RECTOGESIC 4 mg/g, pommade rectale - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

RECTOGESIC 4 mg/g, pommade rectale

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Trinitrate deglycéryle..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.....4 mg

Pour 1 g de pommade rectale.

Un gramme de pommade rectale contient 4 mg de trinitrate de glycéryle(TNG). La dose libérée à partir de 375 mg de cette préparation est de1,5 mg de TNG environ.

Excipients à effet notoire : un gramme de pommade contient 36 mg depropylèneglycol et 140 mg de lanoline.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Pommade rectale.

Pommade blanc cassé, opaque et lisse.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

La pommade rectale RECTOGESIC 4 mg/g, est indiquée chez les adultes poursoulager les douleurs associées à la fissure anale chronique.

Au cours du développement clinique du médicament, un effet modéré del'amélioration a été démontré sur la moyenne quotidienne de l'intensitédes douleurs (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Voie rectale.

Adultes :

Pour appliquer la pommade, le doigt peut être recouvert d'un doigtier oud'un film plastique. Les doigtiers s'achètent dans les pharmacies ou lesmagasins d'appareillage médical alors que les films plastiques se trouvent dansles magasins de produits à usage domestique. Le doigt recouvert est placé lelong de la ligne de dosage de 2,5 cm qui est imprimée sur le conditionnemen­textérieur de RECTOGESIC. Une quantité de pommade de la longueur de la ligne dedosage est disposée sur le bout du doigt en pressant doucement sur le tube. Laquantité de pommade extraite est d'environ 375 mg (1,5 mg TNG). Le doigt estalors délicatement inséré dans le canal anal, jusqu'à l'articulation­phalangienne distale : le canal anal et son contour sont ainsi recouverts depommade.

Avec une dose de 4 mg/g de pommade, on obtient 1,5 mg de trinitrate deglycéryle. La dose doit être appliquée toutes les douze heures. Le traitementpeut être poursuivi jusqu'à ce que les douleurs disparaissent, pendant8 semaines au maximum.

RECTOGESIC devra être utilisé après échec aux traitements usuels dessymptômes aigus de fissure anale.

Personnes âgées (de plus de 65 ans) :

Aucune donnée spécifique n'est disponible sur l'utilisation de RECTOGESICchez les personnes âgées.

Patients avec une insuffisance hépatique ou rénale :

Aucune donnée spécifique n'est disponible sur l'utilisation de RECTOGESICchez les personnes présentant une insuffisance hépatique ou rénale.

Enfants et adolescents :

La pommade rectale RECTOGESIC ne doit pas être utilisée chez les enfants etles adolescents âgés de moins de 18 ans en raison du manque de donnéesrelatives à la sécurité et à l'efficacité du produit.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active, le trinitrate de glycéryle(TNG) ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ou à d'autresnitrates organiques ;

· Association avec les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5(PDE5), comme le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil et d'autres nitratesorganiques donneurs de NO (oxyde nitrique), tels que les autres produits à basede TNG à action prolongée, le dinitrate d'isosorbide et l'amyl- ou lebutyl-nitrite (voir rubriques 4.4 et 4.5) ;

· Hypotension orthostatique, hypotension ou hypovolémie non corrigée enraison de la possibilité de survenue d'une hypotension sévère ou d'un choclors de l'utilisation du trinitrate de glycéryle dans ces conditions ;

· Hypertension intracrânienne (par traumatisme crânien ou hémorragiecéré­brale) ou insuffisance circulatoire cérébrale ;

· Migraine ou céphalées chroniques ;

· Sténose aortique ou mitrale ;

· Cardiomyopathie hypertrophique obstructive ;

· Péricardite constrictive ou tamponnade péricardique ;

· Anémie sévère ;

· Glaucome à angle fermé.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le rapport risque/bénéfice de RECTOGESIC doit être établiindividu­ellement pour chaque personne. Chez certains patients, suite à untraitement par RECTOGESIC, de graves maux de tête peuvent survenir. Danscertains cas, une réévaluation de la dose correcte est à envisager. Chez lespatients chez lesquels le rapport risque/bénéfice est estimé comme étantnégatif, le traitement par RECTOGESIC doit être interrompu, le patient doitfaire l'objet d'une surveillance médicale et d'autres interventionsthé­rapeutiques ou chirurgicales devraient être envisagées.

