REMIFENTANIL HOSPIRA 5 mg, poudre pour solution injectable/pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

REMIFENTANIL HOSPIRA 5 mg, poudre pour solution injectable/pou­rperfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Un flacon contient 5 mg de rémifentanil sous forme de chlorhydrate derémifentanil.

Après reconstitution selon les recommandations (voir rubrique 6.6), lasolution a une concentration de 1 mg/ml de rémifentanil (sous forme dechlorhydrate de rémifentanil).

Excipients: 1,15 mg de sodium par ml.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution injectable/pour perfusion.

Poudre lyophilisée de couleur blanche à blanc cassé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

REMIFENTANIL HOSPIRA est indiqué comme agent analgésique pendantl'induction et/ou le maintien de l'anesthésie générale.

REMIFENTANIL HOSPIRA est indiqué pour l'analgésie des patients âgés de18 ans et plus, ventilés en Unité de Soins Intensifs.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le rémifentanil doit être administré exclusivement dans un lieuentièrement équipé pour le monitoring et l'assistance des fonctionsrespi­ratoire et cardiovasculaire, et par des personnes spécialement formées àl'emploi des médicaments anesthésiques, mais aussi au diagnostic et à laprise en charge des effets indésirables attendus des morphiniques puissants,notamment à la réanimation respiratoire et cardiaque. Cette formation requiseinclut la mise en place et le maintien de la perméabilité des voies aérienneset de la ventilation assistée.

Les perfusions continues de rémifentanil doivent être administrées grâceà un système de perfusion à débit contrôlé et par l'intermédiaire d'unetubulure IV à débit rapide ou d'une tubulure réservée à la voie IV. Cestubulures doivent être raccordées directement ou à proximité du cathéterveineux pour minimiser l'espace mort potentiel (voir rubrique 6.6 pour touteinformation complémentaire, incluant les tableaux guides pour déterminer lesdébits de perfusion de rémifentanil en fonction du poids corporel et desbesoins anesthésiques des patients).

Des précautions doivent être prises pour éviter que ces tubulures nesoient obstruées ou débranchées et pour éliminer correctement la fractionrésiduelle de rémifentanil présente dans la tubulure (voir rubrique 4.4). Lestubulures/le système de perfusion IV doivent être retirés après utilisationafin d'éviter toute administration accidentelle du produit.

Le rémifentanil peut également être administré par AnesthésieIntra­Veineuse à Objectif de Concentration (AIVOC, encore appelé en anglais «TCI »: « Target Controlled Infusion ») à l'aide d'un équipement deperfusion agréé incluant le modèle pharmacocinétique de Minto avec prise encompte des covariables « âge » et « masse maigre corporelle » (LBM).

Des précautions doivent être prises pour éviter que ces tubulures nesoient encombrées ou débranchées et elles devront être suffisamment rincéespour éliminer correctement la fraction résiduelle de rémifentanil présentedans la tubulure dès la fin de l'utilisation du médicament (voir égalementrubrique 4.4).

Le rémifentanil est exclusivement réservé à l'usage intraveineux et nedoit pas être injecté par voie péridurale ou intrathécale (voirrubrique 4.3).

Après reconstitution de la poudre lyophilisée, la solution de rémifentanildoit être de nouveau diluée avant d'être administrée. Voir la rubrique6.3 pour les conditions de conservation et la rubrique 6.6 pour les diluantsrecommandés et les recommandations de reconstitution/di­lution du produitavant administration.

Pour des perfusions effectuées manuellement, le rémifentanil peut êtredilué à des concentrations allant de 20 à 250 microgram­mes/ml(50 micro­grammes/ml est la dilution recommandée chez les adultes et 20 à25 microgrammes/ml chez les enfants âgés de 1 an ou plus).

Pour des anesthésies en mode « AIVOC », la dilution recommandée derémifentanil est de 20 à 50 microgrammes/ml.

La posologie de rémifentanil doit être individualisée en fonction de laréponse du patient.

4.2.1.1 Adultes

Administration en mode manuel :

Tableau 1: POSOLOGIES DE REMIFENTANIL RECOMMANDEES CHEZ L'ADULTE

En phase d'induction, l'administration de rémifentanil par injection enbolus intraveineux lent doit être effectuée en plus de 30 secondes.

Aux doses recommandées ci-dessus, le rémifentanil réduit significativementla dose d'hypnotique requise pour entretenir l'anesthésie. Par conséquent,l'i­soflurane et le propofol doivent être administrés aux doses préconiséesci-dessus pour éviter une augmentation des effets hémodynamiques durémifentanil (hypotension et bradycardie).

Aucune donnée permettant d'établir des recommandations posologiques n'estdisponible concernant l'utilisation concomitante d'hypnotiques autres que ceuxcités dans le tableau en association avec le remifentanil.

Le rémifentanil doit être administré avec un hypnotique tel que lepropofol, le thiopental ou l'isoflurane aux doses habituelles pour l'inductionde l'anesthésie. L'administration de rémifentanil après celle d'un hypnotiquepermet de diminuer l'incidence de la rigidité musculaire. Le rémifentanil peutêtre administré à un débit de perfusion de 0,5 à 1 microgramme/kg/min,a­vec ou sans injection intraveineuse préalable d'un bolus de 1 microgramme/kgad­ministré en plus de 30 secondes. Si l'intubation trachéale doit êtreréalisée plus de 8 à 10 minutes après le début de la perfusion derémifentanil, dans ce cas, l'injection d'un bolus n'est pas nécessaire.

Après intubation trachéale, le débit de perfusion de rémifentanil doitêtre réduit, selon la technique anesthésique, comme indiqué dans le tableauci-dessus. Comme le rémifentanil a un délai d'action rapide et une courtedurée d'action, le débit administré pendant l'anesthésie peut êtreaugmenté par paliers de 25 % à 100 %, ou réduit par paliers de 25 % à50 %, toutes les 2 à 5 minutes, jusqu'à l'obtention du niveau désiréd'activité morphinique. En cas d'anesthésie insuffisante, des bolus peuventêtre injectés en complément toutes les 2 à 5 minutes.

Une dépression respiratoire risque de survenir chez les patientsanesthésiés en respiration spontanée avec une voie aérienne sécurisée. Parconséquent, il conviendra de surveiller les effets respiratoiresé­ventuellement associés à une rigidité musculaire. Une attentionparti­culière est nécessaire pour adapter les doses aux besoins du patient etune assistance ventilatoire peut être requise. Un dispositif adéquat doitêtre prévu pour la surveillance des patients ayant reçu du rémifentanil. Cedispositif doit impérativement inclure tout l'équipement nécessaire pourgérer tous les degrés de dépression respiratoire (un équipement d'intubationdoit être mis à disposition) et/ou de rigidité musculaire (pour plusd'informations voir rubrique 4.4).

Le débit initial de perfusion recommandé pour une analgésiesupplé­mentaire chez les patients anesthésiés en respiration spontanée est de0,04 microgram­me/kg/min avec titration jusqu'à obtention de l'effetsouhaité. Des débits de perfusion compris entre 0,025 et 0,1 μg/kg/minuteont été étudiés.

Les injections en bolus intraveineux ne sont pas recommandées chez lespatients anesthésiés en respiration spontanée.

Le rémifentanil ne doit pas être utilisé comme analgésique dans lesinterventions chirurgicales au cours desquelles les patients restent conscientsou ne reçoivent pas d'assistance respiratoire au cours de l'intervention.

Le rémifentanil réduit les quantités ou les doses d'anesthésiqu­esinhalés, d'hypnotiques et de benzodiazépines nécessaires pour l'anesthésie(voir rubrique 4.5).

En cours d'anesthésie, l'administration concomitante de rémifentanil apermis de réduire les doses des agents anesthésiques suivants: isoflurane,thi­opental, propofol ou témazépam dans des proportions allant jusqu'à75 %.

