REMIFENTANIL TEVA 1 mg, poudre pour solution injectable ou perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

REMIFENTANIL TEVA 1 mg, poudre pour solution injectable ou pourperfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Rémifentanil (sous forme de chlorhydrate derémifentanil)­.............­.............­.............­.............­......1 mg

Pour un flacon.

1 ml de REMIFENTANIL TEVA 1 mg, poudre pour solution injectable ou pourperfusion contient 1 mg de rémifentanil après reconstitution selon lesrecommandations.

Excipients à effet notoire :

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par ml,c'est-à-dire sans « sodium ».

Un flacon de 1 mg de poudre pour solution injectable ou pour perfusioncontient 0 à 0,054 mmol (0 à 1,23 mg) de sodium

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution injectable ou pour perfusion.

Poudre compacte blanche à blanc cassé ou jaunâtre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

REMIFENTANIL TEVA est indiqué comme agent analgésique pendant l'inductionet/ou l'entretien de l'anesthésie générale.

REMIFENTANIL TEVA est indiqué pour l'analgésie des patients de 18 ans etplus ventilés en Unité de Soins Intensifs.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le rémifentanil doit être administré exclusivement dans un lieuentièrement équipé pour le monitoring et l'assistance des fonctionsrespi­ratoire et cardiovasculaire, et par des personnes spécialement formées àl'emploi des médicaments anesthésiques, mais aussi au diagnostic et à laprise en charge des effets indésirables attendus des morphiniques puissants,notamment à la réanimation cardiaque et respiratoire. Cette formation requiseinclut la mise en place et le maintien de la perméabilité des voies aérienneset de la ventilation assistée.

Les perfusions continues de rémifentanil doivent être administrées grâceà un système de perfusion à débit contrôlé et par l'intermédiaire d'unetubulure intraveineuse à débit rapide ou d'une tubulure réservée aurémifentanil. Ces tubulures doivent être raccordées directement ou àproximité du cathéter veineux et amorcées pour minimiser l'espace mortpotentiel (voir rubrique 6.6 pour plus d'informations et rubrique4.2.5 in­cluant les tableaux guides pour déterminer les débits de perfusion derémifentanil en fonction du poids et des besoins anesthésiques despatients).

Des précautions doivent être prises pour éviter que ces tubulures nesoient obstruées ou débranchées et pour éliminer correctement la fractionrésiduelle de rémifentanil présente dans la tubulure (voir rubrique 4.4). Lesystème de perfusion/les tubulures doivent être débranchés dès la fin del'utilisation afin d'éviter toute administration accidentelle.

Le rémifentanil peut également être administré par AnesthésieIntra­Veineuse à Objectif de Concentration (AIVOC, encore appelé en anglais «TCI » : « Target Controlled Infusion ») à l'aide d'un équipement deperfusion agréé incluant le modèle pharmacocinétique de Minto avec prise encompte des variables « âge » et « masse corporelle maigre » (MCM).

REMIFENTANIL TEVA est exclusivement réservé à l'usage intraveineux et nedoit pas être injecté par voie péridurale ou intrathécale (voirrubrique 4.3).

Après reconstitution de la poudre lyophilisée, la solution de rémifentanildoit être diluée de nouveau avant d'être administrée. Voir la rubrique6.3 pour les conditions de conservation et la rubrique 6.6 pour les diluantsrecommandés et les recommandations de reconstitution/di­lution du produitavant administration.

La posologie de rémifentanil doit être individualisée en fonction de laréponse du patient.

4.2.1.1 Adultes

Administration en mode manuel

Tableau 1 : Posologies de rémifentanil recommandées chez l'adulte

En phase d'induction, l'administration de rémifentanil par injection enbolus intraveineux lent doit être effectuée en plus de 30 secondes.

Aux doses recommandées ci-dessus, le rémifentanil réduit significativementla dose d'hypnotique requise pour entretenir l'anesthésie. Par conséquent,l'i­soflurane et le propofol doivent être administrés aux doses préconiséesdans le tableau pour éviter une augmentation des effets hémodynamiques(hy­potension et bradycardie) du rémifentanil.

Il n'y a pas de données permettant des recommandations posologiques pourl'utilisation simultanée de rémifentanil avec d'autres hypnotiques que ceuxlistés dans le tableau.

Induction de l'anesthésie

Le rémifentanil doit être administré avec un hypnotique tel que lepropofol, le thiopental ou l'isoflurane aux doses habituelles pour l'inductionde l'anesthésie. L'administration d'un hypnotique avant l'administration durémifentanil permet de réduire l'incidence de la rigidité musculaire. Lerémifentanil peut être administré à un débit de perfusion de 0,5 à1 microgrammes/kg/min, avec ou sans injection intraveineuse préalable d'unbolus lent de 1 microgrammes/kg administré en plus de 30 secondes. Sil'intubation trachéale doit être réalisée plus de 8 à 10 minutes aprèsle début de la perfusion de rémifentanil, l'injection d'un bolus n'est pasnécessaire.