RECTOGESIC sera utilisé avec prudence chez les patients qui souffrentd'in­suffisance hépatique ou rénale grave.

Une hypotension sévère, particulièrement sur de longues périodes, doitêtre évitée en raison du risque de potentiel d'ischémie, de thrombose et del'altération du fonctionnement des organes et de ses possibles effetsdélétères sur le cerveau, le cœur, le foie et les reins dus à une mauvaiseperfusion de ces organes.

Afin de limiter le risque l'hypotension orthostatique, il est conseillé auxpatients de passer lentement de la position allongée à la position assise ouverticale. Ce conseil est particulièrement important pour les patientsprésentant une hypovolémie et traités par diurétiques.

L'hypotension provoquée par le trinitrate de glycéryle peut s'accompagnerd’une bradycardie paradoxale et d'une aggravation de l'angor.

Les personnes âgées pourraient être plus susceptibles de développer uned'hypotension orthostatique, notamment en se levant rapidement. Il n'existe pasde données spécifiques sur l'utilisation du RECTOGESIC chez lespersonnes âgées.

L'association avec l'alcool peut majorer l'effet hypotenseur du trinitrate deglycéryle.

RECTOGESIC doit être utilisé sous surveillance clinique et/ouhémodynamique attentive chez les patients présentant des troubles cardiaques,par exemple infarctus aigu du myocarde ou insuffisance cardiaque congestive,afin d'éviter les risques éventuels d'hypotension et de tachycardie.

Si des saignements associés à des hémorroïdes augmentent, le traitementsera arrêté.

Ce médicament contient du propylèneglycol et de la lanoline qui peuventprovoquer des irritations cutanées et des réactions cutanées locales (parexemple, dermatite de contact).

Si les douleurs anales persistent, un diagnostic différentiel peut êtrenécessaire afin d'exclure d'autres causes possibles à l'origine de cettedouleur.

Le traitement par trinitrate de glycéryle peut interférer avec les dosagesurinaires des catécholamines et de l'AVM par augmentation de l'excrétionurinaire de ces substances.

Le traitement concomitant avec certains autres médicaments devra êtreeffectué avec précaution. Voir la rubrique 4.5 pour une informationcom­plète.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L'association avec d'autres substances vasodilatatrices, des antagonistes ducalcium, des inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC), des bêta-bloquants,des diurétiques, des antihypertenseurs, des antidépresseurs tricycliques etdes anxiolytiques majeurs, ainsi qu'avec l'alcool peut majorer l'effethypotenseur de RECTOGESIC. Tout traitement concomitant avec ces produits doitdonc être étudié avec soin avant d'initier un traitement par RECTOGESIC.

L’effet hypotenseur des nitrates organiques est potentialisé en casd’administration concomitante d’inhibiteurs de la PDE5 (phosphodiesté­rasede type 5) comme le sildénafil, le tadalafil et le vardénafil (voirrubrique 5.3).

RECTOGESIC est contre-indiqué en association avec les donneurs d'oxydenitrique (NO) comme le dinitrate d'isosorbide et l'amyl- ou le butyl-nitrite(voir rubrique 4.3).

L'acétylcystéine peut augmenter les effets vasodilatateurs du trinitrate deglycéryle.

Un traitement associant trinitrate de glycéryle par voie intraveineuse ethéparine IV entraîne une diminution de l'efficacité de l'héparine. Unesurveillance étroite des paramètres de coagulation sanguine est nécessaire etla dose d'héparine doit être adaptée en conséquence. Après l'arrêt deRECTOGESIC une augmentation soudaine du TPT peut survenir. Dans ce cas, ladiminution de la dose d'héparine peut être nécessaire.

L'administration concomitante de trinitrate de glycéryle IV etd’altéplase peut entraîner la diminution de l'activité thrombolytique del'altéplase.