La durée d'action du rémifentanil étant très courte, l'activitémor­phinique résiduelle ne persiste pas plus de 5 à 10 minutes aprèsl'arrêt de l'administration. Lors d'interventions chirurgicales réputéesdoulou­reuses au réveil, des analgésiques doivent être administrés avantl'arrêt de la perfusion de rémifentanil. Un délai suffisant doit êtrerespecté pour que les analgésiques de plus longue durée d'action atteignentleur effet maximal. Ces analgésiques doivent être choisis en fonction du typed'intervention chirurgicale et du niveau de surveillance postopératoire.

Dans l’éventualité où l’analgésie de plus longue durée d'action n'apas permis d'atteindre l'effet approprié avant la fin de l'intervention­chirurgicale, l'administration de rémifentanil peut être poursuivie pourmaintenir l'analgésie pendant la période postopératoire immédiate, jusqu'àce que l’analgésie de plus longue durée d'action ait atteint son effetmaximum.

Si l'administration de rémifentanil est poursuivie après l'intervention, ildoit être administré exclusivement dans un lieu entièrement équipé pour lasurveillance et l'assistance des fonctions respiratoire et cardiovascula­ire,sous la surveillance étroite de personnes spécialement formées au diagnosticet à la prise en charge des effets respiratoires des morphiniquespu­issants.

En outre, en période post-opératoire, le patient doit faire l'objet d'unesurveillance étroite des effets post-opératoires comme la douleur,l'hypo­tension et la bradycardie.

Des informations complémentaires sur l'administration du médicament chezles patients ventilés en Unité de Soins Intensifs sont données dans cetterubrique.

Chez les patients en respiration spontanée, le débit de perfusion initialdu rémifentanil peut être réduit à 0,1 µg/kg/minute puis augmenté oudiminué par paliers de 0,025 microgram­mes/kg/min toutes les 5 minutes pouréquilibrer le niveau d'analgésie par rapport au degré de dépressionres­piratoire du patient.

L'utilisation de bolus intraveineux de rémifentanil pour traiter la douleurpendant la période postopératoire n'est pas recommandée chez les patients enrespiration spontanée.

Administration en mode AIVOC (Anesthésie IntraVeineuse à Objectif deConcentration)

En cas d'administration en mode AIVOC, le rémifentanil doit être utiliséen association avec un agent hypnotique administré par voie intraveineuse ouinhalée, au cours de l'induction et de l'entretien de l'anesthésie chez lespatients adultes ventilés (voir tableau 1 ci-dessus pour la perfusion en modemanuel).

En association avec ces agents, une analgésie appropriée pour l'inductionde l'anesthésie et la chirurgie peut généralement être atteinte pour desconcentrations sanguines cibles de rémifentanil comprises entre 3 et8 nanogrammes/ml. La dose de rémifentanil doit être ajustée progressivementen fonction de la réponse individuelle du patient. Pour les interventionschi­rurgicales particulièrement algiques, des concentrations sanguines ciblesatteignant 15 nanogrammes/ml peuvent être nécessaires.

Aux doses recommandées ci-dessus, le rémifentanil réduit significativementla dose d'hypnotique requise pour maintenir l'anesthésie. Par conséquent,l'i­soflurane et le propofol doivent être administrés aux doses recommandéespour éviter une augmentation des effets hémodynamiques (hypotension etbradycardie) du rémifentanil (voir le tableau 1 ci-dessus pour la perfusion enmode manuel).

Le tableau ci-dessous indique les concentrations sanguines en rémifentanilen cas d'administration en mode AIVOC équivalentes à divers débits deperfusion en mode manuel à l'état d'équilibre :

Tableau 2. CONCENTRATIONS SANGUINES EN REMIFENTANIL (NANOGRAMMES/ML)ES­TIMEES A L'AIDE DU MODELE PHARMACOCINETIQUE DE MINTO (1997) CHEZ UN PATIENTDE SEXE MASCULIN DE 40 ANS, PESANT 70 KG ET MESURANT 170 CM, POUR DIFFERENTSDEBITS DE PERFUSION EN MODE MANUEL (MICROGRAMMES/KG/MIN) A L'ETATD'EQUILIBRE

Les données étant insuffisantes, l'utilisation du rémifentanil en modeAIVOC n'est pas recommandée pour l'anesthésie des patients en respirationspon­tanée.

En mode AIVOC, à la fin de l'acte chirurgical, lorsque la perfusion estarrêtée ou lorsque sa concentration cible est réduite, la respirationspon­tanée du patient doit se rétablir à des concentrations calculées derémifentanil allant de 1 à 2 nanogrammes/ml. Comme dans le cas d'uneperfusion en mode manuel, l'analgésie postopératoire doit être démarréeavant la fin de l'intervention chirurgicale à l'aide d'analgésiques de longuedurée d'action (voir également « Recommandations pour l'arrêt ou laprolongation du traitement pendant la période post-opératoire immédiate »dans la rubrique ci-dessus).

Les données étant insuffisantes, l'utilisation de rémifentanil en modeAIVOC n'est pas recommandée pour le contrôle de l'analgésiepos­topératoire.

4.2.1.2 Patients pédiatriques (âgés de 1 à 12 ans)

L'utilisation du rémifentanil en association avec des agents d'induction n'apas été étudiée. L'utilisation du rémifentanil pour l'induction del'anesthésie chez des patients âgés de 1 à 12 ans en mode AIVOC n'est pasrecommandée en l'absence de données disponibles dans cette population depatients.

L’administration concomitante du rémifentanil et d’un anesthésique parvoie intraveineuse pour l’induction de l’anesthésie n’a pas étéétudiée en détail et n’est par conséquent pas recommandée.

Lorsqu’il est administré par injection en bolus intraveineux, REMIFENTANILHOSPIRA doit être administré en plus de 30 secondes. La chirurgie doitdébuter plus de 5 minutes après le début de la perfusion du rémifentanil,si l'injection d'un bolus intraveineux n'a pas été faite simultanément à lamise en route de la perfusion.

En cas d'administration unique de protoxyde d'azote (70 %) et derémifentanil, les débits d'entretien usuels de l'anesthésie doivent êtrecompris entre 0,4 et 3 microgrammes/kg/min ; bien qu’en absence d'étudesspécifiques chez l'enfant, les données recueillies chez l'adulte suggèrentqu'un débit de 0,4 microgram­me/kg/min peut être une dose initialeappropriée.

Les enfants doivent être surveillés et la titration des doses doit êtreadaptée pour obtenir une profondeur d'analgésie correspondant au typed'intervention chirurgicale.

Les posologies suivantes de rémifentanil (voir tableau 3) sont recommandéespour l'entretien de l'anesthésie:

TABLEAU 3: RECOMMANDATIONS POSOLOGIQUES DE REMIFENTANIL CHEZ LE PATIENTPEDIATRIQUE (AGE DE 1 A 12 ANS)

*Administration concomitante d'un mélange de protoxyde d'azote/oxygène dansun rapport de 2/1

Aux doses recommandées ci-dessus, le rémifentanil réduit significativementla dose d'hypnotique requise pour entretenir l'anesthésie. Par conséquent,l'i­soflurane, l'halothane et le sévoflurane doivent être administrés auxdoses recommandées dans le tableau ci-dessus pour éviter une augmentation deseffets hémodynamiques (hypotension et bradycardie) du rémifentanil. Iln'existe aucune recommandation posologique concernant une administration­concomitante de rémifentanil avec d'autres hypnotiques (voir dans la rubrique4.2.1.1.: Administration en mode manuel, Médicaments associés).

Compte-tenu de la durée d'action très courte du rémifentanil, l'activitérési­duelle ne persiste pas plus de 5 à 10 minutes après l'arrêt del'administration. Lors d'interventions chirurgicales réputées douloureuses auréveil, des analgésiques doivent être administrés avant l'arrêt durémifentanil. Un délai suffisant doit être respecté pour que lesanalgésiques de plus longue durée d'action soient efficaces. Le choix decet/ces agent(s), la dose et le moment de leur administration doivent êtreplanifiés à l'avance et de façon adaptée à chaque patient et au niveau desurveillance post-opératoire prévu (voir rubrique 4.4).

