REMIFENTANIL MYLAN 2 mg, poudre pour solution injectable ou pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

REMIFENTANIL MYLAN 2 mg, poudre pour solution injectable ou pourperfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Un flacon contient 2 mg de rémifentanil (sous forme de chlorhydrate).

Après reconstitution selon les recommandations (voir rubrique 6.6), lasolution contient 1 mg/ml de rémifentanil (sous forme de chlorhydrate).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution injectable ou pour perfusion.

Poudre blanc à blanc cassé.

pH de la solution reconstituée : 2,5 à 3,5.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

REMIFENTANIL MYLAN est indiqué comme agent analgésique pendant l'inductionet/ou l'entretien de l'anesthésie générale.

REMIFENTANIL MYLAN est indiqué pour l'analgésie des patients âgés de18 ans et plus, ventilés en Unité de Soins Intensifs.

4.2. Posologie et mode d'administration

REMIFENTANIL MYLAN doit être administré exclusivement dans un lieuentièrement équipé pour le monitoring et l'assistance des fonctionsrespi­ratoire et cardiovasculaire, et par des personnes spécialement formées àl'emploi des médicaments anesthésiques, mais aussi au diagnostic et à laprise en charge des effets indésirables attendus des morphiniques puissants,notamment à la réanimation cardiaque et respiratoire. Cette formation requiseinclut la mise en place et le maintien de la perméabilité des voies aérienneset de la ventilation assistée.

Les perfusions continues de REMIFENTANIL MYLAN doivent être administréesgrâce à un système de perfusion à débit contrôlé et par l'intermédiai­red'une tubulure à débit rapide (tubulure de calibre fin) ou d'une tubulureréservée au rémifentanil. Ces tubulures doivent être raccordées directementou à proximité du cathéter veineux et amorcées pour minimiser l'espace mortpotentiel (voir rubrique 6.6).

REMIFENTANIL MYLAN peut également être administré par AnesthésieIntra­Veineuse à Objectif de Concentration (AIVOC, encore appelé en anglais «TCI » : « Target Controlled Infusion ») à l'aide d'un équipement agrééincluant le modèle pharmacocinétique de Minto avec prise en compte desvariables « âge » et « masse maigre corporelle » (LBM) (Anesthesiolo­gy1997; 86: 10–23).

Des précautions doivent être prises pour éviter que ces tubulures nesoient obstruées ou débranchées et pour éliminer correctement la fractionrésiduelle de REMIFENTANIL MYLAN présente dans la tubulure (voirrubrique 4.4).

Le rémifentanil est exclusivement réservé à l'usage intraveineux et nedoit pas être injecté par voie péridurale ou intrathécale (voirrubrique 4.3).

Dilution

REMIFENTANIL MYLAN peut être dilué après reconstitution (voir rubriques6.3. et 6­.6).

Pour des perfusions effectuées manuellement, REMIFENTANIL MYLAN peut êtredilué à des concentrations allant de 20 à 250 microgram­mes/ml(50 micro­grammes/ml est la dilution recommandée chez les adultes et 20 à25 microgrammes/ml chez les enfants âgés de 1 an ou plus).

Pour des anesthésies en mode « AIVOC », la dilution recommandée deREMIFENTANIL MYLAN est de 20 à 50 microgrammes/ml.

Anesthésie générale

La posologie de REMIFENTANIL MYLAN doit être individualisée en fonction dela réponse du patient.

Adultes

Administration en mode manuel :

Le tableau suivant résume les débits d'injection et de perfusion initiauxet les intervalles posologiques recommandés.

POSOLOGIES DE REMIFENTANIL RECOMMANDEES CHEZ L'ADULTE

L'administration de REMIFENTANIL MYLAN par injection en bolus intraveineuxlent doit être effectuée en plus de 30 secondes.

Aux doses recommandées ci-dessus, le rémifentanil réduit significativementla dose d'hypnotique requise pour entretenir l'anesthésie. Par conséquent,l'i­soflurane et le propofol doivent être administrés aux doses préconiséesdans le tableau pour éviter une augmentation des effets hémodynamiques telsqu'une hypotension et une bradycardie (voir « Médicaments associés »).

Il n'y a pas de données permettant des recommandations posologiques pourl'utilisation simultanée de rémifentanil avec d'autres hypnotiques que ceuxlistés dans le tableau.

· Induction de l'anesthésie

REMIFENTANIL MYLAN doit être administré avec un hypnotique tel que lepropofol, le thiopental ou l'isoflurane aux doses habituelles pour l'inductionde l'anesthésie.

L'administration de rémifentanil après celle d'un hypnotique permet dediminuer l'incidence de la rigidité musculaire.

REMIFENTANIL MYLAN peut être administré à un débit de perfusion de0,5 à 1 microgramme/kg/min, avec ou sans injection intraveineuse préalabled'un bolus lent de 1 microgramme/kg administré en plus de 30 secondes. Sil'intubation trachéale doit être réalisée plus de 8 à 10 minutes aprèsle début de la perfusion de REMIFENTANIL MYLAN, l'injection d'un bolus n'estpas nécessaire.

· Entretien de l'anesthésie chez les patients ventilés

Après intubation trachéale, le débit de perfusion de REMIFENTANIL MYLANdoit être réduit, selon la technique anesthésique, comme indiqué dans letableau précédent.

Comme REMIFENTANIL MYLAN a un délai d'action court et une durée d'actionbrève, le débit administré pendant l'anesthésie peut être augmenté parpaliers de 25 % à 100 %, ou réduit par paliers de 25 % à 50 %, toutes les2 à 5 minutes, jusqu'à l'obtention du niveau désiré d'activitémor­phinique.

En cas d'anesthésie insuffisante, des bolus lents peuvent être injectés encomplément toutes les 2 à 5 minutes.

· Anesthésie chez les patients anesthésiés en respiration spontanée avecune voie aérienne sécurisée (par exemple : anesthésie avec un masquelaryngé) :

Chez les patients anesthésiés en respiration spontanée avec une voieaérienne sécurisée, une dépression respiratoire risque de survenir. Uneattention particulière est nécessaire pour adapter les doses aux besoins dupatient et une assistance ventilatoire peut être requise.

Il conviendra de disposer d'un lieu équipé pour le monitoring des patientsayant reçu du rémifentanil. Il est impératif que ces locaux disposent de tousles équipements nécessaires à la prise en charge d'une dépressionres­piratoire quel qu'en soit le degré y compris l'intubation, et/ou de larigidité musculaire (voir rubrique 4.4).

Le débit initial de perfusion recommandé pour une analgésiesupplé­mentaire chez les patients anesthésiés en respiration spontanée est de0,04 microgram­me/kg/min avec titration jusqu'à obtention de l'effetsouhaité. Des débits de perfusion compris entre 0,025 et0,1 m­icrogramme/kg/min ont été étudiés.

Les injections en bolus ne sont pas recommandées chez les patientsanesthésiés en respiration spontanée.

Le rémifentanil ne doit pas être utilisé comme analgésique dans lesinterventions où les patients restent conscients ou ne reçoivent pasd'assistance respiratoire pendant l'intervention.

· Médicaments associés

Le rémifentanil réduit les quantités ou les doses d'anesthésiqu­esinhalés, d'hypnotiques et de benzodiazépines requises pour l'anesthésie (voirrubrique 4.5).

En cours d'anesthésie, l'administration concomitante de rémifentanil apermis de réduire les doses d'isoflurane, de thiopental, de propofol ou detémazépam dans des proportions allant jusqu'à 75 %.

· Recommandations pour l'arrêt ou la poursuite du traitement durant lapériode postopératoire immédiate.

La durée d'action de REMIFENTANIL MYLAN étant très courte, l'activitémor­phinique résiduelle ne persiste pas plus de 5 à 10 minutes aprèsl'arrêt de l'administration. Lors d'interventions chirurgicales réputéesdoulou­reuses au réveil, des analgésiques doivent être administrés avantl'arrêt de la perfusion de rémifentanil. Un délai suffisant doit êtrerespecté pour que les analgésiques de longue durée d'action atteignent leureffet maximum. Ces analgésiques doivent être choisis en fonction du typed'intervention chirurgicale et du niveau de surveillance postopératoire.