La co-administration de RECTOGESIC et de dihydroergotamine peut augmenter labiodisponibilité de la dihydroergotamine et entraîner une vasoconstricti­oncoronarienne. On ne peut exclure la possibilité d'une modification de laréponse thérapeutique à RECTOGESIC en cas d'ingestion d'acideacétyl­salicylique et de médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisationdu trinitrate de glycéryle chez la femme enceinte. Les études animales ne sontpas concluantes pour ce qui est des effets délétères sur la gestation, ledéveloppement embryonnaire ou fœtal, la parturition et le développementpos­tnatal (voir rubrique 5.3). RECTOGESIC ne doit pas être utilisé pendant lagrossesse.

On ne sait pas si le trinitrate de glycéryle est excrété dans le laitmaternel. Compte tenu des effets délétères possibles sur le nourrissonallaité (voir rubrique 5.3), l'utilisation de RECTOGESIC est déconseilléependant la période d'allaitement.

Il n’existe pas de données concernant l’effet de RECTOGESIC sur lafertilité humaine. Les études effectuées chez le rat n’indiquent pas derisque particulier dans les conditions d’utilisation recommandées (voirrubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets de RECTOGESIC sur l'aptitude à conduire des véhicules et àutiliser des machines n’ont pas été étudiés. RECTOGESIC peut causer desétourdissements, une sensation de vertige, des troubles de la vision, descéphalées ou de la fatigue chez certaines personnes, particulièrement lors dela première application. Les patients seront mis en garde contre les risques auniveau de la conduite ou de l'utilisation de machines quand ils utilisentRECTO­GESIC.

4.8. Effets indésirables

Chez les patients traités par RECTOGESIC, la réaction indésirable la plusfréquente liée au traitement consiste en des céphalées, observées dans57 % des cas.

Les réactions indésirables déduites des études cliniques sontprésentées par classe de système organique dans le tableau ci-dessous. Dansla classe de système organique, les effets indésirables sont cités parfréquence en utilisant les groupements suivants: très fréquent (> 1/10),fréquent (> 1/100, < 1/10), peu fréquent (> 1/1 000, <1/100).

Les effets indésirables rapportés avec le trinitrate de glycéryle sontgénéralement liés à la dose et presque tous résultent d'une activitévasodi­latatrice. La céphalée, qui est parfois intense, est l'effetindésirable le plus souvent rapporté.

Dans les essais cliniques de phase III avec la pommade rectale RECTOGESIC4 mg/g, la fréquence des céphalées d'intensité légère, modérée etintense était de 18 %, 25 % et 20 %. Les patients avec des antécédents demigraine ou de céphalées chroniques présentaient un risque plus élevé dedévelopper des céphalées pendant le traitement (voir rubrique 4.3).

La céphalée peut se reproduire avec chaque dose quotidienne,par­ticulièrement avec les concentrations plus élevées. Les céphaléespeuvent être traitées par des analgésiques non opioïdes, type paracétamol,et elles disparaissent après l'arrêt du traitement.

De rares cas d’événements de type hypotension orthostatique incluantvertiges et sensations vertigineuses ont été rapportés au cours des étudescliniques. Aucun lien de cause à effet entre la dose et l’incidence de cesévénements n’a été mis en évidence.

Les événements de type hypotension orthostatique étaient d’intensitélégère dans la majorité des cas et aucun cas d’événement de typehypotension orthostatique sévère n’a été rapporté au cours des étudescliniques de phase III.

Des sensations vertigineuses et des vertiges ont entraîné l’arrêt dutraitement par trinitrate de glycéryle dans quelques cas.

Les réactions suivantes ayant été décrites par le biais de notificationsspon­tanées, leur fréquence est indéterminée (ne peut être estimée sur labase des données disponibles).

Affections du système nerveux : étourdissements, syncope

Affections vasculaires : hypotension, hypotension orthostatique

Affections du système immunitaire : hypersensibilité, réactionanaphy­lactoïde

Troubles généraux et anomalies au site d’administration : irritation ausite d’application, rash au site d’application, douleur au sited’application.

Les étourdissements et l’hypotension (incluant l’hypotensionor­thostatique) peuvent être d’une sévérité telle chez certains patientsque l’arrêt du traitement peut être justifié.