4.2.1.3 Nouveau-nés et nourrissons (âgés de moins de 1 an)

L'expérience clinique est limitée chez les nouveau-nés et les nourrissons(âgés de moins d’un an, voir la rubrique 5.1). Le profil pharmacocinétiquedu rémifentanil chez les nouveau-nés et les nourrissons (âgés de moins de1 an) est comparable à celui observé chez l'adulte après ajustement enfonction du poids corporel (voir rubrique 5.2). Néanmoins, les donnéescliniques disponibles étant insuffisantes, l'administration de rémifentaniln'est pas recommandée dans cette classe d'âge.

Utilisation en Anesthésie Totale Intraveineuse (ATIV)

L'expérience clinique est limitée en ATIV chez les nourrissons (voir larubrique 5.1). Cependant, les données cliniques disponibles étantinsuffisantes, il n'est pas possible de formuler des recommandation­sposologiques.

4.2.1.4 Populations particulières de patients

Pour les patients ayant un terrain particulier (patients âgés et obèses,patients insuffisants rénaux et hépatiques, patients opérés enneurochirurgie et patients de classe ASA III/IV), se reporter auxrecommandations posologiques données ci-dessous.

Administration par perfusion en mode manuel

Pour les posologies recommandées chez les patients opérés en chirurgiecardiaque, voir le tableau ci-dessous :

Tableau 4: POSOLOGIES DE REMIFENTANIL RECOMMANDEES PENDANT L'ANESTHESIEGE­NERALE POUR CHIRURGIE CARDIAQUE

Après administration d'un hypnotique pour obtenir la perte de conscience, lerémifentanil doit être administré à un débit de perfusion initial de1 microgramme/kg/mi­nute. L'utilisation de bolus intraveineux de rémifentanildurant l'induction chez les patients subissant une chirurgie cardiaque n'est pasrecommandée. L'intubation endotrachéale doit intervenir plus de 5 minutesaprès le début de la perfusion.

Après l'intubation trachéale, le débit de perfusion de rémifentanil doitêtre adapté aux besoins du patient. Des injections en bolus de dosessupplémen­taires peuvent être faites si nécessaire.

Pour les patients ayant un risque cardiaque élevé comme ceux subissant unechirurgie valvulaire ou présentant une insuffisance ventriculaire gauchesévère, une dose maximum de 0,5 microgramme/kg doit être administréeen bo­lus.

Ces recommandations posologiques s'appliquent également pendant lacirculation extracorporelle réalisée en hypothermie (voir rubrique 5.2).

Aux posologies recommandées ci-dessus, le rémifentanil réduitsignifi­cativement les quantités d'hypnotique requises pour entretenirl'a­nesthésie. En conséquence, l'isoflurane et le propofol doivent êtreadministrés aux doses recommandées ci-dessus pour éviter une augmentation deseffets hémodynamiques (hypotension et bradycardie) du rémifentanil. Iln'existe aucune recommandation posologique concernant une administration­concomitante du rémifentanil avec les autres hypnotiques (voir dans la rubrique4.2.1.1. : Administration en mode manuel, Médicaments associés).

· Poursuite de l'administration du rémifentanil en analgésiepost-opératoire avant extubation

Il est recommandé de maintenir le débit de perfusion de rémifentanil audébit utilisé à la fin de l'intervention durant le transfert en salle deréveil. Le niveau d'analgésie et de sédation du patient devra êtreétroitement surveillé et le débit de perfusion de rémifentanil sera ajustéen fonction des besoins du patient (voir rubrique 4.2.3, pour plusd'informations sur la prise en charge des patients en Unité de SoinsIntensifs).

· Mise en place d'un relais analgésique avant l'arrêt de rémifentanil

Compte tenu de la disparition très rapide de l'effet du rémifentanil,l'ac­tivité morphinique résiduelle ne persiste pas plus de 5 à 10 minutesaprès l'arrêt de l'administration. Un relais par agents analgésiques etsédatifs devra être instauré suffisamment tôt avant l'arrêt de la perfusiondu rémifentanil pour permettre à ces agents de développer leur effetthérapeutique. Il est donc recommandé que le choix de ces agents, de la doseet du moment de l'administration soit planifié avant le sevrage de laventilation assistée du patient.

· Recommandations pour l'arrêt de rémifentanil

Compte tenu de la disparition très rapide de l'effet du rémifentanil, unehypertension, des tremblements et des douleurs ont été rapportées chez despatients en chirurgie cardiaque, immédiatement après l'arrêt de la perfusion(voir rubrique 4.8). Pour réduire ce risque d'apparition d'évènementsin­désirables, un relais analgésique adéquat doit être mis en place (commedécrit plus haut), avant d'arrêter la perfusion de rémifentanil. Jusqu'à cetarrêt, le débit de perfusion doit être réduit par palier d'au moins 25 % enrespectant des intervalles d'au moins 10 minutes.

Pendant le sevrage de la ventilation artificielle, le débit de perfusion derémifentanil ne doit pas être augmenté. La titration doit uniquement êtrediminuée et accompagnée si besoin, de l'administration d'autres analgésiques.Les variations de paramètres hémodynamiques de type hypertension ettachycardie doivent être traitées par des traitements appropriés.

Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance attentive lors del'administration d'autres agents morphiniques en relais analgésique. Lebénéfice d'une prise en charge adéquate de l'analgésie post-opératoire doittoujours être évalué en fonction du risque potentiel de dépressionres­piratoire de ces agents.

Administration en mode AIVOC (Anesthésie IntraVeineuse à Objectif deConcentration)

En cas d'administration en mode « AIVOC », le rémifentanil doit êtreutilisé en association avec un agent hypnotique administré par voieintraveineuse ou inhalé au cours de l'induction et de l'entretien del'anesthésie chez les patients adultes ventilés (voir Tableau 4 à larubrique 4.2.2). En association avec ces agents, une analgésie appropriée àla chirurgie cardiaque est généralement atteinte avec des concentration­ssanguines cibles de rémifentanil situées à la limite supérieure de lafourchette de doses utilisées pour les actes de chirurgie générale. Desconcentrations sanguines allant jusqu'à 20 nanogrammes/ml ont été utiliséesdans le cadre des études cliniques avec titration du rémifentanil en fonctionde la réponse individuelle du patient.

Aux doses recommandées ci-dessus, le rémifentanil réduit de façonsignificative la quantité d'agent hypnotique requise pour maintenirl'anes­thésie. En conséquence, l'isoflurane et le propofol doivent êtreadministrés selon les recommandations préalablement énoncées afin d'éviterune augmentation des effets hémodynamiques (hypotension et bradycardie) durémifentanil (voir tableau 4 à la rubrique 4.2.2).

Pour des informations sur les concentrations sanguines de rémifentanilob­tenues sous perfusion en mode manuel, voir Tableau 12.

En mode « AIVOC » à la fin de l'acte chirurgical, lorsque la perfusion estarrêtée ou lorsque sa concentration cible est réduite, la respirationspon­tanée du patient doit se rétablir à des concentrations calculées derémifentanil allant de 1 à 2 nanogrammes/ml. Comme dans le cas d'uneperfusion manuelle, l'analgésie post-opératoire doit être mise en place avantla fin de l'intervention chirurgicale à l'aide d'analgésiques de plus longuedurée d'action (voir Chirurgie cardiaque/Admi­nistration par perfusion en modemanuel/Re­commandations pour l'arrêt de rémifentanil à la rubrique4.2.2).

Les données étant insuffisantes, l'utilisation de REMIFENTANIL HOSPIRA enmode « AIVOC » n'est pas recommandée pour le contrôle de l'analgésiepost-opératoire.

Le rémifentanil peut être utilisé pour l'analgésie des patients ventilésen Unité de Soins Intensifs. Si nécessaire, des agents sédatifs serontassociés.

Lors d'essais cliniques bien contrôlés, le rémifentanil a été étudiépendant des durées allant jusqu'à 3 jours chez des patients en Unité deSoins Intensifs. Comme la tolérance et l'efficacité du rémifentanil n'ont pasété établies au-delà de 3 jours, l'utilisation du rémifentanil n'est pasrecommandée pour des durées de traitement supérieures à 3 jours.

