscliniques, voir rubrique 4.8.

Des effets indésirables graves ont été rapportés lors de l'administrati­onconcomitante d'ISRS, d’IRSNA, d'antidépresseurs tricycliques outétracycliques et d'inhibiteurs de la MAO. Par conséquent, compte tenu del'activité inhibitrice de la MAO de la rasagiline, les antidépresseurs doiventêtre administrés avec précaution.

Lors de l’administration chez des patients atteints de la maladie deParkinson recevant un traitement au long cours par la lévodopa, aucun effetcliniquement significatif de la lévodopa sur la clairance de la rasagilinen’a été observé.

Les études in vitro sur le métabolisme ont montré que le cytochrome P4501A2 (CYP1A2) est la principale enzyme responsable du métabolisme de larasagiline. L'administration concomitante de rasagiline et de ciprofloxacine (uninhibiteur de l'isoenzyme CYP1A2) a augmenté l'aire sous la courbe (ASC) de larasagiline de 83 %. L'administration concomitante de rasagiline et dethéophylline (un substrat de l'isoenzyme CYP1A2) n'a modifié lapharmacocinétique d’aucun des deux produits.

Par conséquent, les inhibiteurs puissants de l'isoenzyme CYP1A2 sontsusceptibles d'altérer les concentrations plasmatiques de rasagiline et doiventêtre administrés avec précaution.

En raison de l’induction enzymatique du cytochrome CYP1A2 chez les patientsfumeurs, les taux plasmatiques de rasagiline peuvent être réduits.

Les études in vitro ont montré que la rasagiline à une concentration de1 μg/ml (équivalente à un taux 160 fois supérieur à la Cmax moyenne ~5,9 – 8,5 ng/ml obtenu chez des patients souffrant de la maladie deParkinson après l'administration répétée de 1 mg de rasagiline)n'en­traînait pas d'inhibition des isoenzymes suivantes du cytochrome P450 :CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 et CYP4A. Ces résultatsindiquent qu'il est peu probable que les concentrations thérapeutiques derasagiline entraînent une interférence cliniquement significative avec lessubstrats de ces enzymes.

L'administration concomitante de rasagiline et d'entacapone a augmenté laclairance orale de la rasagiline de 28 %.

Interaction entre la tyramine et la rasagiline : Les résultats de cinqétudes portant sur l'administration d'épreuve de tyramine (chez desvolontaires et des patients souffrant de la maladie de Parkinson), ainsi que lesrésultats d’une surveillance à domicile de la pression artérielle aprèsles repas (chez 464 patients traités par 0,5 ou 1 mg/jour de rasagiline oupar un placebo en association à la lévodopa pendant 6 mois sans restrictionde tyramine), et le fait qu'aucun cas d'interaction médicamenteuse entre latyramine et la rasagiline n'ait été rapporté au cours des études cliniqueseffectuées sans restriction de tyramine, indique que la rasagiline peut êtreutilisée de façon sûre sans restriction alimentaire de tyramine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'existe pas de données cliniques sur l'utilisation de la rasagiline chezla femme enceinte. Les études chez l'animal n’ont pas montré d'effetsdélétères directs ou indirects sur la gestation, le développementem­bryonnaire ou foetal, l’accouchement, ou le développement post-natal (voirrubrique 5.3).

L’administration de rasagiline chez la femme enceinte devra être faiteavec précaution.

Les données expérimentales indiquent que la rasagiline inhibe lasécrétion de prolactine, et, par conséquent, peut inhiber la lactation. Iln'a pas été établi si la rasagiline était excrétée dans le lait maternel.L’ad­ministration de rasagiline chez la femme qui allaite devra être faiteavec précaution.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n’ont pas été étudiés.

Les patients doivent être mis en garde concernant l’utilisation demachines dangereuses, dont les véhicules à moteur, jusqu’à avoir lacertitude que RASAGILINE ZYDUS n’entraîne pas d’effet délétèrechez eux.

4.8. Effets indésirables

Au cours du développement clinique de la rasagiline, au total1 361 patients ont été traités par la rasagiline soit3 076,4 patient-année. Au cours des études en double aveugle contrôléesversus placebo, 529 patients ont été traités par la rasagiline à la dose de1 mg par jour (soit 212 patient-année), et 539 patients ont reçu le placebo(soit 213 patient-année).