Dans le cas où le traitement par les analgésiques de longue durée d'actionn'a pas été instauré avant la fin de l'intervention chirurgicale,l'ad­ministration de REMIFENTANIL MYLAN doit être poursuivie pour maintenirl'anal­gésie durant la période postopératoire immédiate, jusqu'à ce que lesanalgésiques de longue durée d'action atteignent leur effet maximum.

Des recommandations pour l'utilisation chez les patients ventilés en Unitéde Soins Intensifs sont données dans la rubrique Utilisation en Unité de SoinsIntensifs.

Chez les patients en ventilation spontanée, le débit de perfusion deREMIFENTANIL MYLAN doit être initialement réduit à un débit de0,1 microgram­me/kg/min. Le débit de perfusion peut être ensuite augmentéou diminué par paliers maximum de 0,025 microgram­me/kg/min toutes les cinqminutes en fonction du niveau d'analgésie et de la fréquence respiratoire dupatient.

REMIFENTANIL MYLAN doit toujours être administré dans un lieu entièrementéquipé pour le monitoring et l'assistance des fonctions respiratoire etcardiovasculaire, sous la surveillance étroite de personnes spécialementformées au diagnostic et à la prise en charge des effets respiratoires desmorphiniques puissants.

L'utilisation de bolus intraveineux de REMIFENTANIL MYLAN pour traiter ladouleur pendant la période post-opératoire n'est pas recommandée chez lespatients en ventilation spontanée.

Administration en mode « AIVOC » (Anesthésie IntraVeineuse à Objectif deConcentration) :

· Induction et entretien de l'anesthésie chez les patients ventilés

En cas d'administration en mode « AIVOC », REMIFENTANIL MYLAN doit êtreutilisé en association avec un agent hypnotique administré par voie inhaléeou intraveineuse, au cours de l'induction et de l'entretien de l'anesthésiechez les patients adultes ventilés (voir Tableau – rubrique « Adultes »).En association avec ces agents, une analgésie appropriée pour l'induction del'anesthésie et la chirurgie peut généralement être obtenue avec desconcentrations plasmatiques cibles en rémifentanil allant de 3 à8 nanogrammes/ml. La dose de REMIFENTANIL MYLAN doit être adaptée (titration)en fonction de la réponse individuelle du patient. Certains actes chirurgicauxpar­ticulièrement algiques peuvent nécessiter des concentrations sanguinescibles allant jusqu'à 15 nanogrammes/ml.

Aux doses recommandées ci-dessus, le rémifentanil réduit de façonsignificative la quantité d'agent hypnotique requise pour maintenirl'anes­thésie. En conséquence, l'isoflurane et le propofol doivent êtreadministrés selon les recommandations préalablement énoncées afin d'éviterune augmentation des effets hémodynamiques tels qu'une hypotension et unebradycardie (voir Tableau et paragraphe concernant les médicaments associésdans la rubrique « Adultes »).

Pour des informations sur les concentrations sanguines de rémifentanilob­tenues sous perfusion en mode manuel, voir Tableau 6.

Les données étant insuffisantes, l'utilisation de REMIFENTANIL MYLAN enmode « AIVOC » n'est pas recommandée pour l'anesthésie des patients enventilation spontanée.

· Recommandations pour poursuite/arrêt durant la période postopératoire­immédiate

En mode « AIVOC » à la fin de l'acte chirurgical, lorsque la perfusion derémifentanil est arrêtée ou lorsque sa concentration cible est réduite, larespiration spontanée du patient doit se rétablir à des concentrations derémifentanil calculées allant de 1 à 2 nanogrammes/ml.

Comme dans le cas de la perfusion manuelle, l'analgésie postopératoire doitêtre démarrée avant la fin de l'intervention chirurgicale à l'aided'analgé­siques de longue durée d'action (voir Recommandations pour l'arrêt dela perfusion manuelle à la rubrique « Adultes »).

Les données étant insuffisantes, l'utilisation de REMIFENTANIL MYLAN enmode « AIVOC » n'est pas recommandée pour le contrôle de l'analgésiepos­topératoire.

Enfants (de 1 à 12 ans)

L'utilisation de REMIFENTANIL MYLAN en association avec un agentanesthésique intraveineux pour l'induction de l’anesthésie n'a pas étéétudiée en détail et n’est donc pas recommandée.

L'administration de REMIFENTANIL MYLAN en mode « AIVOC » n'a pas étéétudiée chez les enfants. Par conséquent, l'administration de REMIFENTANILMYLAN en mode « AIVOC » n'est pas recommandée chez ces patients.

Les posologies ci-dessous sont recommandées pour l'entretien del'anesthésie.

POSOLOGIES DE REMIFENTANIL RECOMMANDEES CHEZ L'ENFANT (AGE DE 1 à12 ANS)

()Avec administration concomitante d'un mélange de protoxyde d'azote/oxygène dans un rapport de 2/1.

L'administration de REMIFENTANIL MYLAN par injection en bolus intraveineuxdoit être effectuée en plus de 30 secondes.

La chirurgie doit débuter plus de 5 minutes après le début de laperfusion de REMIFENTANIL MYLAN, si l'injection d'un bolus intraveineux n'a pasété faite simultanément à la mise en route de la perfusion.

En cas d'administration de REMIFENTANIL MYLAN avec du protoxyde d'azote(70 %), les débits d'entretien usuels en perfusion continue sont de 0,4 à3 microgrammes/kg/min. Bien qu'il n'y ait pas eu d'études spécifiques enpédiatrie, les données obtenues chez l'adulte suggèrent qu'un débit initialde 0,4 microgram­me/kg/min serait recommandé.

Les enfants doivent être monitorés et la titration des doses doit êtreadaptée pour obtenir une profondeur d'anesthésie correspondant au typed'intervention chirurgicale.

· Médicaments associés

Aux doses recommandées ci-dessus, le rémifentanil réduit significativementla dose d'hypnotique requise pour entretenir l'anesthésie. Par conséquent,l'i­soflurane, l'halothane et le sévoflurane doivent être administrés auxdoses préconisées dans le tableau pour éviter une augmentation des effetshémodyna­miques tels qu'une hypotension et une bradycardie. Il n'existe aucunerecomman­dation posologique concernant une administration concomitante derémifentanil avec les autres hypnotiques que ceux listés dans le tableau (voirrubrique « Adultes – Médicaments associés »).

· Recommandation pour la prise en charge du patient durant la périodepostopé­ratoire immédiate :

Mise en place d'un relais analgésique avant l'arrêt deREMIFENTANIL MY­LAN

Compte tenu de la disparition très rapide de l'effet analgésique deREMIFENTANIL MYLAN, l'activité résiduelle ne persiste pas plus de 5 à10 minutes après l'arrêt de l'administration. Lors d'intervention­schirurgicales réputées douloureuses au réveil, des analgésiques doiventêtre administrés avant l'arrêt de la perfusion de REMIFENTANIL MYLAN. Undélai suffisant doit être respecté pour que les analgésiques de longuedurée d'action soient efficaces. Ces analgésiques doivent être choisis enfonction du type d'intervention et du niveau de surveillance postopératoire. Ladose et le moment de leur administration doivent être planifiés à l'avance etde façon adaptée à chaque patient (voir rubrique 4.4).

Nouveau-nés et nourrissons (âgés de moins de 1 an)

Les données issues des essais cliniques du rémifentanil chez lesnouveau-nés et les nourrissons (âgés de moins de 1 an) sont limitées (voirrubrique 5.1).

Le profil pharmacocinétique du rémifentanil chez les nouveau-nés et lesnourrissons (âgés de moins de 1 an) est comparable à celui observé chezl'adulte après ajustement en fonction du poids corporel (voir rubrique 5.2).Néanmoins, les données cliniques disponibles étant insuffisantes,l'ad­ministration de REMIFENTANIL MYLAN n'est pas recommandée dans cetteclasse d'âge.

Utilisation pour l’Anesthésie Intraveineuse Totale (AIVT) : Les donnéesissues des essais cliniques du rémifentanil pour l’AIVT chez les nourrissons(voir rubrique 5.1) sont limitées. Cependant, celles-ci sont insuffisantes pourpouvoir faire des recommandations posologiques.

Anesthésie générale pour chirurgie cardiaque

Administration par perfusion en mode manuel :

POSOLOGIES DE REMIFENTANIL RECOMMANDEES PENDANT L'ANESTHESIE GENERALE POURCHIRURGIE CARDIAQUE

Il n'existe pas de données suffisantes sur l'utilisation de ce produit chezles patients de moins de 18 ans devant subir une chirurgie cardiaque pour fairedes recommandations de doses dans cette population.