L'utilisation de rémifentanil en mode « AIVOC » n'ayant pas étéétudiée chez les patients en Unité de Soins Intensifs, ce moded'adminis­tration n'est pas recommandé chez ces patients.

Chez l'adulte, il est recommandé de démarrer la perfusion de rémifentanilà un débit allant de 0,1 microgram­mes/kg/min (6 microgrammes/kg/h) à0,15 microgram­mes/kg/min (9 microgrammes/kg/h). Le débit de perfusion doitêtre augmenté par paliers de 0,025 microgram­mes/kg/min(1,5 mi­crogrammes/kg/h) jusqu'au niveau désiré de sédation etd'analgésie.

Un intervalle d'au moins 5 minutes devra être prévu entre 2 adaptationspo­sologiques. Le niveau de sédation et d'analgésie doit être surveilléatten­tivement, réévalué régulièrement et la vitesse de perfusion deREMIFENTANIL HOSPIRA doit être ajustée en conséquence. Si un débit deperfusion de 0,2 microgram­mes/kg/min (12 microgram­mes/kg/h) est atteint etque le niveau de sédation désiré n'est pas atteint, il est recommandéd'as­socier un agent sédatif approprié (voir ci-dessous). La dose d'agentsédatif doit être adaptée (titration) pour obtenir le niveau de sédationdésiré. Si une analgésie supplémentaire est nécessaire, le débit deperfusion de rémifentanil peut être à nouveau augmenté par paliers de0,025 micro­grammes/kg/min (1,5 microgram­mes/kg/h).

Le tableau suivant résume les débits de perfusion initiaux et lesintervalles posologiques usuels pour l'analgésie et la sédation :

Tableau 5: POSOLOGIES DE REMIFENTANIL RECOMMANDEES POUR L'UTILISATION ENUNITE DE SOINS INTENSIFS

L'administration de rémifentanil en bolus n'est pas recommandée pour lespatients en Unité de Soins Intensifs.

L'utilisation de rémifentanil réduit les besoins posologiques des agentssédatifs associés. En cas de besoin, les doses initiales usuelles d'agentssédatifs sont données ci-dessous :

Tableau 6: DOSE INITIALE RECOMMANDEE D'AGENTS SEDATIFS, SI NECESSAIRE

Les agents sédatifs doivent être administrés séparément afin depermettre leur titration.

Le débit de perfusion de rémifentanil peut être augmenté afin de fournirune couverture analgésique complémentaire pour les patients ventiléssubissant des stimulations et/ou interventions douloureuses tellesqu'aspi­rations endotrachéales, pansements et kinésithérapie. Avant le débutde la stimulation, il est recommandé de maintenir, pendant au moins 5 minutes,un débit de perfusion d'au moins 0,1 microgram­me/kg/min(6 m­icrogrammes/kg/h). D'autres ajustements posologiques peuvent êtreréalisés toutes les 2 à 5 minutes en augmentant le débit de perfusion parpaliers de 25 à 50 %, en prévision ou en réponse à un besoincomplémen­taire en analgésie. Durant la stimulation douloureuse, le débitmoyen de perfusion est de 0,25 microgram­me/kg/min (15 microgram­mes/kg/h)avec un maximum de 0,75 microgram­me/kg/min (44,4 microgram­mes/kg/h) pourobtenir une analgésie complémentaire.

Compte tenu de la disparition très rapide de l'effet analgésique durémifentanil, l'activité morphinique résiduelle ne persiste pas plus de 5 à10 minutes après l'arrêt de la perfusion. Après l'administration derémifentanil, la possibilité d'un phénomène de tolérance et d'unehyperalgie doit être envisagée. Par conséquent, avant l'arrêt de laperfusion de rémifentanil, un relais analgésique et sédatif doit être mis enplace, pour prévenir l'hyperalgie et les modifications hémodynamique­sassociées. Ce relais doit être mis en place suffisamment tôt pour permettreà ces agents d'être efficaces. Il est recommandé d'effectuer le choix de cesagents, de la dose et du moment de l'administration avant l'arrêt durémifentanil. Parmi les différentes possibilités d'analgésie, il peut êtreenvisagé l'administration d'agents analgésiques de longue durée d'action, oudes analgésiques par voie intraveineuse ou loco-régionale, pouvant êtrecontrôlée par le personnel de santé ou le patient. Ces options devront êtreadaptées avec soin aux besoins du patient.

Un phénomène de tolérance peut éventuellement se produire lors d'uneadministration prolongée d'agonistes des récepteurs morphiniques.

Afin de permettre un réveil de qualité après une anesthésie à base derémifentanil, il est recommandé d'adapter le débit de perfusion derémifentanil par paliers de 0,1 microgram­me/kg/min (6 microgrammes/kg/h)sur une période d'une heure avant l'extubation.

Après extubation, le débit de perfusion doit être réduit par paliers de25 % en respectant des intervalles d'au moins 10 minutes entre chaque palierjusqu'à arrêt de la perfusion. Pendant le sevrage ventilatoire, le débit deperfusion du rémifentanil ne doit pas être augmenté, mais uniquement diminuéet, si besoin, d'autres agents analgésiques peuvent être associés aurémifentanil.

A l'arrêt du rémifentanil, la tubulure de perfusion IV doit être purgéeou débranchée pour éviter toute administration accidentelle ultérieure.

Lors de l'administration d'agents morphiniques en relais analgésique, lespatients doivent faire l'objet d'une surveillance attentive. Le bénéfice d'uneprise en charge optimale de l'analgésie doit toujours être évalué enfonction du risque potentiel de dépression respiratoire de ces agents.

Les tableaux 7 à 11 suivants indiquent les débits de perfusion derémifentanil recommandés en mode manuel.

Tableau 7: Débits de perfusion de rémifentanil (ml/kg/h)

Tableau 8: Débit de perfusion (ml/h) de rémifentanil pour une solution à20 microgrammes/ml

Tableau 9: Débit de perfusion (ml/h) de rémifentanil pour une solution à25 microgrammes/ml

Tableau 10: Débit de perfusion (ml/h) de rémifentanil pour une solution à50 microgrammes/ml

Tableau 11: Débit de perfusion (ml/h) de rémifentanil pour une solution à250 microgrammes/ml

Le tableau suivant indique la correspondance entre les concentration­ssanguines de rémifentanil selon une approche en mode AIVOC pour les différentsdébits de perfusion en mode manuel, à l'état d'équilibre.

Tableau 12: Correspondance entre les concentrations sanguines cibles(nanogram­mes/ml) de rémifentanil selon le modèle pharmacocinétique de Minto(1997) chez un patient pesant 70 kg, mesurant 1,70 m, âgé de 40 ans, desexe masculin, et différents débits de perfusion (microgramme/kg/min) en modemanuel, à l'état d'équilibre.

4.2.3.1 Patients pédiatriques en Unité de Soins Intensifs

L'utilisation du rémifentanil chez les enfants en Unité de Soins Intensifsn'est pas recommandée en l'absence de données disponibles dans cettepopulation de patients.

4.2.3.2 Insuf­fisants rénaux en Unité de Soins Intensifs

Aucun ajustement des doses recommandées ci-dessus n'est nécessaire chez lespatients insuffisants rénaux y compris ceux sous dialyse. Cependant, laclairance du métabolite acide carboxylique est diminuée chez les insuffisantsrénaux (voir rubrique 5.2).

4.2.4.1 Patients âgés (de plus de 65 ans)

Anesthésie générale

L'administration du rémifentanil doit être réalisée avec précaution danscette population.

Chez les patients âgés de plus de 65 ans, la dose initiale derémifentanil doit correspondre à la moitié de la dose recommandée chezl'adulte, puis être adaptée aux besoins de chaque patient, compte-tenu de lasensibilité accrue aux effets pharmacodynamiques du rémifentanil observéedans cette population de patients.

Cet ajustement posologique s'applique pour toutes les phases de l'anesthésiey compris induction, entretien de l'anesthésie générale et analgésieposto­pératoire immédiate.

En mode AIVOC, du fait de la sensibilité accrue des patients âgés aurémifentanil, la concentration initiale cible doit être de 1,5 à4 nanogrammes/ml avec adaptation ultérieure (titration) en fonction de laréponse du patient.