Monothérapie

La liste ci-dessous comprend les effets indésirables qui ont été notifiésavec une incidence plus élevée chez les patients recevant 1 mg/jour derasagiline au cours des études contrôlées versus placebo (groupe traité parla rasagiline n = 149, groupe recevant le placebo n = 151). Les effetsindésirables observés avec une différence supérieure d'au moins 2 % parrapport au placebo figurent en italique.

Entre parenthèses est indiquée l'incidence des effets indésirables (enpourcentage de patients) respectivement avec la rasagiline versus leplacebo.

Les effets indésirables sont classés en fonction de leur fréquence enappliquant les conventions suivantes : très fréquent (≥ 1/10), fréquent(≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000).

Fréquent : syndrome grippal (4,7% vs 0,7%).

Fréquent : carcinome cutané (1,3 % vs 0,7 %).

Fréquent : leucopénie (1,3 % vs 0 %).

Fréquent : réaction allergique (1,3 % vs 0,7 %).

Peu fréquent : diminution de l’appétit (0,7% vs 0%).

Fréquent : dépression (5,4 % vs 2 %), hallucinations (1,3 % vs0,7 %).

Très fréquent : céphalées (14,1 % vs 11,9 %).

Peu fréquent : accident vasculaire cérébral (0,7 % vs 0 %).

Fréquent : conjonctivite (2,7 % vs 0,7 %).

Fréquent : vertiges (2,7 % vs 1,3 %).

Fréquent : angine de poitrine (1,3 % vs 0 %).

Peu fréquent : infarctus du myocarde (0,7 % vs 0 %).

Fréquent : rhinite (3,4 % vs 0,7 %).

Fréquent : flatulences (1,3% vs 0 %).

Fréquent : dermatite (2,0 % vs 0 %).

Peu fréquent : éruption cutanée vésiculobulleuse (0,7 % vs 0 %).

Fréquent : douleur musculo-squelettique (6,7% vs 2,6%), douleur de la nuque(2,7 % vs 0 %), arthrite (1,3 % vs 0,7 %).

Fréquent : miction impérieuse (1,3 % vs 0,7 %).

Fréquent : fièvre (2,7 % vs 1,3 %), malaise (2 % vs 0 %).

En association

La liste ci-dessous comprend les effets indésirables qui ont été notifiésavec une incidence plus élevée chez les patients recevant 1 mg/jour derasagiline au cours des études contrôlées versus placebo (groupe traité parla rasagiline n = 380, groupe recevant le placebo n = 388). Entre parenthèsesest indiquée l'incidence des effets indésirables (en pourcentage de patients)respec­tivement avec la rasagiline et le placebo. Les effets indésirablesob­servés avec une différence supérieure d'au moins 2 % versus le placebofigurent en italique.

Les effets indésirables sont classés en fonction de leur fréquence enappliquant les conventions suivantes : très fréquent (≥ 1/10), fréquent(≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000).

Peu fréquent : mélanome cutané (0,5 % vs 0,3 %).

Fréquent : diminution de l’appétit (2,4 % vs 0,8 %).

Fréquent : hallucinations (2,9 % vs 2,1 %), rêves anormaux (2,1 % vs0,8 %).

Peu fréquent : confusion (0,8 % vs 0,5 %).

Très fréquent : dyskinésie (10,5 % vs 6,2 %).

Fréquent : dystonie (2,4 % vs 0,8 %), syndrome du canal carpien (1,3% vs0%), troubles de l’équilibre (1,6% vs 0,3%).

Peu fréquent : accident vasculaire cérébral (0,5 % vs 0,3 %).

Peu fréquent : angine de poitrine (0,5 % vs 0 %).

Fréquent : hypotension orthostatique (3,9 % vs 0,8 %).

Fréquent : douleur abdominale (4,2 % vs 1,3 %), constipation (4,2 % vs2,1 %), nausées et vomissements (8,4 % vs 6,2 %), sécheresse de la bouche(3,4 % vs 1,8 %).

Fréquent : éruption cutanée (1,1 % vs 0,3 %).

Fréquent : arthralgie (2,4 % vs 2,1 %), douleur de la nuque (1,3 % vs0,5 %).

Fréquent : perte de poids (4,5 % vs 1,5 %).

Fréquent : chutes (4,7 % vs 3,4 %).

La maladie de Parkinson est associée à des symptômes à typed’halluci­nations et de confusion. Au cours du suivi de pharmacovigilan­ceaprès commercialisation, ces symptômes ont également été observés chez despatients souffrant de maladie de Parkinson traités par la rasagiline.