L'utilisation de REMIFENTANIL MYLAN n'est pas recommandée chez des patientsayant une insuffisance ventriculaire gauche (fraction d'éjection ventriculairegauche inférieure à 0,35), la tolérance du produit n'ayant pas été établiedans ce groupe de patients.

· Induction de l'anesthésie

Après administration d'un hypnotique pour obtenir la perte de conscience,RE­MIFENTANIL MYLAN doit être administré à un débit de perfusion initial de1 microgramme/kg/min.

L'utilisation de bolus intraveineux de REMIFENTANIL MYLAN durant l'inductionchez les patients subissant une chirurgie cardiaque n'est pas recommandée.

L'intubation endotrachéale doit intervenir plus de 5 minutes après ledébut de la perfusion.

· Entretien de l'anesthésie

Après l'intubation trachéale, le débit de perfusion de REMIFENTANIL MYLANdoit être adapté aux besoins du patient.

Des injections en bolus lents de doses supplémentaires peuvent être faitessi nécessaire.

Pour les patients ayant un risque cardiaque important (exemple : insuffisanceven­triculaire sévère ou chirurgie valvulaire), une dose maximum de0,5 microgram­me/kg doit être administrée en bolus. Ces recommandation­sposologiques s'appliquent également pendant la circulation extracorporelle­réalisée en hypothermie (voir rubrique 5.2).

· Médicaments associés

Aux posologies recommandées ci-dessus, le rémifentanil réduit de façonsignificative les quantités d'hypnotiques requises pour l'entretien del'anesthésie.

En conséquence, l'isoflurane et le propofol doivent être administrés auxdoses recommandées ci-dessus pour éviter une augmentation des effetshémodyna­miques tels qu'une hypotension et une bradycardie. Il n'existe aucunerecomman­dation posologique concernant une administration concomitante derémifentanil avec les autres hypnotiques que ceux listés dans le tableau (voirrubrique « Adultes – Médicaments associés »).

· Recommandation pour la prise en charge du patient durant la périodepostopé­ratoire immédiate

o Maintien de REMIFENTANIL MYLAN en analgésie postopératoire avantextubation

Il est recommandé de maintenir le débit de perfusion de REMIFENTANIL MYLANau débit utilisé à la fin de l'intervention durant le transfert en salle deréveil.

A l'arrivée en salle de réveil, le niveau d'analgésie et de sédation dupatient devra être étroitement monitoré et le débit de perfusion deREMIFENTANIL MYLAN sera ajusté en fonction des besoins du patient (voirrubrique « Utilisation en Unité de Soins Intensifs » pour plus d'informationssur la prise en charge des patients en Unité de Soins Intensifs).

o Mise en place d'un relais analgésique avant l'arrêt deREMIFENTANIL MY­LAN

Compte tenu de la disparition très rapide de l'effet du REMIFENTANIL MYLAN,l'activité morphinique résiduelle ne persiste pas plus de 5 à 10 minutesaprès l'arrêt de l'administration. Avant l'arrêt de la perfusion deREMIFENTANIL MYLAN, un relais par agents analgésiques et sédatifs devra êtreinstauré suffisamment à l'avance pour que leur effet thérapeutique puisseêtre effectif.

Il est donc recommandé que le choix de ces agents, des doses et du moment del'administration soit planifié avant le sevrage de la ventilation assistée dupatient.

o Recommandations pour l'arrêt de REMIFENTANIL MYLAN

Compte tenu de la disparition très rapide de l'effet de REMIFENTANIL MYLAN,une hypertension, des tremblements et des douleurs ont été rapportés chez despatients en chirurgie cardiaque, immédiatement après l'arrêt de la perfusionde REMIFENTANIL MYLAN (voir rubrique 4.8.). Pour réduire ce risque d'apparitiond'évène­ments indésirables, un relais analgésique adéquat doit être mis enplace (comme décrit plus haut), avant d'arrêter la perfusion deREMIFENTANIL MY­LAN.

Jusqu'à cet arrêt, le débit de perfusion doit être réduit par palierd'au moins 25 % en respectant des intervalles d'au moins 10 minutes.

Pendant le sevrage de la ventilation artificielle, le débit de perfusion deREMIFENTANIL MYLAN ne doit pas être augmenté. La titration doit uniquementêtre diminuée et accompagnée si besoin, de l'administration d'autresanalgé­siques. Les variations de paramètres hémodynamiques du typehypertension et tachycardie doivent être traitées par des traitementsap­propriés.

Lors de l'administration d'agents morphiniques en relais analgésique lespatients doivent être étroitement monitorés. Le bénéfice d'une prise encharge optimale de l'analgésie postopératoire doit toujours être évalué enfonction du risque potentiel de dépression respiratoire de ces agents.

Administration en mode « AIVOC » (Anesthésie IntraVeineuse à Objectif deConcentration) :

· Induction et entretien de l'anesthésie

En cas d'administration en mode « AIVOC », REMIFENTANIL MYLAN doit êtreutilisé en association avec un agent hypnotique inhalé ou administré par voieintraveineuse au cours de l'induction et de l'entretien de l'anesthésie chezles patients adultes ventilés (voir Tableau – rubrique « AnesthésieGénérale pour Chirurgie Cardiaque »).

En association avec ces agents, une analgésie appropriée à la chirurgiecardiaque est généralement atteinte pour des concentrations sanguines ciblesde rémifentanil plus élevées que celles utilisées pour les actes dechirurgie générale.

Des concentrations sanguines allant jusqu'à 20 nanogrammes/ml ont étéutilisées dans le cadre des études cliniques avec titration en fonction de laréponse individuelle du patient.

Aux doses recommandées ci-dessus, le rémifentanil réduit de façonsignificative la quantité d'agent hypnotique requise pour maintenirl'anes­thésie. En conséquence, l'isoflurane et le propofol doivent êtreadministrés selon les recommandations préalablement énoncées afin d'éviterune augmentation des effets hémodynamiques tels qu'une hypotension et unebradycardie (voir Tableau et paragraphe concernant les Médicaments associésdans la rubrique « Anesthésie Générale pour Chirurgie Cardiaque »).

Pour des informations sur les concentrations sanguines de rémifentanilob­tenues sous perfusion en mode manuel, voir Tableau 6.

· Recommandations pour poursuite/arrêt pendant la période postopératoire­immédiate

En mode « AIVOC » à la fin de l'acte chirurgical, lorsque la perfusion deREMIFENTANIL MYLAN est arrêtée ou lorsque sa concentration cible est réduite,la respiration spontanée du patient doit se rétablir à des concentration­scalculées de rémifentanil allant de 1 à 2 nanogrammes/ml.

Comme dans le cas d'une perfusion manuelle, l'analgésie postopératoire doitêtre démarrée avant la fin de l'intervention chirurgicale à l'aided'analgé­siques de longue durée d'action (voir Recommandations pour l'arrêtsous perfusion manuelle à la rubrique « Anesthésie Générale pour ChirurgieCardi­aque »).

Les données étant insuffisantes, l'utilisation de REMIFENTANIL MYLAN enmode « AIVOC » n'est pas recommandée pour le contrôle de l'analgésiepos­topératoire.

Patients pédiatriques (âgés de 1 à 12 ans)

Les données ne sont pas suffisantes pour établir des recommandation­sposologiques dans l'utilisation en chirurgie cardiaque.

Utilisation en Unité de Soins Intensifs

REMIFENTANIL MYLAN peut être utilisé pour l'analgésie des patients, âgésde 18 ans et plus, ventilés en Unité de Soins Intensifs. Si nécessaire, desagents sédatifs seront associés.

Lors d'essais cliniques contrôlés, la tolérance et l'efficacité durémifentanil ont été établies pour des durées allant jusqu'à 3 jours chezles patients en Unité de Soins Intensifs (voir rubriques « InsuffisantsRénaux en Unité de Soins Intensifs » et 5.2). Par conséquent, l'utilisationde REMIFENTANIL MYLAN n'est pas recommandée pour des durées de traitementsupé­rieures à 3 jours.

L'utilisation de REMIFENTANIL MYLAN en mode « AIVOC » n'ayant pas étéétudiée chez les patients en Unité de Soins Intensifs, ce moded'adminis­tration n'est pas recommandé chez ces patients.