Anesthésie en chirurgie cardiaque

Il n'est pas nécessaire de réduire la dose initiale.

Unité de Soins Intensifs

Il n'est pas nécessaire de réduire la dose initiale.

4.2.4.2 Patients subissant une neurochirurgie

L'expérience clinique limitée chez les patients subissant uneneurochirurgie a montré que des recommandations posologiques particulières­n'étaient pas nécessaires.

4.2.4.3 Patients de classes ASA III/IV

Anesthésie générale

Comme les effets hémodynamiques des morphiniques puissants risquent d'êtreplus importants chez les patients de classes ASA III/IV, l'administration derémifentanil doit être réalisée avec prudence dans cette population. Il estdonc recommandé de réduire la dose initiale et d'adapter ultérieurement ledébit jusqu'à obtention de l'effet souhaité.

Les données disponibles en pédiatrie étant insuffisantes, il n'est paspossible de formuler des recommandations posologiques chez l'enfant.

En mode AIVOC, chez les patients ASA III ou IV, une concentration cibleinitiale plus faible (1,5 à 4 nanogrammes/ml) doit être utilisée, avecadaptation ultérieure (titration) en fonction de la réponse du patient.

Anesthésie en chirurgie cardiaque

Il n'est pas nécessaire de réduire la dose initiale.

4.2.4.4 Patients obèses

En cas d'administration par perfusion en mode manuel chez un patient obèse,il est recommandé de réduire la posologie de rémifentanil chez les patientsobèses. Cette réduction doit être basée sur le poids idéal théorique dupatient, car la clairance et le volume de distribution du rémifentanil sontmieux corrélés au poids idéal théorique qu'au poids réel.

Avec le calcul de la masse maigre corporelle (LBM) utilisé dans le modèlede Minto, la masse maigre corporelle peut être sous-évaluée chez les femmesprésentant un indice de masse corporelle (IMC) supérieur à 35 kg/m2 et chezles hommes présentant un IMC supérieur à 40 kg/m2. Afin d'éviter unsous-dosage chez ces patients, l'utilisation du rémifentanil en mode AIVOC doitêtre soigneusement adaptée (titration) à la réponse individuelle.

4.2.4.5 Insuf­fisants rénaux

En se basant sur les données disponibles à ce jour, une adaptationposo­logique chez les patients insuffisants rénaux n'est pas nécessaire ycompris chez les patients en Unité de Soins Intensifs; toutefois, ces patientsprésentent une diminution de la clairance du métabolite acidecarboxylique.

4.2.4.6 Insuf­fisants hépatiques

Le profil pharmacocinétique du rémifentanil n'étant pas modifié danscette population, aucune adaptation posologique n'est nécessaire. Toutefois,les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère peuvent êtrelégèrement plus sensibles aux effets dépresseurs respiratoires durémifentanil (voir rubrique 4.4). Ces patients nécessitent donc unesurveillance étroite et la posologie de rémifentanil doit être adaptée auxbesoins individuels de chaque patient.

4.3. Contre-indications

REMIFENTANIL HOSPIRA contenant de la glycine, son administration par voiepéridurale ou intrathécale est contre-indiquée (voir rubrique 5.3).

REMIFENTANIL HOSPIRA est contre-indiqué en cas d'hypersensibilité à lasubstance active ou à d'autres analogues du fentanyl ou à l'un des excipients(voir rubrique 6.1).

L'utilisation de rémifentanil en monothérapie durant l'induction del'anesthésie est contre-indiquée.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le rémifentanil doit être administré exclusivement dans un lieuentièrement équipé pour la surveillance et l'assistance des fonctionsrespi­ratoire et cardiovasculaire, et par des personnes spécialement formées àl'utilisation des médicaments anesthésiques, mais aussi au diagnostic et à laprise en charge des effets indésirables attendus des morphiniques puissants,notamment à la réanimation cardiaque et respiratoire. La formation requiseinclut la mise en place et le maintien de la perméabilité des voies aérienneset de la ventilation assistée.

Etant donné que la tolérance et l'efficacité du rémifentanil n'ont pasété étudiées chez les patients ventilés en Unité de Soins Intensifsau-delà de trois jours, aucune preuve de tolérance et d'efficacité n'a étéétablie pour un traitement de plus longue durée. Par conséquent, uneutilisation plus longue n'est pas recommandée chez les patients en Unité deSoins Intensifs.

Compte tenu de la disparition très rapide de l'effet analgésique durémifentanil, le réveil du patient peut être rapide et l'activitérési­duelle ne persiste pas plus de 5 à 10 minutes après l'arrêt del'administration du rémifentanil. Après l'administration d'agonistes desrécepteurs morphiniques µ comme le rémifentanil, la possibilité d'unphénomène de tolérance et d'une hyperalgie doit être envisagée. Parconséquent, avant l'arrêt de la perfusion de rémifentanil, un relaisanalgésique et sédatif doit être mis en place suffisamment tôt pourpermettre à ces agents d'être efficaces et pour prévenir l'hyperalgie et lesmodifications hémodynamiques associées.

Lors d'interventions chirurgicales réputées douloureuses au réveil, desanalgésiques doivent être administrés avant l'arrêt de la perfusion derémifentanil. Un délai suffisant doit être respecté pour que lesanalgésiques à plus longue durée d'action atteignent leur effet maximum. Cesanalgésiques doivent être choisis en fonction du type d'intervention­chirurgicale et du niveau de surveillance post-opératoire. Lors del'administration d'agents morphiniques en relais analgésique, le bénéficed'une prise en charge optimale de la douleur post-opératoire doit toujoursêtre évalué en fonction du risque potentiel de dépression respiratoire deces agents.

Une quantité suffisante de rémifentanil peut être présente dans l'espacemort de la tubulure IV et/ou du cathéter et provoquer une dépressionres­piratoire, une apnée et/ou une rigidité musculaire si la tubulure estrincée avec une solution injectable ou avec d'autres médicaments injectables.Cela peut être évité en administrant REMIFENTANIL HOSPIRA dans une tubulureIV à débit rapide ou dans une tubulure réservée au rémifentanil, qui seradébranchée à l'arrêt de l'administration.

Suite à l'arrêt brutal du rémifentanil, des symptômes liés au sevrageincluant tachycardie, hypertension et agitation ont été rapportés peufréquemment en particulier après utilisation prolongée de plus de 3 jours.Dans ces cas, la reprise du traitement et son arrêt progressif ont étébénéfiques. L'utilisation de rémifentanil chez les patients ventilésmécani­quement en Unité de Soins Intensifs n'est pas recommandée pour unedurée de traitement supérieure à 3 jours.

Aux doses recommandées, une rigidité musculaire peut survenir. Comme avecles autres opiacés, l'incidence de la rigidité musculaire dépend de la doseet de la vitesse d'administration. C'est pourquoi les injections intraveineusesde rémifentanil sous forme de bolus ne doivent pas être effectuées en moinsde 30 secondes.

La prise en charge de la rigidité musculaire induite par le rémifentanildoit être adaptée à l'état clinique du patient et repose sur l'assistancedes fonctions vitales incluant une ventilation assistée. L'apparition d'unerigidité musculaire excessive pendant l'induction de l'anesthésie doit êtretraitée par l'administration d'un agent bloquant neuromusculaire et/oul'adjonction d'agents hypnotiques. Les rigidités musculaires observées pendantl'admi­nistration de rémifentanil comme analgésique peuvent être traitées parl'arrêt ou la diminution du débit de la perfusion de rémifentanil. Larigidité musculaire disparaît quelques minutes après l'arrêt de la perfusionde rémifentanil. Il est également possible d'administrer un antagonistemor­phiniques µ mais l'effet analgésique du rémifentanil risque alors d'êtreatténué ou supprimé.