Entretien de l'anesthésie chez les patients ventilés

Après intubation trachéale, le débit de perfusion de rémifentanil doitêtre réduit, selon la technique anesthésique, comme indiqué dans le tableauprécédent. Comme le rémifentanil a un délai d'action court et une duréed'action brève, le débit administré pendant l'anesthésie peut êtreaugmenté par paliers de 25 % à 100 %, ou réduit par paliers de 25 % à50 %, toutes les 2 à 5 minutes, jusqu'à l'obtention du niveau désiréd'activité morphinique. En cas d'anesthésie insuffisante, des bolus lentspeuvent être injectés en complément toutes les 2 à 5 minutes.

Anesthésie chez les patients anesthésiés en respiration spontanée avecune voie aérienne sécurisée (par exemple : anesthésie avec un masquelaryngé) :

Chez les patients anesthésiés en respiration spontanée avec une voieaérienne sécurisée, une dépression respiratoire risque de survenir. Il fautdonc prêter attention aux effets respiratoires éventuellement associés à unerigidité musculaire. Une attention particulière est nécessaire pour adapterles doses aux besoins du patient et une assistance ventilatoire peut êtrerequise. Un dispositif adéquat doit être prévu pour le monitoring despatients ayant reçu du rémifentanil. Ce dispositif doit impérativemen­tinclure tout l'équipement nécessaire pour gérer tous les degrés dedépression respiratoire (un équipement d'intubation doit être mis àdisposition) et/ou de rigidité musculaire (pour plus d'informations, voirrubrique 4.4). Le débit initial de perfusion recommandé pour une analgésiesupplé­mentaire chez les patients anesthésiés en respiration spontanée est de0,04 microgram­mes/kg/min avec titration jusqu'à obtention de l'effetsouhaité. Des débits de perfusion compris entre 0,025 et0,1 m­icrogrammes/kg/min ont été étudiés. Les injections en bolus ne sontpas recommandées chez les patients anesthésiés en respiration spontanée.

Le rémifentanil ne doit pas être utilisé comme analgésique dans lesinterventions où les patients restent conscients ou ne reçoivent pasd'assistance respiratoire en cours d'opération.

Médicaments associés

Le rémifentanil réduit les quantités ou les doses d'anesthésiqu­esinhalés, d'hypnotiques et de benzodiazépines requises pour l'anesthésie (voirrubrique 4.5).

En cours d'anesthésie, l'administration concomitante de rémifentanil apermis de réduire les doses d'isoflurane, de thiopental, de propofol ou detémazépam dans des proportions allant jusqu'à 75 %.

Recommandations pour l'arrêt du traitement durant la périodepost-opératoire immédiate

La durée d'action du rémifentanil étant très courte, l'activitémor­phinique résiduelle ne persiste pas plus de 5 à 10 minutes aprèsl'arrêt de l'administration. Lors d'interventions chirurgicales réputéesdoulou­reuses au réveil, des analgésiques doivent être administrés avantl'arrêt de la perfusion de rémifentanil. Un délai suffisant doit êtrerespecté pour que les analgésiques de longue durée d'action atteignent leureffet maximum. Ces analgésiques doivent être choisis en fonction du typed'intervention chirurgicale et du niveau de surveillance post-opératoire.

Dans le cas où le traitement par les analgésiques de longue durée d'actionn'a pas été instauré avant la fin de l'intervention chirurgicale,l'ad­ministration de rémifentanil doit être poursuivie pour maintenirl'anal­gésie durant la période post-opératoire immédiate, jusqu'à ce que lesanalgésiques de longue durée d'action atteignent leur effet maximum.

Si l'administration de rémifentanil est poursuivie durant la périodepost-opératoire, le rémifentanil doit être administré exclusivement dans unlieu entièrement équipé pour le monitoring et l'assistance des fonctionsrespi­ratoire et cardiovasculaire, et par des personnes spécialement formées audiagnostic et à la prise en charge des effets respiratoires des morphiniquespu­issants. En outre, en période post-opératoire, le patient doit faire l'objetd'une surveillance étroite des effets post-opératoires comme la douleur,l'hypo­tension et la bradycardie.

Des recommandations concernant l’administration chez les patients ventilésen Unité de Soins Intensifs sont données dans la rubrique 4.2.3.

Chez les patients en ventilation spontanée, le débit de perfusion derémifentanil peut être initialement réduit à un débit de0,1 microgram­mes/kg/min. Le débit de perfusion peut être ensuite augmentéou diminué par paliers de 0,025 microgram­mes/kg/min toutes les cinq minutesen fonction du niveau d'analgésie et de la fréquence respiratoire dupatient.

L'utilisation de bolus intraveineux de rémifentanil pour traiter la douleurpendant la période post-opératoire n'est pas recommandée chez les patients enventilation spontanée.

Administration en mode « AIVOC » (Anesthésie IntraVeineuse à Objectif deConcentration) :

Induction et entretien de l'anesthésie chez les patients ventilés

En cas d'administration en mode « AIVOC », le rémifentanil doit êtreutilisé en association avec un agent hypnotique administré par voie inhaléeou intraveineuse, au cours de l'induction et de l'entretien de l'anesthésiechez les patients adultes ventilés (voir tableau 1 ci-dessus pour lesperfusions en mode manuel). En association avec ces agents, une analgésieappropriée pour l'induction de l'anesthésie et la chirurgie peutgénéralement être obtenue avec des concentrations plasmatiques cibles enrémifentanil allant de 3 à 8 nanogrammes/ml. La dose de rémifentanil doitêtre adaptée (titration) en fonction de la réponse individuelle dupatient.