Chez l'adulte, il est recommandé de démarrer la perfusion de REMIFENTANILMYLAN à un débit allant de 0,1 microgram­me/kg/min (6 microgrammes/kg/h) à0,15 microgram­me/kg/min (9 microgrammes/kg/h). Le débit de perfusion doitêtre augmenté par paliers de 0,025 microgram­me/kg/min(1,5 mi­crogrammes/kg/h) jusqu'au niveau désiré d'analgésie. Un intervalled'au moins 5 minutes devra être prévu entre 2 ajustements posologiques.L'état des patients doit être régulièrement évalué pour ajuster enconséquence le débit de perfusion de REMIFENTANIL MYLAN.

Si un débit de perfusion de 0,2 microgram­me/kg/min(12 m­icrogrammes/kg/h) est atteint et qu'une sédation est nécessaire, ilest recommandé d'associer un agent sédatif approprié (voir ci-dessus). Ladose d'agent sédatif doit être adaptée pour obtenir le niveau de sédationdésiré.

Si une analgésie supplémentaire est nécessaire, le débit de perfusion deREMIFENTANIL MYLAN peut-être à nouveau augmenté par paliers de0,025 micro­gramme/kg/min (1,5 microgram­mes/kg/h).

Les tableaux suivants résument les débits de perfusion initiaux et lesintervalles posologiques usuels pour l'analgésie.

POSOLOGIES DE REMIFENTANIL MYLAN RECOMMANDEES POUR L'UTILISATION EN UNITE DESOINS INTENSIFS

L'administration de REMIFENTANIL MYLAN en bolus n'est pas recommandée pourles patients en Unité de Soins Intensifs.

L'utilisation de REMIFENTANIL MYLAN réduit les posologies des agentssédatifs associés. Si nécessaire, les doses initiales usuelles d'agentssédatifs sont données ci-dessous.

Dose initiale recommandée d'agents sédatifs (si besoin) :

Les agents sédatifs doivent être administrés séparément afin depermettre leur titration.

· Analgésie complémentaire pour les patients ventilés subissant desstimulations douloureuses

Le débit de perfusion de REMIFENTANIL MYLAN peut être augmenté afin defournir une couverture analgésique complémentaire pour les patients ventiléssubissant des stimulations douloureuses telles qu'aspirations endotrachéales,pan­sements et kinésithérapie.

Avant le début de la stimulation, il est recommandé de maintenir, pendantau moins 5 minutes, un débit minimum de perfusion de REMIFENTANIL MYLAN d'aumoins 0,1 microgram­me/kg/min (6 microgrammes/kg/h).

D'autres ajustements posologiques peuvent être réalisés toutes les 2 à5 minutes en augmentant le débit de perfusion par paliers de 25 – 50 %, enprévision ou en réponse à un besoin complémentaire en analgésie.

Durant la stimulation douloureuse, le débit moyen de perfusion est de0,25 microgram­me/kg/min (15 microgram­mes/kg/h) avec un maximum de0,74 microgram­me/kg/min (45 microgram­mes/kg/h) pour obtenir une analgésiecomplé­mentaire.

· Mise en place d'un relais analgésique avant l'arrêt deREMIFENTANIL MY­LAN

Quelle que soit la durée de la perfusion et compte tenu de la disparitiontrès rapide de l'effet analgésique de REMIFENTANIL MYLAN, l'activitérési­duelle ne persiste pas plus de 5 à 10 minutes après l'arrêt.

Après l'administration de REMIFENTANIL MYLAN, la possibilité d'unphénomène de tolérance et d'une hyperalgie doit être envisagée. Parconséquent, avant l'arrêt de la perfusion de REMIFENTANIL MYLAN, un relaisanalgésique et sédatif doit être mis en place, pour prévenir l'hyperalgie etles modifications hémodynamiques associées.

Ce relais doit être mis en place suffisamment tôt pour permettre à cesagents d'être efficaces. Parmi les différentes possibilités d'analgésie, ilpeut être envisagé l'administration d'agents analgésiques de longue duréed'action par voie orale, intraveineuse ou loco-régionale. Cette administrationsera contrôlée par l'infirmière ou le patient. Ces techniques devrontsystéma­tiquement être adaptées aux besoins du patient, au fur et à mesure dela réduction du débit de perfusion de REMIFENTANIL MYLAN. Le choix de cesagents, des doses et du moment de l'administration est recommandé avantl'arrêt de REMIFENTANIL MYLAN.

Un phénomène de tolérance peut éventuellement se produire lors d'uneadministration prolongée d'agents morphiniques.

· Recommandation pour l'extubation et l'arrêt du REMIFENTANIL MYLAN

Afin de permettre un réveil de qualité après administration deREMIFENTANIL MYLAN, il est recommandé d'adapter le débit de rémifentanil parpaliers de 0,1 microgram­me/kg/min (6 microgrammes/kg/h) sur une périoded'une heure avant l'extubation.

Après extubation, le débit de perfusion doit être réduit par paliers de25 % en respectant des intervalles d'au moins 10 minutes entre chaque palierjusqu'à arrêt de la perfusion. Pendant le sevrage ventilatoire, le débit deperfusion de REMIFENTANIL MYLAN ne doit pas être augmenté, mais diminué et,si besoin, d'autres agents analgésiques peuvent être associés aurémifentanil.

A l'arrêt de REMIFENTANIL MYLAN, la tubulure de perfusion doit êtrepurgée ou débranchée pour éviter toute administration accidentelleul­térieure.

Lors de l'administration d'agents morphiniques en relais analgésique, lespatients doivent faire l'objet d'un monitoring attentif. Le bénéfice d'uneprise en charge optimale de l'analgésie doit toujours être évalué enfonction du risque potentiel de dépression respiratoire de ces agents.

Enfants en Unité de Soins Intensifs

L'utilisation du rémifentanil chez des patients de moins de 18 ans en soinsintensifs n'est pas recommandée, aucune donnée n'étant disponible dans cettepopulation.

Insuffisants rénaux en Unité de Soins Intensifs

Aucun ajustement des doses recommandées ci-dessus n'est nécessaire chez lespatients insuffisants rénaux y compris ceux sous dialyse. Cependant, laclairance du métabolite acide carboxylique est diminuée chez les insuffisantsrénaux (voir rubrique 5.2).

Terrains particuliers

Patients âgés (de plus de 65 ans)

Anesthésie générale :

Chez les patients âgés de plus de 65 ans, les posologies initialesrecom­mandées pour l'adulte doivent être diminuées de moitié, puis adaptéesaux besoins de chaque patient, étant donné la sensibilité accrue des sujetsâgés aux effets pharmacologiques du rémifentanil. Cet ajustement des dosess'applique pour toutes les phases de l'anesthésie : induction, entretien del'anesthésie générale et sédation de la douleur postopératoire­immédiate.

En mode « AIVOC », du fait d'une sensibilité accrue des patients âgés àREMIFENTANIL MYLAN, la concentration initiale cible doit être de 1,5 à4 nanogrammes/ml avec adaptation ultérieure (titration) en fonction de laréponse du patient.

Anesthésie générale pour chirurgie cardiaque :

Il n'est pas nécessaire de réduire la dose initiale (voir rubrique «Anesthésie Générale pour Chirurgie Cardiaque »).

Soins intensifs :

Il n'est pas nécessaire de réduire la dose initiale (voir rubrique «Utilisation en Unité de Soins Intensifs »).

Patients obèses

Administration par perfusion en mode manuel :

En cas d'obésité, la posologie de REMIFENTANIL MYLAN doit être réduite etbasée sur le poids idéal théorique du patient car la clairance et le volumede distribution du rémifentanil sont mieux corrélés au poids idéalthéorique qu'au poids réel.

Administration en mode « AIVOC » :

Sur la base du calcul de la masse maigre corporelle (LBM) utilisé dans lemodèle de Minto, le LBM peut être sous évalué chez les femmes présentant unindex de masse corporelle (BMI) supérieur à 35 kg/m2 et chez les hommesprésentant un BMI supérieur à 40 kg/m2. Afin d'éviter un sous-dosage chezces patients, le rémifentanil doit être soigneusement adapté (titration) àla réponse individuelle.

Insuffisance rénale

Sur la base des données disponibles à ce jour, une adaptation posologiquechez les patients ayant une altération de la fonction rénale n'est pasnécessaire y compris chez les patients en Unité de Soins Intensifs.