Comme avec tous les morphiniques puissants, l'analgésie intense s'accompagned'une dépression respiratoire marquée. Par conséquent, le rémifentanil nepeut être administré que dans des lieux équipés des moyens nécessaires pourdéceler et prendre en charge une dépression respiratoire. Des précautionspar­ticulières doivent être prises pour les patients ayant une insuffisanceres­piratoire et une insuffisance hépatique sévère. Ces patients peuvent eneffet être légèrement plus sensibles aux effets dépresseurs respiratoires durémifentanil et nécessitent donc une surveillance étroite, et la posologie derémifentanil doit être adaptée (titration) aux besoins individuels de chaquepatient.

La survenue d'une dépression respiratoire impose une prise en chargeadéquate, incluant une diminution de 50 % du débit de perfusion ou uneinterruption temporaire de la perfusion. A la différence des autres analoguesdu fentanyl, le rémifentanil n'a jamais provoqué de dépression respiratoireré­currente, même après une administration prolongée. Cependant, en présencede facteurs de confusion tels que l'administration accidentelle de doses enbolus (voir rubrique ci-dessous) et l'administration en association à desmorphiniques de plus longue durée d'action, il a été rapporté unedépression respiratoire survenant jusqu'à 50 minutes après l'arrêt de laperfusion. Comme de nombreux facteurs peuvent affecter le réveil, il estimportant de veiller à ce que le patient ait complètement repris conscience etrécupéré une ventilation spontanée adaptée avant de le laisser quitter lasalle de réveil.

Le risque d'hypotension artérielle et de bradycardie, pouvant conduire àune asystolie ou à un arrêt cardiaque (voir rubriques 4.5 et 4.8), peut êtrediminué en réduisant le débit de perfusion de rémifentanil ou la dose desanesthésiques administrés parallèlement, ou bien par un remplissagevas­culaire par voie IV ou encore par l'administration de vasopresseurs oud'anticholi­nergiques, le cas échéant.

Les patients en mauvais état général, hypovolémiques, et les personnesâgées peuvent être plus sensibles aux effets cardiovasculaires durémifentanil.

L'expérience clinique est limitée chez les nouveau-nés et les nourrissonsâgés de moins d’un an (voir les rubriques 4.2 et 5.1).

Comme les autres morphiniques, le rémifentanil peut induire unedépendance.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par ml.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le rémifentanil n'étant pas métabolisé par les pseudocholines­térasesplasma­tiques, des interactions avec les médicaments métabolisés par cesenzymes ne sont pas attendues.

Comme les autres morphiniques, le rémifentanil administré aussi bien parperfusion en mode manuel qu'en mode « AIVOC », réduit les dosesd'anesthé­siques inhalés ou intraveineux et de benzodiazépines requis pourl'anesthésie (voir rubrique 4.2). En cas de non diminution des doses demédicaments dépresseurs du système nerveux central associés, les patientspeuvent être exposés à une augmentation de l'incidence des effetsindésirables liés à ces produits.

Les données connues sur les interactions médicamenteuses avec d'autresopiacés (NdT morphiniques) dans le cadre d'une anesthésie sont trèslimitées.

Les effets cardiovasculaires du rémifentanil (hypotension et bradycardie)peuvent être majorés chez les patients recevant de façon concomitante desmédicaments modifiant la fonction cardiaque de type bêtabloquant et inhibiteurcalcique (voir également rubriques 4.4 et 4.8).

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Aucune étude adéquate et bien contrôlée n'a été conduite chez desfemmes enceintes. Les études réalisées chez l'animal ont révélé un certaindegré de toxicité reproductive (voir rubrique 5.3). Aucun effet tératogènen'a été observé chez les rats ni chez les lapins. Le risque potentiel chezl'homme est inconnu. Le rémifentanil ne doit être administré pendant lagrossesse qu'en cas de nécessité absolue.

Le profil d'innocuité du rémifentanil pendant le travail ou l'accouchementn'a pas été démontré. Les données existantes sont insuffisantes pourrecommander l'utilisation du rémifentanil pendant le travail et durant lescésariennes. Le rémifentanil passe la barrière placentaire et les analoguesdu fentanyl peuvent provoquer des dépressions respiratoires chez l'enfant.

Allaitement

Le passage du rémifentanil dans le lait maternel n'est pas connu. Cependant,les analogues du fentanyl sont excrétés dans le lait maternel chez la femme etdes dérivés du rémifentanil ont été retrouvés dans le lait de ratsfemelles après administration de rémifentanil. En conséquence, la prudences'impose et les femmes qui allaitent doivent être informées de ne pas donnerle sein pendant les 24 heures suivant l'administration du rémifentanil.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le rémifentanil a une influence importante sur l'aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines.

Si la sortie du patient est prévue peu de temps après une anesthésiecom­portant du rémifentanil et un traitement par anesthésiques, le patient nedoit ni conduire, ni utiliser de machines. Il est prudent que le patient soitaccompagné lors de son retour à domicile et qu'il ne consomme pas de boissonalcoolisée. Le médecin décidera du moment où ces activités pourront êtrereprises.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment observés avec lerémifentanil découlent directement de la pharmacologie des agonistes desrécepteurs morphiniques.

Les termes suivants ont été utilisés pour classer la survenue des effetsindésirables:

· Très fréquent: ≥ 1/10

· Fréquent: ≥ 1/100 à < 1/10

· Peu fréquent: ≥ 1/1 000 à < 1/100

· Rare: ≥ 1/10 000 à < 1/1 000

· Très rare: < 1/10 000

· Fréquence indéterminée (ne pouvant pas être estimé à partir desdonnées disponibles).

Leur incidence est indiquée ci-dessous pour chaque classe d'organe :

Rare : réactions d'hypersensibilité (allergiques) incluant des réactionsanap­hylactiques en association avec un ou plusieurs agents anesthésiques.

Indéterminée : dépendance.

Très fréquent : rigidité des muscles du squelette.

Rare : sédation (durant la phase de réveil).

Fréquence indéterminée : Convulsions.

Fréquent : bradycardie.

Rare : asystolie/arrêt cardiaque, habituellement précédé de bradycardiechez les patients recevant simultanément d'autres agents anesthésiques.

Fréquence indéterminée : Bloc auriculo-ventriculaire

Très fréquent : hypotension.

Fréquent : hypertension post-opératoire.

Fréquent : dépression respiratoire aiguë, apnée.

Peu fréquent : hypoxie.

Très fréquent : nausées, vomissements.

Peu fréquent : constipation.

Fréquent : prurit.

Fréquent : frissons post-opératoires.

Peu fréquent : douleurs post-opératoires.

Fréquence indéterminée : Tolérance médicamenteuse.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé doivent déclarertout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration :Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM)et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance. Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Comme avec tous les analgésiques morphiniques puissants, un surdosagedevrait se traduire par une accentuation des effets pharmacologiqu­esprévisibles du rémifentanil. Compte tenu de la très courte durée d'action durémifentanil, le risque d'effets délétères dus au surdosage est limité àla période suivant immédiatement l'administration du médicament. La réponseà l'arrêt du médicament est très rapide, avec un retour du patient àl'état initial en 10 minutes.

Dans l'éventualité d'un surdosage avéré ou suspecté, la conduite àtenir est la suivante: arrêter l'administration de rémifentanil, maintenir lesvoies aériennes libres, entreprendre une ventilation assistée ou contrôléeavec une oxygénation et maintenir une fonction cardiovasculaire adaptée. Si ladépression respiratoire est associée à une rigidité musculaire,l'ad­ministration d'un agent bloquant neuromusculaire peut être nécessaire pourfaciliter la ventilation assistée ou contrôlée. L'administration de solutésde remplissage vasculaire, de vasopresseurs pour corriger l'hypotensionar­térielle et d'autres mesures d'assistance des fonctions vitales peuvent êtreutiles.

En cas de dépression respiratoire sévère, un antagoniste morphinique,comme la naloxone, peut être administré par voie intraveineuse à titred'antidote spécifique, en plus d'une assistance respiratoire. La durée de ladépression respiratoire secondaire à un surdosage en rémifentanil a peu dechances d'excéder la durée d'action de l'antagoniste morphinique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANESTHESIQUE OPIACE, Code ATC: N01AH06.