Des effets indésirables graves connus ont été rapportés lors del’administration concomitante d’ISRS, d’IRSNA, d’antidépresse­urstricycliqu­es ou tétracycliques avec des inhibiteurs de la MAO. Depuis sacommerciali­sation, des cas de syndrome sérotoninergique associés à del’agitation, des confusions, de la rigidité, de la fièvre et des myocloniesont été notifiés chez des patients traités par antidépresseur­s/IRSNA enassociation avec la rasagiline.

Lors des essais cliniques de la rasagiline l’utilisation concomitante defluoxétine ou de fluvoxamine et de rasagiline n’était pas autorisée, maisles antidépresseurs suivants étaient autorisés aux posologies recommandées :amitriptyline ≤ 50 mg/jour, trazodone ≤ 100 mg/jour, citalopram ≤20mg/jour, sertraline ≤ 100 mg/jour, et paroxétine ≤ 30 mg/jour. Aucuncas de syndrome sérotoninergique n’a été notifié au cours dudéveloppement clinique de la rasagiline dans lequel 115 et 141 patients ontété exposés respectivement, de façon concomitante à la rasagiline et auxtricycliques ou à la rasagiline et aux ISRS/IRSNA.

Depuis sa commercialisation, des cas d’élévation de la pressionartérielle ont été rapportés chez les patients traités par rasagiline, dontde rares cas de crises hypertensives associées à l’ingestion d’unequantité inconnue d’aliments riches en tyramine.

Des cas d’interactions médicamenteuses ont été rapportés lors del’administration concomitante de médicaments sympathomimétiques etd’inhibiteurs de la MAO.

Depuis sa commercialisation, un cas d’élévation de la pressionartérielle a été rapporté chez un patient traité par le vasoconstricte­urophtalmique hydrochlorhydrate de tétryzoline avec de la rasagiline.

Des symptômes tels que : jeu pathologique (compulsion au jeu), augmentationde la libido, hypersexualité, dépenses ou achats compulsifs, hyperphagiebou­limique et compulsions alimentaires peuvent survenir chez les patientstraités par des agonistes dopaminergiques et/ou d’autres traitementsdo­paminergiques. Des troubles similaires incluant des troubles compulsifs, despensées obsessionnelles et un comportement impulsif, ont été rapportésaprès la commercialisation de la rasagiline (voir rubrique 4.4.).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Surdosage : les symptômes rapportés lors de surdosage à des posologiescomprises entre 3 mg et 100 mg ont inclus de la dysphorie, des étatshypomanes, des crises hypertensives et des syndromes sérotoninergiques.

Un surdosage peut être associé à une inhibition significative à la foisde la MAO-A et de la MAO-B.

Au cours d'une étude à dose unique, des volontaires sains ont reçu20 mg/jour et au cours d'une étude de dix jours, des volontaires sains ontreçu 10 mg/jour. Les événements indésirables ont été légers oumodérés, et n'ont pas été imputables au traitement par la rasagiline. Aucours d'une étude d'augmentation de dose chez des patients sous traitement aulong cours par la lévodopa recevant de la rasagiline à la posologie de10 mg/jour, il a été notifié des effets indésirables cardiovascula­ires(comprenant hypertension et hypotension orthostatique) qui ont disparu aprèsl'interruption du traitement. Ces symptômes s'apparentent à ceux observésavec les inhibiteurs non sélectifs de la MAO.

Il n'existe aucun antidote spécifique. En cas de surdosage, les patientsdoivent être surveillés et un traitement symptomatique et de soutienapproprié doit être mis en œuvre.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antiparkinsoniens, inhibiteurs de lamonoamine oxydase B, code ATC : N04BD02

Il a été montré que la rasagiline est un inhibiteur sélectif puissant etirréversible de la MAO-B qui pourrait provoquer une augmentation desconcentrations extracellulaires de dopamine dans le striatum.

L'augmentation de la concentration de dopamine et l'accroissement consécutifde l'activité dopaminergique sont vraisemblablement responsables des effetsbénéfiques de la rasagiline observés dans des modèles de dysfonctionne­mentmoteur dopaminergique.

Le 1-amino-indane, principal métabolite, actif n'est pas un inhibiteur dela MAO-B.

Études cliniques

L'efficacité de la rasagiline a été établie dans trois études : enmonothérapie dans l'étude I, et en association à la lévodopa dans lesétudes II et III.

Monothérapie

Dans l'étude I, 404 patients ont été randomisés afin de recevoir soit unplacebo (138 patients), soit la rasagiline à la dose de 1 mg/jour(134 pa­tients), ou à la dose de 2 mg/jour (132 patients) ; ils ont ététraités pendant 26 semaines, il n’y avait pas de comparateur actif.