Insuffisance hépatique

Les résultats observés au cours des études menées sur un nombre limitéde patients présentant une altération des fonctions hépatiques, ne justifientpas d'adaptation posologique dans cette population. Toutefois, les patientsatteints d'une insuffisance hépatique sévère peuvent être légèrement plussensibles aux effets dépresseurs respiratoires du rémifentanil (voir rubrique4.4). Ces patients nécessitent donc une surveillance étroite et la posologiedu rémifentanil doit être adaptée aux besoins individuels de chaquepatient.

Neurochirurgie

L'expérience clinique limitée en neurochirurgie a montré que desrecommandations posologiques particulières n'étaient pas nécessaires.

Patients de classes ASA III / IV

Anesthésie générale :

Comme les effets hémodynamiques des opioïdes puissants risquent d'êtreplus importants chez les patients de classes ASA III/IV, l'administration deREMIFENTANIL MYLAN doit être réalisée avec précaution dans cettepopulation.

Il est donc recommandé de réduire la dose initiale et d'adapterulté­rieurement le débit (titration) jusqu'à obtention de l'effetsouhaité.

Les données disponibles en pédiatrie sont insuffisantes pour permettre desrecommandations posologiques.

En mode « AIVOC » chez les patients ASA III ou IV, une concentration cibleinitiale plus faible (1,5 à 4 nanogrammes/ml) devra être utilisée, avecadaptation ultérieure (titration) en fonction de la réponse du patient.

Anesthésie générale pour chirurgie cardiaque :

Il n'est pas nécessaire de réduire la dose initiale (voir rubrique «Anesthésie Générale pour Chirurgie Cardiaque »).

Les tableaux suivants sont des guides pour déterminer les débits deperfusion de REMIFENTANIL MYLAN en mode manuel.

Tableau 1. Débits de perfusion de REMIFENTANIL MYLAN (ml/kg/h)

Tableau 2. Débits de perfusion de REMIFENTANIL MYLAN (ml/h) pour unesolution à 20 microgrammes/ml

Tableau 3. Débits de perfusion de REMIFENTANIL MYLAN (ml/h) pour unesolution à 25 microgrammes/ml

Tableau 4. Débits de perfusion de REMIFENTANIL MYLAN (ml/h) pour unesolution à 50 microgrammes/ml

Tableau 5. Débits de perfusion de REMIFENTANIL MYLAN (ml/h) pour unesolution à 250 microgrammes/ml

Tableau 6. Correspondance entre les concentrations sanguines cibles(nanogram­mes/ml) de rémifentanil selon le modèle pharmacocinétique de Minto(1997) chez un patient pesant 70 kg, mesurant 1,70 m, âgé de 40 ans, desexe masculin, et différents débits de perfusion (microgramme/kg/min) en modemanuel, à l'état d'équilibre

4.3. Contre-indications

REMIFENTANIL MYLAN contenant de la glycine, son administration par voiepéridurale ou intrathécale est contre-indiquée (voir rubrique 5.3).

REMIFENTANIL MYLAN est contre-indiqué en cas d'hypersensibilité à lasubstance active ou à d'autres dérivés du fentanyl ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

L'utilisation de REMIFENTANIL MYLAN en monothérapie durant l'induction del'anesthésie est contre-indiquée.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

REMIFENTANIL MYLAN doit être administré exclusivement dans un lieuentièrement équipé pour le monitoring et l'assistance des fonctionsrespi­ratoire et cardiovasculaire, et par des personnes spécialement formées àl'utilisation des médicaments anesthésiques, mais aussi au diagnostic et à laprise en charge des effets indésirables attendus des morphiniques puissants,notamment à la réanimation cardiaque et respiratoire. La formation requiseinclut la mise en place et le maintien de la perméabilité des voies aérienneset de la ventilation assistée.

L'utilisation de REMIFENTANIL MYLAN chez les patients ventilés en Unité deSoins Intensifs n'est pas recommandée pour des durées supérieures à3 jours.

Les patients ayant une hypersensibilité connue aux opioïdes d’une autreclasse peuvent développer une réaction d’hypersensibilité suite àl’administration de REMIFENTANIL MYLAN. Des précautions doivent être prisesavant d’utiliser de REMIFENTANIL MYLAN chez ces patients (voirrubrique 4.3).

Risque lié à l'utilisation concomitante de médicaments sédatifs comme lesbenzodiazépines ou les médicaments apparentés

L’utilisation concomitante REMIFENTANIL MYLAN et de sédatifs tels que lesbenzodiazépines ou les médicaments apparentés peut entraîner une sédation,une dépression respiratoire, le coma et la mort. En raison de ces risques, laprescription concomitante de ces médicaments sédatifs doit être réservéeaux patients pour qui des alternatives de traitement ne sont pas possibles. Sila décision est prise de prescrire REMIFENTANIL MYLAN simultanément avec desmédicaments sédatifs, la dose efficace la plus faible doit être utilisée etla durée du traitement devrait être aussi courte que possible.

Les patients doivent être suivis de près pour les signes et symptômes dedépression respiratoire et de sédation.

A cet égard, il est fortement recommandé d'informer les patients et leurssoignants de prendre connaissance de ces symptômes (voir rubrique 4.5).

· Action de courte durée/relais analgésique

Compte tenu de la disparition très rapide de l'effet analgésique deREMIFENTANIL MYLAN, l'activité résiduelle ne persiste pas plus de 5 à10 minutes après l'arrêt de l'administration. Lors d'intervention­schirurgicales réputées douloureuses au réveil, des analgésiques doiventêtre administrés avant l'arrêt de la perfusion de REMIFENTANIL MYLAN. Lapossibilité d'un phénomène de tolérance, d'une hyperalgie et demodifications hémodynamiques associées doit être envisagée lors del'utilisation du rémifentanil en Unité de Soins Intensifs.

Avant l'arrêt de REMIFENTANIL MYLAN, un relais analgésique et sédatif doitêtre mis en place. Un délai suffisant doit être respecté pour que lesanalgésiques de longue durée d'action soient efficaces. Ces analgésiquesdoivent être choisis en fonction du type d'intervention chirurgicale et duniveau de surveillance postopératoire. La dose et le moment de leuradministration doivent être planifiés à l'avance et de façon adaptée àchaque patient.

Lors de l'administration d'agents morphiniques en relais analgésique, lebénéfice d'une prise en charge optimale de la douleur doit toujours êtreévalué en fonction du risque potentiel de dépression respiratoire de cesagents.

· Arrêt du traitement

Des effets postopératoires fréquents au réveil d'une anesthésiegénérale tels que frissons, agitation, tachycardie et hypertension peuventsurvenir précocement après l'arrêt de REMIFENTANIL MYLAN.

Suite à l'arrêt brutal du rémifentanil des symptômes liés au sevrageincluant tachycardie, hypertension et agitation ont été rapportés peufréquemment en particulier après utilisation prolongée de plus de 3 jours.Dans ces cas, la reprise du traitement et son arrêt progressif ont étébénéfiques. L'utilisation du rémifentanil chez les patients ventilésmécani­quement en Unité de Soins Intensifs n'est pas recommandée pour unedurée de traitement supérieure à 3 jours.

· Rigidité musculaire : prévention et prise en charge

Aux doses recommandées, une rigidité musculaire peut survenir. Comme avecles autres morphiniques, l'incidence de la rigidité musculaire dépend de ladose et de la vitesse d'administration. C'est pourquoi les injectionsintra­veineuses de rémifentanil sous forme de bolus lent ne doivent pas êtreeffectuées en moins de 30 secondes.

La prise en charge de la rigidité musculaire induite par le rémifentanildoit être adaptée à l'état clinique du patient et repose sur l'assistancedes fonctions vitales. L'apparition d'une rigidité musculaire excessive pendantl'induction de l'anesthésie doit être traitée par l'administration d'uncurare et/ou l'adjonction d'agents hypnotiques. Les rigidités musculairesob­servées pendant l'administration de rémifentanil comme analgésique peuventêtre traitées par l'arrêt ou la diminution du débit de la perfusion derémifentanil.

La rigidité musculaire disparaît quelques minutes après l'arrêt de laperfusion de rémifentanil.

Il est également possible d'administrer un antagoniste morphinique maisl'effet analgésique du rémifentanil risque alors d'être atténué ousupprimé.