Le rémifentanil est un agoniste sélectif des récepteurs morphiniques µ,avec un court délai d'action et une durée d'action très brève. L'activitéagoniste sur les récepteurs morphiniques µ du rémifentanil est antagoniséepar les antagonistes des morphiniques, comme la naloxone.

Les dosages d'histamine effectués chez des patients et des volontaires sainsayant reçu jusqu'à 30 microgrammes/kg de rémifentanil par injectionintra­veineuse en bolus n'ont pas révélé d'élévation des tauxd'histamine.

Nouveau-nés et nourrissons (âgés de moins de 1 an).

Dans une étude randomisée, parallèle, en ouvert multicentrique (ratio de 2:1 rémifentanil:ha­lothane) chez 60 nouveau-nés et nourrissons âgés demoins de 8 semaines (moyenne 5,5 semaines) de classes ASA I/II opérés pourune pyloromyotomie l’efficacité et la tolérance du rémifentanil(ad­ministré à une dose de 0,4 microgram­me/kg/min en perfusion continueinitiale avec des doses supplémentaires ou des vitesses de perfusion modifiéeselon le besoin) a été comparée avec de l’halothane (administrée à 0,4 %avec des augmentations supplémentaires en cas de besoin). L’entretien del'anesthésie a été obtenu avec l’administration d’oxyde d’azote à70 % (N2O) plus 30 % d’oxygène. Le temps de récupération a étésupérieur avec le rémifentanil qu’avec les groupes sous halothane (nonsignificatif).

Utilisation pour l’Anesthésie Totale Intraveineuse (ATIV) – Enfantsâgés de 6 mois à 16 ans.

L’ATIV avec le rémifentanil en chirurgie pédiatrique a été comparéeavec l’anesthésie par inhalation dans trois études randomisées en ouvert.Les résultats sont résumés dans le tableau ci-dessous :

Dans l’étude de la chirurgie de l’abdomen bas/urologique comparantrémi­fentanil /propofol avec rémifentanil /sevoflurane, une hypotension a étésignificati­vement plus observée sous rémifentanil /sevoflurane et unebradycardie a été significativement plus observée sous rémifentanil/pro­pofol. Dans l’étude en chirurgie ORL comparant rémifentanil /propofolavec desflurane/oxyde nitreux, on a observé une fréquence cardiaquesigni­ficativement plus élevée chez les patients recevant desflurane/oxy­denitreux comparé à rémifentanil /propofol et avec les données de base.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après l'administration du rémifentanil aux doses recommandées, la demi-viebiologique effective varie de 3 à 10 minutes. Chez les jeunes adultes sains,la clairance moyenne du rémifentanil est de 40 ml/minute/kg, le volume dedistribution central de 100 ml/kg et le volume de distribution à l'étatd'équilibre de 350 ml/kg.

Aux doses recommandées, les concentrations sanguines du rémifentanil sontproportion­nelles à la dose administrée. Pour chaque augmentation du débit deperfusion de 0,1 microgram­mes/kg/minute, la concentration sanguine derémifentanil s'accroît de 2,5 nanogrammes/ml.

Le taux de liaison du rémifentanil aux protéines plasmatiques est voisin de70 %.

Métabolisme

Le rémifentanil est un morphinique, métabolisé par les estérases,notamment par des estérases non spécifiques du sang et des tissus. Lemétabolisme du rémifentanil aboutit à la formation d'un métabolite, l'acidecarboxy­lique, essentiellement inactif (4600 fois moins actif que lerémifentanil).

Les études chez l'homme montrent que l'ensemble de l'activitéphar­macologique est lié à la molécule mère. L'activité de ce métaboliten'a donc pas de conséquence clinique.

Chez les adultes sains, la demi-vie du métabolite est de 2 heures. Chez lespatients ayant une fonction rénale normale, 95 % du rémifentanil, sous laforme du métabolite acide carboxylique, sont retrouvés dans les urines. Lerémifentanil n'est pas un substrat pour les cholinestérases plasmatiques.

Passage transplacentaire et passage dans le lait maternel

Dans un essai clinique chez la femme, les concentrations moyennes derémifentanil détectées chez les mères étaient près de deux fois cellesobservées chez le fœtus. Dans certains cas, toutefois, les concentration­sfœtales étaient similaires à celles de la mère. Le rapport entre lesconcentrations artérielle et veineuse ombilicales du rémifentanil estapproximati­vement de 30 %, ce qui suggère l'existence d'un métabolisme durémifentanil chez le nouveau-né. Chez le rat, les métabolites durémifentanil passent dans le lait.

Anesthésie en chirurgie cardiaque

La clairance du rémifentanil est réduite d'environ 20 % lors d'unecirculation extracorporelle réalisée en hypothermie (28°C). Une baisse de latempérature corporelle diminue la clairance d'élimination de 3 % par degrécentigrade.

Insuffisance rénale

L'état de la fonction rénale n'affecte pas la récupération rapideobservée après une sédation et une analgésie sous rémifentanil.

Quel que soit le degré d'insuffisance rénale, la pharmacocinétique durémifentanil n'est pas significativement modifiée chez ces patients, mêmeaprès une administration allant jusqu'à 3 jours en Unité de SoinsIntensifs.

Il n'est pas prouvé que le rémifentanil soit éliminé par dialyse.

La clairance du métabolite, acide carboxylique, est diminuée chez lespatients insuffisants rénaux. En Unité de Soins Intensifs, les patientsatteints d'une insuffisance rénale modérée ou sévère ont une concentrationdu métabolite acide carboxylique qui peut atteindre 100 fois celle durémifentanil à l'état d'équilibre. Chez ces patients, les données cliniquesmontrent que l'accumulation du métabolite n'a pas d'effet sur les récepteursmor­phiniques µ cliniquement significatif même après l'administration d'uneperfusion de rémifentanil allant jusqu'à 3 jours.

A ce jour, il n'y a pas de donnée disponible sur la tolérance et le profilpharmaco­cinétique des métabolites pour des perfusions de rémifentanil de plusde 3 jours.

L'hémodialyse permet d'éliminer 25 à 35 % du métabolite acidecarboxylique. Chez les patients souffrant d'anurie, la demi-vie du métaboliteacide carboxylique est augmentée à 30 heures.

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique du rémifentanil est inchangée chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique sévère en attente d'unetransplan­tation hépatique, ou pendant la phase anhépatique de latransplantation hépatique. Les patients atteints d'une insuffisance hépatiquesévère peuvent être un peu plus sensibles aux effets dépresseursres­piratoires du rémifentanil. Ces patients doivent donc faire l'objet d'unesurveillance étroite et la posologie du rémifentanil doit être adaptée àleurs besoins individuels.

Patients pédiatriques

La clairance moyenne et le volume de distribution à l'état d'équilibre durémifentanil sont augmentés chez les plus jeunes enfants et diminuent ensuitepour atteindre les valeurs du jeune adulte sain à l'âge de 17 ans. Lademi-vie d'élimination du rémifentanil n'est pas significativement différentechez le nouveau-né, comparativement à celle du jeune adulte sain. Lesvariations de l'effet analgésique après les modifications du débit deperfusion du rémifentanil devraient être rapides et similaires à cellesobservées chez le jeune adulte sain. La pharmacocinétique du métabolite acidecarboxylique chez les enfants de 2 à 17 ans est comparable à celle desadultes après ajustement en fonction du poids corporel.

Patients âgés

La clairance du rémifentanil est légèrement réduite (environ 25 %) chezles patients âgés (de plus de 65 ans) par rapport à celle observée chez lesjeunes patients. L'activité pharmacodynamique du rémifentanil augmente avecl'âge. La concentration efficace 50 (CE50) du rémifentanil nécessaire chezles patients âgés pour la formation d'ondes delta surl'électro-encéphalogramme (EEG) est réduite de 50 % par rapport à celle despatients jeunes. Par conséquent, la dose initiale recommandée de rémifentanildoit être réduite de moitié chez les personnes âgées, puis adaptée avecsoin aux besoins de chaque patient.