Dans de très rares cas, des doses habituelles de nitrates organiques ontcausé une méthémoglobinémie chez des patients sans pathologie apparente. Desbouffées vasomotrices, un angor instable et une hypertension de rebond peuventégalement survenir.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Un surdosage accidentel de RECTOGESIC peut entraîner une hypotension et unetachycardie réflexe. Aucun antagoniste spécifique des effets vasodilatateursdu trinitrate de glycéryle n'est connu et aucune intervention n'a fait l'objetd'une étude contrôlée en tant que thérapie d’un surdosage de trinitrate deglycéryle. Etant donné que l'hypotension associée au surdosage de trinitratede glycéryle est le résultat de la vénodilatation et de l'hypovolémie­artérielle, dans ce genre de situation une thérapie prudente reposant surl'augmentation du volume circulatoire sera initiée.

Une élévation passive des jambes du patient peut suffire mais une perfusionintra­veineuse d'une solution salée normale ou d'un liquide analogue peutégalement être nécessaire. Tout effondrement de la pression artérielle outout signe de collapsus doivent justifier une prise en charge par un traitementsym­ptomatique en réanimation.

Une dose excessive peut également entraîner une méthémoglobiné­mie.Celle-ci sera traitée par perfusion de bleu de méthylène.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : MYORELAXANTS, code ATC : C05AE01

La principale action pharmacologique du trinitrate de glycéryle est unrelâchement des muscles lisses vasculaires déclenchée par la libération del'oxyde nitrique. Une relaxation du sphincter anal interne est observée aprèsapplication de la pommade de TNG par voie intra-anale.

L'hypertonie du sphincter anal interne mais pas du sphincter anal externe estun facteur favorisant la formation des fissures anales. Le sang circule versl'anorderme à travers le sphincter anal interne (SAI). Une hypertonie du SAIpeut, de ce fait, entraîner la diminution du débit sanguin et causer uneischémie dans cette région.

La distension du rectum entraîne un réflexe inhibiteur ano-rectal et larelaxation du sphincter anal interne. Les nerfs médiateurs responsables de ceréflexe se trouvent dans la paroi de l'intestin. La libération duneurotransmetteur NO à partir de ces nerfs joue un rôle significatif au niveaude la physiologie du sphincter anal interne. Tout particulièrement, NO est lemédiateur du réflexe inhibiteur ano-rectal chez l'homme, ce qui entraîne larelaxation du SAI.

Le lien entre l'hypertonie du SAI, les spasmes et la présence de la fissureanale a été établi. Les patients souffrant d'une fissure anale chronique ontune pression anale moyenne maximale, au repos, significativement supérieure àcelle des témoins et, chez les patients souffrant d'une fissure analechronique, le flux sanguin au niveau de l'anoderme est significative­mentinférieur à celui des témoins. Chez les patients dont les fissures se sontcicatrisées suite à une sphinctérotomie, on a observé une diminution de lapression anale et une amélioration du flux sanguin au niveau de l'anoderme, cequi fournit une preuve complémentaire de la nature ischémique de la fissureanale. L'application locale d'un donneur de NO (trinitrate de glycéryle)provoque la relaxation du sphincter anal, ce qui entraîne une diminution de lapression anale et une amélioration du flux sanguin au niveau de l'anoderme.

Dans trois essais cliniques de Phase III, la pommade rectale RECTOGESIC4 mg/g a démontré qu'elle réduisait l'intensité quotidienne moyenne de ladouleur associée à la fissure anale chronique par rapport au placebo, mesuréeà l'aide d'une échelle visuelle analogique de 100 mm. Dans la premièreétude, la pommade rectale RECTOGESIC 4 mg/g a réduit l'intensité quotidiennemoyenne de la douleur, en 21 jours, de 13,3 mm (valeur de base, 39,2 mm) parrapport à 4,3 mm (valeur de base, 25,7 mm) pour le placebo (p<0,0063) et,en 56 jours, de 18,8 mm par rapport à 6,9 mm (p<0,0001), respectivement.Ceci correspond à un effet thérapeutique (différence entre le pourcentage dechangement pour RECTOGESIC et placebo) de 17,2 % en 21 jours et de 21,1 % en56 jours. Dans la deuxième étude, la pommade rectale RECTOGESIC 4 mg/g aréduit l'intensité quotidienne moyenne de la douleur, en 21 jours, de11,1 mm (valeur de base, 33,4 mm) par rapport à 7,7 mm (valeur de base,34,0 mm) pour le placebo (p<0,0388) et en 56 jours, de 17,2 mm par rapportà 13,8 mm (p<0,0039), respectivement. Ceci correspond à un effetthérapeutique de 10,6 % en 21 jours et de 10,9 % en 56 jours. Dans latroisième étude, la pommade rectale RECTOGESIC 4 mg/g a réduit l'intensitéqu­otidienne moyenne de la douleur, en 21 jours, de 28,1 mm (valeur de base,55,0 mm) par rapport à 24,9 mm (valeur de base, 54,1 mm) pour le placebo(p<0,0489) et en 56 jours, de 35,2 mm par rapport à 33,8 mm(p<0,0447), respectivement. Ceci correspond à un effet thérapeutique de5,1 % en 21 jours et de 1,5 % en 56 jours.