· Dépression respiratoire : prévention et prise en charge

Comme avec tous les morphiniques puissants, l'analgésie intense s'accompagned'une dépression respiratoire marquée. Par conséquent, le rémifentanil nepeut être administré que dans des lieux équipés des moyens nécessaires pourdéceler et prendre en charge une dépression respiratoire. Des précautionspar­ticulières doivent être prises pour les patients ayant une insuffisanceres­piratoire.

La survenue d'une dépression respiratoire impose une prise en chargeadéquate, incluant une diminution de 50 % du débit de perfusion ou uneinterruption temporaire de la perfusion. A la différence des autres dérivésdu fentanyl, le rémifentanil n'a jamais provoqué de dépression respiratoireré­currente, même après une administration prolongée. Cependant, comme denombreux facteurs peuvent affecter le réveil, il est important de veiller à ceque le patient ait complètement repris conscience et récupéré uneventilation spontanée adaptée avant de le laisser quitter la salle deréveil.

· Effets cardiovasculaires

Le risque d'effets cardiovasculaires tels que hypotension artérielle etbradycardie, qui peuvent rarement conduire à une asystolie ou un arrêtcardiaque (voir rubriques 4.5. et 4.8.) peut être diminué en réduisant ledébit de perfusion de REMIFENTANIL MYLAN ou la dose des anesthésiquesad­ministrés parallèlement, ou bien par un remplissage vasculaire ou encore parl'administration de vasopresseurs ou d'anticholiner­giques.

Les patients en mauvais état général, hypovolémiques ou hypotendus et lespersonnes âgées peuvent être plus sensibles aux effets cardiovasculaires durémifentanil.

· Administration accidentelle

Une quantité suffisante de REMIFENTANIL MYLAN peut être présente dansl'espace mort de la tubulure ou du cathéter et provoquer une dépressionres­piratoire, une apnée et/ou une rigidité musculaire si la tubulure estrincée avec une solution injectable ou avec d'autres médicamentsin­jectables.

Cela peut être évité en administrant REMIFENTANIL MYLAN dans une tubulureà débit rapide ou dans une tubulure réservée à REMIFENTANIL MYLAN, qui seradébranchée à l'arrêt de l'administration.

· Nouveau-nés – Nourrissons

Les données concernant l'utilisation du rémifentanil chez les nouveau-néset les nourrissons âgés de moins de 1 an sont limitées (voir rubriques4.2 – Nouveau-nés et nourrissons (âgés de moins de 1 an) et 5.1).

· Pharmacodépendance

Comme les autres morphiniques, le rémifentanil peut induire unedépendance.

· Sportifs

Ce médicament contient une substance active pouvant induire une réactionpositive des tests pratiqués lors de contrôles anti-dopage.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Médicaments sédatifs tels que les benzodiazépines ou des médicamentsap­parentés

L’utilisation concomitante d’opioïdes avec des médicaments sédatifstels que les benzodiazépines ou des médicaments apparentés augmente le risquede sédation, de dépression respiratoire, de coma et de décès en raison del’effet dépresseur sur le SNC. La dose et la durée lors d’une utilisationcon­comitante doivent être limitées (voir rubrique 4.4).

Le rémifentanil n'étant pas métabolisé par les pseudocholines­térasesplasma­tiques, des interactions avec les médicaments métabolisés par cesenzymes ne sont pas attendues.

Comme les autres morphiniques, le rémifentanil administré aussi bien parperfusion en mode manuel ou « AIVOC », réduit les doses d'anesthésiqu­esinhalés ou intraveineux et de benzodiazépines requis pour l'anesthésie (voirrubrique 4.2). En cas de non diminution des doses de médicaments dépresseursdu système nerveux central associés, les patients peuvent être exposés àune augmentation de l'incidence des effets indésirables liés à cesproduits.

Les informations sur les interactions médicamenteuses avec d'autres opiacéslors d'une anesthésie sont très limitées.

Les effets cardiovasculaires de REMIFENTANIL MYLAN (hypotension etbradycardie – voir rubriques 4.4 et 4.8) peuvent être majorés chez lespatients recevant de façon concomitante des médicaments modifiant la fonctioncardiaque de type bêta-bloquant et inhibiteur calcique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Aucune étude spécifique et contrôlée n'a été conduite chez des femmesenceintes.

Dans un essai clinique chez l'homme, la concentration de rémifentanil dansle sang fœtal était approximativement de 50 % de la concentration sanguinematernelle.

Le rapport entre les concentrations artérielle et veineuse du rémifentanilest approximativement de 30 % chez le fœtus, ce qui suggère l'existence d'unmétabolisme du rémifentanil chez le nouveau-né.

REMIFENTANIL MYLAN ne doit donc être administré pendant la grossesse que siles bénéfices attendus justifient les risques potentiels pour le fœtus.

Le passage du rémifentanil dans le lait maternel n'est pas connu. Cependant,les dérivés du fentanyl sont excrétés dans le lait maternel chez la femme etdes dérivés du rémifentanil ont été détectés dans le lait de rates aprèsadministration de rémifentanil. En conséquence, les femmes qui allaitentdoivent être informées de ne pas donner le sein pendant les 24 heures suivantl'admi­nistration du rémifentanil.

Travail et accouchement

Les données existantes sont insuffisantes pour recommander l'utilisation durémifentanil pendant le travail et durant les césariennes. Le rémifentanilpasse la barrière placentaire et les dérivés du fentanyl peuvent provoquerdes dépressions respiratoires chez l'enfant.

Pour le résumé relatif aux résultats des études sur la toxicité de lareproduction, voir rubrique 5.3.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Après une anesthésie comportant du rémifentanil, le patient ne doit niconduire, ni utiliser des machines. Seul le médecin peut décider du moment dereprise de ces activités.

Il est prudent que le patient soit accompagné lors de son retour à domicileet qu'il ne consomme pas de boisson alcoolisée.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment observés avec lerémifentanil découlent directement de la pharmacologie des agonistesmorphi­niques µ. Ces effets indésirables disparaissent dans les minutes suivantl'arrêt ou la diminution du débit d'administration du rémifentanil.

Les fréquences des effets indésirables ci-dessous sont définies comme :très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1 /100 et < 1/10), peufréquents (≥ 1/1 000 et < 1/100), rares (≥ 1/10 000 et <1/1 000), très rares (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peutêtre estimée sur la base des données disponibles).

Arrêt du traitement

Suite à l'arrêt brutal du rémifentanil, des symptômes liés au sevrageincluant tachycardie, hypertension et agitation ont été rapportés peufréquemment, en particulier après utilisation prolongée de plus de 3 jours(voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Comme avec tous les analgésiques morphiniques puissants, un surdosagedevrait se traduire par une accentuation des effets pharmacologiqu­esprévisibles du rémifentanil.

Compte tenu de la très courte durée d'action du REMIFENTANIL MYLAN, lerisque d'effets délétères dus au surdosage est limité aux quelques minutessuivant l'administration du médicament. Après arrêt du traitement, le retourdu patient à l'état initial se fait en moins de 10 minutes.

Dans l'éventualité d'un surdosage avéré ou suspecté, la conduite àtenir est la suivante : arrêter l'administration de REMIFENTANIL MYLAN, assurerla perméabilité des voies aériennes, entreprendre une ventilation assistéeou contrôlée avec une oxygénation et maintenir une fonction cardiovascula­ireadaptée.

Si la dépression respiratoire est associée à une rigidité musculaire,l'ad­ministration d'un curare peut être nécessaire pour faciliter laventilation assistée ou contrôlée. Le remplissage vasculaire,l'ad­ministration de vasopresseurs pour corriger l'hypotension artérielle etd'autres mesures d'assistance des fonctions vitales peuvent être utiles.

En cas de dépression respiratoire sévère et de rigidité musculaire, unantagoniste morphinique, comme la naloxone, peut être administré par voieintraveineuse à titre d'antidote spécifique. La durée de la dépressionres­piratoire secondaire à un surdosage en REMIFENTANIL MYLAN a peu de chancesd'excéder la durée d'action de l'antagoniste morphinique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANESTHESIQUE OPIOIDE, code ATC :N01AH06.

Le rémifentanil est un agoniste sélectif des récepteurs morphiniques µ,avec un court délai d'action et une durée d'action très brève. L'activitémor­phinique du rémifentanil est antagonisée par les antagonistes desmorphiniques, comme la naloxone.

Les dosages d'histamine effectués chez des patients et des volontaires sainsayant reçu jusqu'à 30 microgrammes/kg de rémifentanil par injectionintra­veineuse en bolus n'ont pas révélé d'élévation des tauxd'histamine.