5.3. Données de sécurité préclinique

Toxicité aiguë

Les manifestations attendues d'intoxication par action agoniste desrécepteurs morphiniques μ ont été observées chez la souris, le rat et lechien non ventilés, après l'administration d'une forte dose de rémifentanilin­jectée en bolus unique intraveineux. Dans ces études, l'espèce la plussensible, le rat mâle, a survécu à l'administration d'une dose de5 mg/kg.

Les saignements intracrâniens chez le chien provoqués par l'hypoxie ontété réversibles dans les 14 jours suivant l'arrêt de l'administration derémifentanil.

Toxicité chronique

Des doses de rémifentanil administrées en bolus chez le rat et le chien nonventilés ont entraîné une dépression respiratoire dans tous les groupes dedose, ainsi que des saignements intracrâniens réversibles chez le chien. Desrecherches complémentaires ont montré que les micro-hémorragies résultaientde l'hypoxie et n'étaient pas spécifiques au rémifentanil. Lesmicro-hémorragies cérébrales n'ont pas été observées dans les études deperfusion chez le rat et le chien non ventilés car celles-ci ont étéréalisées à des doses qui ne provoquaient pas de dépression respiratoiresévère. Les résultats des études précliniques font apparaître ladépression respiratoire et les séquelles associées comme étant la cause laplus probable des effets indésirables potentiellement sévères chezl'homme.

Chez le chien, l'administration intrathécale de la formulation de glycineseule (c'est-à-dire sans rémifentanil) a provoqué une agitation, une douleur,une incoordination et un dysfonctionnement des membres postérieurs. Ces effetssont considérés comme étant liés à l'excipient glycine. En raison dupouvoir tampon du sang plus important, de la dilution plus rapide dans lacirculation sanguine et de la faible concentration en glycine dans laformulation de REMIFENTANIL HOSPIRA, l'administration intraveineuse derémifentanil est sans conséquence clinique.

Etudes sur la fonction de la reproduction

Les études menées sur le passage transplacentaire chez le rat et le lapinont montré que les fœtus étaient exposés au rémifentanil et/ou à sesmétabolites pendant leur croissance et leur développement. Chez le rat, lesmétabolites du rémifentanil passent dans le lait.

Il a été montré que le rémifentanil provoque une diminution de lafertilité chez le rat mâle, après une injection intraveineuse quotidiennependant au moins 70 jours à une dose de 0,5 mg/kg, soit près de 250 fois ladose de bolus humaine maximale recommandée de 2 microgrammes/kg. Chez le ratfemelle, la fertilité n'est pas modifiée à des doses jusqu'à 1 mg/kgadministrées pendant au moins 15 jours avant l'accouplement. Aucun effettératogène n'a été observé avec le rémifentanil à des doses atteignant5 mg/kg chez le rat et 0,8 mg/kg chez le lapin. L'administration derémifentanil chez le rat femelle en fin de gestation ou durant l'allaitement àdes doses jusqu'à 5 mg/kg par voie IV n'a pas provoqué d'effet significatifsur la survie, le développement ou la reproduction de la génération F1.

Génotoxicité

Le rémifentanil n'entraîne pas de réponse positive dans une série detests de génotoxicité in vitro et in vivo, à l'exception du test in vitro surle lymphome TK de la souris qui s'est révélé positif avec activationméta­bolique. Les résultats du test sur le lymphome de la souris n'ayant pasété confirmés par les autres tests réalisés in vitro et in vivo, letraitement par le rémifentanil n'est pas considéré comme présentant unrisque génotoxique pour le patient.

Carcinogénicité

Aucune étude de carcinogénicité chez l'animal à long terme n'a étéréalisée avec le rémifentanil.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Glycine, acide chlorhydrique à 37 % (pour l'ajustement du pH), hydroxyde desodium à 17 % (pour l'ajustement du pH).

6.2. Incompati­bilités

REMIFENTANIL HOSPIRA ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments,à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

Il ne doit pas être mélangé avec la solution de Ringer lactate, ni avec lasolution de Ringer lactate glucosé à 5 % (50 mg/ml).

REMIFENTANIL HOSPIRA ne doit pas être mélangé avec le propofol dans lamême solution de mélange intraveineux. En ce qui concerne la compatibilité encas d'administration par un cathéter i.v. en service, se reporter à larubrique 6.6.

L'administration de REMIFENTANIL HOSPIRA par la même voie intraveineuse quedu sang, du sérum ou du plasma est déconseillée car les estérases nonspécifiques contenues dans les produits sanguins risquent d'hydrolyser lerémifentanil en métabolite inactif.

REMIFENTANIL HOSPIRA ne doit pas être mélangé avec d'autres spécialitésphar­maceutiques avant son administration.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Après reconstitution et dilution, la stabilité physico-chimique de lasolution a été démontrée pendant 24 heures à 25°C.

Toutefois du point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédi­atement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditionsde conservation après reconstitution/di­lution et avant utilisation relèventde la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser24 heures à une température comprise entre 2° C et 8° C.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Conserver le flacon dans l'emballage extérieur, à l'abri de lalumière.

Ne pas mettre au réfrigérateur, ne pas congeler.

Pour les conditions de conservation du produit reconstitué et dilué, voirrubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon de 8 ml en verre incolore (type I), muni d'un bouchon en caoutchoucde bromobutyle et d'une capsule.

Boîte de 5 flacons.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

REMIFENTANIL HOSPIRA doit être reconstitué par addition de 5 ml desolution injectable pour obtenir une solution reconstituée ayant uneconcentration en rémifentanil de 1 mg/ml.

Après reconstitution, examiner visuellement (si le conditionnement lepermet) la solution pour les particules, la décoloration ou la détériorationdu conditionnement. Jeter toute solution qui montre un quelconque défaut liéà ces trois paramètres. La solution reconstituée est à usage unique. Toutesolution restante devra être jetée.

En mode manuel: après reconstitution, la solution de REMIFENTANIL HOSPIRA nedoit pas être administrée en l'état mais doit être diluée à desconcentrations allant de 20 à 250 microgrammes/ml (la dilution recommandéeest de 50 microgrammes/ml chez l'adulte et de 20–25 microgrammes/ml chez lesenfants âgés de 1 an ou plus).

En mode « AIVOC »: après reconstitution, la solution de REMIFENTANILHOSPIRA ne doit pas être administrée en l'état mais doit encore être diluée(la dilution recommandée est de 20 à 50 microgrammes/ml).

La dilution sera fonction des caractéristiques techniques du matériel deperfusion et des besoins estimés pour le patient.

La solution diluée est à usage unique.

L'une des solutions injectables suivantes doit être utilisée pour ladilution:

· eau pour préparations injectables,

· solution de glucose à 50 mg/ml (5 %),

· solution glucosé 50 mg/ml (5 %) sodique 9 mg/ml (0,9 %),

· solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %),

· solution de chlorure de sodium à 0,45 % pour injection.

Après dilution, examiner visuellement la solution pour s'assurer quecelle-ci est limpide, incolore et pratiquement sans particule et que leconditionnement n'est pas détérioré. Jeter toute solution qui montre unquelconque défaut lié à ces quatre paramètres.

REMIFENTANIL HOSPIRA s'est révélé compatible avec les solutions pourinjection intraveineuse suivantes lorsqu'il est injecté dans une tubulure encours de perfusion:

· soluté injectable de Ringer lactate,

· solution injectable de Glucose 50 mg/ml (5 %).

REMIFENTANIL HOSPIRA s'est révélé compatible avec le propofol lorsqu'ilest injecté dans une tubulure en cours de perfusion.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à laréglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

HOSPIRA FRANCE

23–25 avenue du docteur lannelongue

75014 paris

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 579 199–2 ou 34009 579 199 2 4: poudre en flacon (verre). Boîtede 5.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Stupéfiant: prescription limitée à 7 jours.

Prescription sur ordonnance répondant aux spécifications fixées parl'arrêté du 31 mars 1999.

Médicament réservé à l'usage hospitalier.

Médicament pouvant être administré par tout médecin spécialisé enanesthésie-réanimation ou en médecine d'urgence dans les cas où ilintervient en situation d'urgence ou dans le cadre d'une structure d'assistancemé­dicale mobile ou de rapatriement sanitaire (article R. 5121–96 du code dela santé publique).

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