Dans les trois études, la cicatrisation des fissures anales chez lespatients traités par la pommade rectale RECTOGESIC 4 mg/g n'était passtatistiquement différente de celle obtenue sous placebo. RECTOGESIC n'est pasindiqué dans la cicatrisation de la fissure anale chronique.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le volume de distribution du trinitrate de glycéryle est d'environ 3 l/kget le produit est éliminé très rapidement, ce qui résulte en une demi-viesérique de 3 minutes environ. Les taux de clairance observés (proches de1 l/kg/min) dépassent de beaucoup le flux sanguin hépatique. Les sites connusdu métabolisme extra-hépatique incluent les globules rouges et les paroisvasculaires. Les produits initiaux du métabolisme du trinitrate de glycérylesont les nitrates inorganiques et les dinitroglycérols 1,2 et 1,3. Lesdinitrates sont des vasodilatateurs moins efficaces que le trinitrate deglycéryle mais ils restent plus longtemps présents dans le sérum. Leurcontribution à la relaxation du sphincter interne est inconnue. Les dinitratessont encore métabolisés en mononitrates non vasoactifs et, finalement, englycérol et en gaz carbonique.

Chez six sujets sains, la biodisponibilité moyenne du trinitrate deglycéryle appliqué au canal anal sous forme de pommade à 0,2 % étaitd'environ 50 % de la dose de 0,75 mg.

5.3. Données de sécurité préclinique

Aucune étude de toxicité systémique n'a été conduite avec RECTOGESIC.Les données publiées semblent indiquer que des doses élevées de trinitratede glycéryle par voie orale peuvent avoir des effets toxiques(méthé­moglobinémie, atrophie testiculaire et aspermatogenèse) lors detraitement à long terme. Toutefois, ces observations ne représentent aucunrisque particulier pour l'être humain dans les conditions d'utilisation­thérapeutique.

Des données issues d'études précliniques avec le TNG indiquent des effetsgénotoxiques uniquement dans la souche S. typhimurium TA1535 à réparationdéfi­ciente. L’administration à vie de TNG dans les aliments chez lesrongeurs a permis de conclure que le trinitrate de glycéryle n’a pasd’effets cancérogènes pertinents pour l’intervalle de dosesthérapeutiques chez l’homme.

Des études de toxicité sur la reproduction, chez le rat et le lapin, parl'administration de trinitrate de glycéryle par voie intraveineuse,in­trapéritonéale et dermique, n'ont pas démontré d'effets indésirables surla fertilité ou le développement embryonnaire à des doses qui n'ont pasprovoqué de toxicité maternelle. Aucune tératogénicité n'a été observée.Chez le rat, des effets fœtotoxiques (poids de naissance réduit) ont étéobservés avec des doses supérieures à 1 mg/kg/j (p.i.) et 28 mg/kg/j(der­mique) après une exposition in utero pendant le développement fœtal.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Propylèneglycol, lanoline, sesquioléate de sorbitane, paraffine solide,vaseline blanche.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Ne pas utiliser au-delà de 8 semaines après l’ouverture.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Ne pas congeler.

Conserver le tube soigneusement fermé, à l'abri de l'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30 g en tube (Aluminium) muni d'un capuchon vissé non transperçable enpolyéthylène blan­c.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

KYOWA KIRIN HOLDINGS B.V.

BLOEMLAAN 2

2132NP HOOFDDORP

PAYS-BAS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 376 537 0 1 : 30 g en tube (aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II.

Retour en haut de la page