Au cours de cette étude, le critère principal d'efficacité a été lechangement par rapport aux valeurs initiales du score total de l'Échelleunifiée d'évaluation de la maladie de Parkinson (Unified Parkinson's Di­seaseRating Scale, UPDRS, parties I-III). La différence entre le changement moyenpar rapport aux valeurs initiales à la semaine 26 ou à l’arrêt duprotocole (en LOCF : dernière observation reportée) a été statistiquemen­tsignificative (UPDRS, parties I-III : pour la rasagiline 1 mg par rapport auplacebo – 4,2 ; IC à 95 % [- 5,7 ; – 2,7] ; p < 0,0001 ; pour larasagiline 2 mg par rapport au placebo – 3,6 ; IC à 95 % [- 5,0 ; –2,1] ; p < 0,0001). UPDRS Moteur, partie II : pour la rasagiline 1 mg parrapport au placebo – 2,7 ; IC à 95 % [- 3,87 ; – 1,55] ; p < 0,0001 ;pour la rasagiline 2 mg par rapport au placebo – 1,68 ; IC à 95 % [- 2,85; – 0,51] ; p = 0,0050). L’effet fut évident bien que d’amplitudemodeste dans cette population de patients présentant une maladie légère.L’effet sur la qualité de vie fut significatif et bénéfique (mesure avecl’échelle PD-QUALIF).

En association

Dans l'étude II, les patients ont été randomisés pour recevoir soit unplacebo (229 patients), soit de la rasagiline à la dose de 1 mg/jour(231 pa­tients), soit un inhibiteur de la catéchol-O-métyl transférase(COMT), l'entacapone, à la dose de 200 mg, administrés en association à desposologies programmées de lévodopa / inhibiteur de la décarboxylase(227 pa­tients), et ont été traités pendant 18 semaines.

Dans l'étude III, les patients ont été randomisés pour recevoir unplacebo (159 patients), de la rasagiline à la dose de 0,5 mg/jour(164 pa­tients), ou à la dose de 1 mg/jour (149 patients), et ont ététraités pendant 26 semaines. Dans les deux études, le critère principald'ef­ficacité a été le changement pendant la période de traitement (parrapport aux valeurs initiales) du nombre moyen d'heures passées en période «OFF » au cours de la journée (déterminé par des agendas sur « 24 heures »complétés à domicile pendant les trois jours précédant chaque visited'évalu­ation).

Dans l'étude II, la différence moyenne du nombre d'heures passées enpériode « OFF » par rapport au placebo a été de – 0,78 h, IC à 95 %[- 1,18 ; – 0,39], p = 0,0001.

La diminution moyenne quotidienne totale du temps OFF a été similaire dansle groupe entacapone (- 0,80 h, IC à 95 % [- 1,20 ; – 0,41], p <0,0001) à celle observée dans le groupe rasagiline à 1 mg. Dans l'étudeIII, la différence moyenne par rapport au placebo a été de – 0,94 h, ICà 95 % [- 1,36, –0,51], p < 0,0001. Il a également été observé uneamélioration statistiquement significative par rapport au placebo dans legroupe rasagiline 0,5 mg, bien que l'amplitude de l'amélioration ait étéplus faible. La robustesse des résultats pour le critère d'efficacitépri­maire a été confirmée dans une batterie de modèles statistiquessup­plémentaires, et a été démontrée dans trois cohortes (en intention detraiter, per protocole et chez les patients ayant complété l'étude).

Les critères secondaires d'efficacité ont inclus les évaluations globalesde l'amélioration par l’examinateur, les scores de la sous-échelle desactivités de la vie quotidienne (Activities of Daily Living, ADL) pendant lespériodes OFF et l'UPDRS symptômes moteurs pendant les périodes ON. Larasagiline a apporté un bénéfice statistiquement significatif par rapport auplacebo.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La rasagiline est rapidement absorbée, et atteint sa concentration­plasmatique maximale (Cmax) en approximativement 0,5 heure. Labiodisponibilité absolue d'une dose unique de rasagiline est d'environ 36 %.L'alimentation n'affecte pas le Tmax de la rasagiline, bien que la Cmax etl'exposition (ASC) soient diminuées respectivement d'environ 60 % et 20 %lorsque le médicament est administré avec un repas riche en graisses. Dans lamesure où l'ASC n'est pas considérablement modifiée, la rasagiline peut êtreadministrée pendant ou en dehors de repas.