Nouveau-nés – nourrissons (âgés de moins de 1 an) :

Dans une étude randomisée (ratio de 2:1, rémifentanil:ha­lothane), enouvert, en groupes parallèles, multicentrique, conduite chez 60 nourrissons etnouveau-nés d'âge ≤ 8 semaines (moyenne 5,5 semaines) avec un statut ASAI-II et ayant fait l'objet d’une pyloromyotomie, l'efficacité et l'innocuitédu rémifentanil (donné en perfusion initiale continue de 0,4 µg/kg/min avecadministration de doses supplémentaires ou modifications du débit de perfusionselon les besoins) ont été comparées à celles de l'halothane (donné à0,4 % avec augmentation supplémentaire si besoin). L’entretien del'anesthésie a été atteint par l'administration supplémentaire de 70 % deprotoxyde d'azote (N20) plus 30 % d'oxygène. Les délais de récupération ontété supérieurs pour les groupes recevant le rémifentanil par rapport àl’halothane (non significatif).

Utilisation pour l'Anesthésie Intraveineuse Totale (AIVT) – Enfantsâgés de 6 mois à 16 ans

L’AIVT avec le rémifentanil en chirurgie pédiatrique a été comparée àl'anesthésie par inhalation dans trois études randomisées, en ouvert. Lesrésultats sont résumés dans le tableau ci-dessous.

Dans l'étude en chirurgie basse de l’abdomen/uro­logique comparantl’as­sociation rémifentanil/pro­pofol avec rémifentanil/sé­voflurane, unehypotension plus fréquente a été observée de manière significative sousrémifenta­nil/sévoflura­ne, et une bradycardie a été observéesigni­ficativement plus souvent sous rémifentanil/pro­pofol.

Dans l'étude en chirurgie ORL comparant rémifentanil/pro­pofol avecdesflurane/pro­toxyde d'azote, un rythme cardiaque significativement plusélevé a été observé chez les sujets recevant le mélangedesflu­rane/protoxyde d'azote par rapport à l’association­rémifentanil/pro­pofol et par rapport aux valeurs de base.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après l'administration de rémifentanil aux doses recommandées, la demi-vied'élimination effective varie de 3 à 10 minutes. Chez les adultes jeunessains, la clairance moyenne du rémifentanil est de 40 ml/min/kg, le volume dedistribution central de 100 ml/kg et le volume de distribution à l'étatd'équilibre de 350 ml/kg.

Aux doses recommandées, les concentrations sanguines du rémifentanil sontproportion­nelles à la dose administrée.

Pour chaque augmentation du débit de perfusion de 0,1 microgram­me/kg/min,la concentration sanguine de rémifentanil s'accroît de 2,5 ng/ml. Le taux deliaison du rémifentanil aux protéines plasmatiques est voisin de 70 %.

Le rémifentanil est un dérivé morphinique, métabolisé par lesestérases, notamment par des estérases non spécifiques du sang et des tissus.Le métabolisme du rémifentanil aboutit à la formation d'un métabolite,l'acide carboxylique, qui, chez le chien, est 4600 fois moins actif que lerémifentanil.

Les études chez l'homme montrent que l'ensemble de l'activitéphar­macologique est lié à la molécule mère. L'activité de ce métaboliten'a donc pas de conséquence clinique. Chez les adultes sains, la demi-vie dumétabolite est de 2 heures. Chez les patients ayant une fonction rénalenormale, 95 % du métabolite principal du rémifentanil sont éliminés dansles urines, en 7 à 10 heures environ. Le rémifentanil n'est pas un substratpour les cholinestérases plasmatiques (dont les pseudocholines­térases).

· Anesthésie pour chirurgie cardiaque

La clairance du rémifentanil est réduite d'environ 20 % lors d'unecirculation extracorporelle réalisée en hypothermie (28°C).

La baisse de la température corporelle diminue la clairance d'éliminationde 3 % par degré centigrade.

· Insuffisance rénale

L'état de la fonction rénale n'affecte pas la récupération rapideobservée après une sédation et une analgésie sous rémifentanil.

Quel que soit le degré d'insuffisance rénale, la pharmacocinétique durémifentanil n'est pas significativement modifiée chez ces patients, mêmeaprès une administration allant jusqu'à 3 jours en Unité de SoinsIntensifs.

La clairance du métabolite acide carboxylique est diminuée chez lespatients insuffisants rénaux.

Chez les patients anuriques, la demi-vie du métabolite acide carboxyliqueest portée à 30 heures.

En Unité de Soins Intensifs, les patients atteints d'une insuffisancerénale modérée ou sévère ont une concentration du métabolite acidecarboxylique qui peut dépasser 250 fois celle du rémifentanil à l'étatd'équilibre chez certains patients. Chez ces patients, les données cliniquesdispo­nibles montrent que l'accumulation du métabolite n'a pas d'effetmorphinique cliniquement significatif même après une administration d'uneperfusion de rémifentanil allant jusqu'à 3 jours. Il y a peu de donnéesdisponibles sur la tolérance et le profil pharmacocinétique du métabolitepour des perfusions de REMIFENTANIL MYLAN de plus de 3 jours chez les patientsinsuf­fisants rénaux.

Il n'est pas prouvé que le rémifentanil soit éliminé par dialyse.

L'hémodialyse permet d'éliminer au moins 30 % du métabolite acidecarboxylique.

· Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique du rémifentanil est inchangée chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique sévère en attente d'unetransplan­tation hépatique, ou pendant la phase anhépatique de latransplantation hépatique. Les patients atteints d'une insuffisance hépatiquesévère peuvent être un peu plus sensibles aux effets dépresseursres­piratoires du rémifentanil. Ces patients nécessitent donc une surveillanceétroite et la posologie du rémifentanil doit être adaptée à leurs besoinsindividuels.

· Enfants

La clairance moyenne et le volume de distribution à l'état d'équilibre durémifentanil sont augmentés chez les plus jeunes enfants et diminuent ensuitepour atteindre les valeurs de l'adulte jeune vers 17 ans. La demi-vied'élimination du rémifentanil n'est pas significativement différente chez lesnouveau-nés, comparativement à celle de l'adulte jeune. Les variations del'effet analgésique après les modifications du débit de perfusion durémifentanil devraient être rapides et similaires à celles observées chezl'adulte jeune. La pharmacocinétique du métabolite acide carboxylique chez lesenfants âgés de 2 à 11 ans et les adolescents âgés de 12 à 17 ans estcomparable à celle des adultes après ajustement en fonction du poidscorporel.

· Patients âgés

La clairance du rémifentanil est légèrement réduite chez les patientsâgés (de plus de 65 ans) par rapport à celle observée chez les jeunespatients. L'activité pharmacodynamique du rémifentanil augmente avec l'âge.Par comparaison aux sujets plus jeunes, la concentration efficace 50 (CE50)nécessaire chez les patients âgés pour la formation d'ondes delta surl'électro-encéphalogramme (EEG) est réduite de 50 %; par conséquent, lesposologies initiales recommandées de rémifentanil doivent être réduites demoitié chez les personnes âgées, puis adaptées avec soin aux besoins dechaque individu.

5.3. Données de sécurité préclinique

Comme certains autres analogues du fentanyl, le rémifentanil induit desaugmentations de la durée du potentiel d'action (DPA) au niveau des fibres dePurkinje isolées de chien. Aucun effet n'a été observé à la concentrationde 0,1 µM (38 ng/ml). Des effets ont été observés à la concentration de1 µM (377 ng/ml), avec un effet statistiquement significatif à laconcentration de 10 µM (3770 ng/ml). Ces concentrations représententres­pectivement 12 fois et 119 fois les concentrations les plus élevéesobtenues pour la forme libre du produit (ou respectivement, 3 et 36 fois lesconcentrations sanguines totales les plus élevées obtenues) aprèsadministration de la dose thérapeutique maximale recommandée.

· Toxicité aiguë

Les manifestations attendues d'intoxication par agonisme morphinique µ ontété observées chez la souris, le rat et le chien non ventilés, aprèsl'adminis­tration d'une forte dose de rémifentanil injectée en bolusintraveineux. Dans ces études, l'espèce la plus sensible, le rat mâle, asurvécu à l'administration d'une dose de 5 mg/kg. Des micro-hémorragiescé­rébrales provoquées par l'hypoxie, observées chez les chiens, ont étéréversibles dans les 14 jours suivant l'arrêt de l'administration derémifentanil.