Le volume moyen de distribution après une administration intraveineuseunique de rasagiline est de 243 l. La liaison aux protéines plasmatiquesaprès administration orale d’une dose unique de rasagiline marquée au 14Cest d’environ 60 à 70 %.

Métabolisme : la rasagiline est métabolisée presque complètement dans lefoie avant son excrétion. Le métabolisme de la rasagiline est effectué pardeux voies principales : une N-désalkylation et/ou une hydroxylation conduisantà la formation des dérivés : 1-amino-indane, 3-hydroxy-N-propargyl-1–amino-indane et 3-hydroxy-1-amino-indane. Les expérimentations in vitro ontindiqué que les deux voies du métabolisme de la rasagiline sont dépendantesdu système du cytochrome P450, la principale isoenzyme participant aumétabolisme de la rasagiline étant CYP1A2. La conjugaison de la rasagiline etde ses métabolites est également une voie majeure d'élimination, entraînantla formation de glucuronoconjugués.

Après l'administration orale de rasagiline marquée au 14C, l'éliminationse fait principalement par voie urinaire (62,6 %), et secondairement par lesfèces (21,8 %), avec une récupération totale de 84,4 % de la dose sur unepériode de 38 jours. Moins de 1 % de la rasagiline est excrétée sous formeinchangée dans l'urine.

La pharmacocinétique de la rasagiline est linéaire dans un intervalle dedose compris entre 0,5 et 2 mg. Sa demi-vie terminale est de 0,6 –2 heures.

Patients présentant une insuffisance hépatique : chez les sujetsprésentant une insuffisance hépatique légère, l'ASC et la Cmax ont étérespectivement augmentées de 80 % et de 38 %. Chez les sujets présentant uneinsuffisance hépatique modérée, l'ASC et la Cmax ont été respectivemen­taugmentées de 568 % et de 83 % (voir rubrique 4.4).

Patients présentant une insuffisance rénale : les caractéristiqu­espharmacociné­tiques de la rasagiline chez les sujets présentant uneinsuffisance rénale légère (clairance de la créatinine 50 – 80 ml/mn) etmodérée (clairance de la créatinine 30 – 49 ml/mn) ont été similairesà celles des sujets sains.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée et desfonctions de reproduction, n’ont pas révélé de risque particulier pourl’homme.

La rasagiline n’a pas montré de risque génotoxique ni in vivo, ni dansplusieurs études in vitro sur des bactéries ou des hépatocytes. En casd’activation métabolique, à des concentrations hautement cytotoxiques qui neseront pas atteintes lors de l’utilisation clinique, la rasagiline aentraîné une augmentation des aberrations chromosomiques.

La rasagiline ne s’est pas montrée carcinogène chez le rat à desexpositions systémiques 84 à 339 fois supérieures aux concentration­splasmatiques attendues chez l’homme à la posologie de 1 mg/jour.

Chez la souris, une augmentation des incidences des associationsd’a­dénomes bronchio-alvéolaires et/ou de carcinomes a été observée à desexpositions systémiques 144 à 213 fois supérieures aux concentration­splasmatiques attendues chez l’homme à la posologie de 1 mg/jour.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Hydrogénophopshate de calcium anhydre, amidon prégélatinisé, cellulosemicro­cristalline, silice colloïdale anhydre, acide stéarique.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

7, 10, 28, 30, 100 et 112 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

7, 10, 28, 30, 100 et 112 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PE)a­vec dessicant CaO/Alu.

Flacon en polyéthylène de haute densité blanc avec ou sans bouchonsécurité enfant contenant 30 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZYDUS FRANCE

ZAC LES HAUTES PATURES

PARC D’ACTIVITES DES PEUPLIERS

25, RUE DES PEUPLIERS

92000 NANTERRE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 504 7 7 : Flacon (PEHD) de 30 comprimés

· 34009 300 504 2 2 : 7 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PE)

· 34009 300 504 3 9 : 10 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PE)

· 34009 300 504 5 3 : 28 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PE)

· 34009 300 504 6 0 : 30 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PE)

· 34009 550 183 3 9 : 100 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PE)

· 34009 550 183 4 6 : 112 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PE)

· 34009 300 503 7 8 : 7 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium)

· 34009 300 503 9 2 : 10 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium)

· 34009 300 504 0 8 : 28 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium)

· 34009 300 504 1 5 : 30 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium)

· 34009 550 183 1 5 : 100 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium)

· 34009 550 183 2 2 : 112 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I. Médicament soumis à prescription médicale.

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