· Toxicité à doses répétées

Des doses de rémifentanil administrées en bolus chez le rat et le chien nonventilés, ont entraîné une dépression respiratoire pour l'ensemble des dosesétudiées et des micro-hémorragies cérébrales réversibles chezle chien.

Des investigations complémentaires ont montré que les micro-hémorragiesré­sultaient de l'hypoxie et n'étaient pas spécifiques au rémifentanil.

Les micro-hémorragies cérébrales n'ont pas été observées dans lesétudes de perfusion chez le rat et le chien non ventilés car celles-ci ontété réalisées à des doses qui ne provoquaient pas de dépressionres­piratoire sévère.

Les résultats des études précliniques font apparaître la dépressionres­piratoire et les séquelles associées comme étant la cause la plus probabledes effets indésirables potentiellement sévères chez l'homme.L'admi­nistration intrathécale de l'excipient seul (glycine), chez le chien,provoque une agitation, une douleur, une incoordination et un dysfonctionne­mentdes membres postérieurs. Ces effets sont considérés comme étant liés à laglycine. En raison du pouvoir tampon du sang plus important, de la dilution plusrapide dans la circulation sanguine et de la faible concentration en glycinedans la formulation de REMIFENTANIL MYLAN, l'administration intraveineuse duproduit est sans conséquence clinique.

· Etude sur la fonction de reproduction

Le rémifentanil provoque une diminution de la fertilité chez le rat mâle,après une injection intraveineuse quotidienne, pendant au moins 70 jours. Unedose sans effet sur la fertilité n'a pas été mise en évidence.

La fertilité chez le rat femelle n'est pas modifiée. Aucun effettératogène n'a été observé chez le rat ou le lapin.

L'administration du rémifentanil chez la rate en fin de gestation ou durantl'allaitement n'a pas provoqué d'effet significatif sur la survie, ledéveloppement ou la reproduction de la génération F1 (1èregénération).

Passage transplacentaire et passage dans le lait maternel

Les études menées sur le passage transplacentaire chez le rat et le lapinont montré que les fœtus étaient exposés au rémifentanil et/ou à sesmétabolites pendant leur croissance et leur développement. Chez le rat, lesmétabolites du rémifentanil passent dans le lait. Dans un essai clinique chezl'homme, la concentration de rémifentanil dans le sang fœtal étaitapproxima­tivement de 50 % de la concentration sanguine maternelle.

Le rapport entre les concentrations artérielle et veineuse du rémifentanilest approximativement de 30 % chez le fœtus, ce qui suggère l'existence d'unmétabolisme du rémifentanil chez le nouveau-né.

· Génotoxicité

Le rémifentanil n'entraîne pas de réponse positive dans une série detests de génotoxicité in vitro et in vivo, à l'exception du test in vitro surle lymphome TK de la souris qui s'est révélé positif avec activationméta­bolique. Les résultats du test sur le lymphome TK de la souris n'ayant pasété confirmés par les autres tests réalisés in vitro et in vivo, letraitement par le rémifentanil n'est pas considéré comme présentant unrisque génotoxique pour le patient.

· Carcinogénicité

Aucune étude de carcinogénicité à long terme n'a été réalisée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Glycine.

Acide chlorhydrique 37% (ajustement pH).

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments àl'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

Il ne doit pas être reconstitué ou mélangé avec du soluté injectable deRinger lactate ou du soluté injectable de Ringer lactate glucosé à 50 mg/ml(5 %).

REMIFENTANIL MYLAN ne doit pas être mélangé avec du propofol ni placédans la même solution de perfusion.

Il n'est pas recommandé de perfuser REMIFENTANIL MYLAN par la même tubulureque le sang, le sérum ou le plasma, car les estérases non spécifiquescon­tenues dans les produits sanguins risquent d'hydrolyser le rémifentanil enson métabolite inactif.

REMIFENTANIL MYLAN ne doit pas être mélangé avec d'autres spécialitésphar­maceutiques avant son administration.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

La stabilité physico-chimique de la solution reconstituée a étédémontrée pendant 24 heures à 25°C.

La stabilité physico-chimique de la solution diluée a été démontréependant 4 heures à 25°C.

Toutefois, d'un point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédi­atement.

S'il n'est pas utilisé immédiatement, la durée de conservation et lesconditions avant utilisation sont sous la responsabilité de l'utilisateur et nedevraient normalement pas excéder 24 heures entre 2 et 8°C, à moins que lareconstituti­on/dilution ait eu lieu dans des conditions aseptiquescon­trôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Pour les conditions de conservation après reconstitution et dilution, voirrubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

REMIFENTANIL MYLAN 2 mg est présenté en flacon (verre incolore de type I)de 3 ml avec un bouchon en chlorobutyle et une capsule flip-off.

Boîtes de 1, 5, 10, 20, 25 et 50 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

REMIFENTANIL MYLAN doit être reconstitué par addition de 2 ml de solutioninjectable pour obtenir une solution reconstituée ayant une concentration enrémifentanil de 1 mg/ml.

La solution reconstituée est limpide, incolore et pratiquement sansparticule.

Après reconstitution, examiner visuellement (si le conditionnement lepermet) la solution pour les particules, la décoloration ou la détériorationdu conditionnement. Jeter toute solution qui montre un quelconque défaut liéà ces trois paramètres. La solution reconstituée est à usage unique. Toutmédicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à laréglementation en vigueur.

En mode manuel : après reconstitution, la solution de REMIFENTANIL MYLAN nedoit pas être administrée en l'état mais doit être diluée à desconcentrations allant de 20 à 250 microgrammes/ml (la dilution recommandéeest de 50 microgrammes/ml chez l'adulte et de 20–25 microgrammes/ml chez lesenfants âgés de 1 an ou plus).

En mode « AIVOC » : après reconstitution, la solution de REMIFENTANILMYLAN ne doit pas être administrée en l'état mais doit encore être diluée(la dilution recommandée est de 20 à 50 microgrammes/ml).

La dilution sera fonction des caractéristiques techniques du matériel deperfusion et des besoins estimés pour le patient.

L'une des solutions injectables suivantes doit être utilisée pour ladilution :

· eau pour préparations injectables,

· solution de glucose à 50 mg/ml (5 %) pour injection,

· solution de glucose à 50 mg/ml (5 %) et chlorure de sodium à 9 mg/ml(0,9 %) pour injection,

· solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) pour injection,

· solution de chlorure de sodium à 4,5 mg/ml (0,45 %) pour injection.

Après dilution, examiner visuellement la solution pour s'assurer quecelle-ci est limpide, incolore et pratiquement sans particule et que leconditionnement n'est pas détérioré. Jeter toute solution qui montre unquelconque défaut lié à ces trois paramètres.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à laréglementation en vigueur.

REMIFENTANIL MYLAN s'est révélé compatible avec les solutions pourinjection intraveineuse suivantes lorsqu'il est injecté dans une tubulure encours de perfusion :

· soluté injectable de Ringer lactate,

· soluté injectable de Ringer lactate glucosé à 50 mg/ml (5 %).

REMIFENTANIL MYLAN s'est révélé compatible avec le propofol lorsqu'il estinjecté dans une tubulure en cours de perfusion.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN S.A.S

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 577 287 1 7 : poudre en flacon verre de type I (3 ml), boîtede 1.

· 34009 577 288 8 5 : poudre en flacon verre de type I (3 ml), boîtede 5.

· 34009 577 289 4 6 : poudre en flacon verre de type I (3 ml), boîtede 10.

· 34009 577 290 2 8 : poudre en flacon verre de type I (3 ml), boîtede 20.

· 34009 577 291 9 6 : poudre en flacon verre de type I (3 ml), boîtede 25.

· 34009 577 292 5 7 : poudre en flacon verre de type I (3 ml), boîtede 50.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Stupéfiant : prescription limitée à 7 jours.

Prescription sur ordonnance répondant aux spécifications fixées parl'arrêté du 31 mars 1999.

Médicament réservé à l'usage hospitalier.

Médicament pouvant être administré par tout médecin spécialisé enanesthésie-réanimation ou en médecine d'urgence dans les cas où ilintervient en situation d'urgence ou dans le cadre d'une structure d'assistancemé­dicale mobile ou de rapatriement sanitaire (article R. 5121–96 du code dela santé publique).

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