Certains actes chirurgicaux particulièrement algiques peuvent nécessiterdes concentrations sanguines cibles allant jusqu'à 15 nanogrammes/ml.

Aux doses recommandées ci-dessus, le rémifentanil réduit de façonsignificative la quantité d'agent hypnotique requise pour entretenirl'a­nesthésie. En conséquence, l'isoflurane et le propofol doivent êtreadministrés selon les recommandations préalablement énoncées afin d'éviterune augmentation des effets hémodynamiques (hypotension et bradycardie) durémifentanil (voir Tableau 1 ci-dessus pour les perfusions en modemanuel).

Le tableau ci-dessous indique les concentrations sanguines en rémifentanilen cas d'administration en mode « AIVOC » équivalentes à divers débits deperfusion en mode manuel à l'état d'équilibre.

Tableau 2. Concentrations sanguines en rémifentanil (nanogrammes/ml)es­timées à l'aide du modèle pharmacocinétique de Minto (1997) chez unpatient masculin de 40 ans, 70 kg et 1,70 m, pour divers débits de perfusionen mode manuel (microgrammes/kg/min) à l'état d'équilibre.

Les données étant insuffisantes, l'utilisation de rémifentanil en mode «AIVOC » n'est pas recommandée pour l'anesthésie des patients en ventilationspon­tanée.

Recommandations pour l'arrêt / la poursuite durant la périodepost-opératoire immédiate

En mode « AIVOC », à la fin de l'acte chirurgical, lorsque la perfusionest arrêtée ou lorsque sa concentration cible est réduite, la respirationspon­tanée du patient doit se rétablir à des concentrations de rémifentanilcal­culées allant de 1 à 2 nanogrammes/ml. Comme dans le cas de la perfusionmanuelle, l'analgésie post-opératoire doit être démarrée avant la fin del'intervention chirurgicale à l'aide d'analgésiques de longue durée d'action(voir également Recommandations pour l'arrêt/la poursuite de la perfusionmanuelle durant la période post-opératoire immédiate dans la rubriqueci-dessus).

Les données étant insuffisantes, l'utilisation de rémifentanil en mode «AIVOC » n'est pas recommandée pour le contrôle de l'analgésiepost-opératoire.

4.2.1.2 Population pédiatrique (de 1 à 12 ans)

L'utilisation de rémifentanil en association avec des agents anesthésiquespour l'induction n'a pas été étudiée.

L'administration de rémifentanil en mode « AIVOC » pour l'induction del'anesthésie n'a pas été étudiée chez les enfants de 1 à 12 ans. Aussi,l'adminis­tration de rémifentanil en mode « AIVOC » n'est pas recommandéechez ces patients.

Entretien de l'anesthésie

Les posologies de rémifentanil ci-dessous (voir tableau 3) sontrecommandées pour l'entretien de l'anesthésie :

Tableau 3 : Posologies de rémifentanil recommandées chez les patientspédia­triques (de 1 à 12 ans)

()Avec administration concomitante d'un mélange de protoxyded'azo­te/oxygène dans un rapport de 2/1.

L'administration de rémifentanil par injection en bolus intraveineux doitêtre effectuée en plus de 30 secondes. La chirurgie doit débuter plus de5 minutes après le début de la perfusion de rémifentanil, si l'injectiond'un bolus intraveineux n'a pas été faite simultanément à la mise en routede la perfusion. En cas d'administration de rémifentanil avec du protoxyded'azote (70 %), les débits d'entretien usuels en perfusion continue sont de0,4 à 3 microgrammes/kg/min. Bien qu'il n'y ait pas eu d'études spécifiquesen pédiatrie, les données obtenues chez l'adulte suggèrent qu'un débitinitial de 0,4 microgram­mes/kg/min serait recommandé.

Les patients pédiatriques doivent être monitorés et la titration des dosesdoit être adaptée pour obtenir une profondeur d'anesthésie correspondant autype d'intervention chirurgicale.

Médicaments associés

Aux doses recommandées ci-dessus, le rémifentanil réduit significativementla dose d'hypnotique requise pour entretenir l'anesthésie. Par conséquent,l'i­soflurane, l'halothane et le sévoflurane doivent être administrés auxdoses préconisées dans le tableau pour éviter une augmentation des effetshémodyna­miques (hypotension et bradycardie) du rémifentanil. Il n'existeaucune recommandation posologique concernant une administration concomitante derémifentanil avec d'autres hypnotiques que ceux listés dans le tableau (voirrubrique ci-dessus : Administration en mode manuel, Médicaments associés).

Recommandations pour la prise en charge du patient durant la périodepost-opératoire immédiate : mise en place d'un relais analgésique avantl'arrêt du rémifentanil :

Compte tenu de la disparition très rapide de l'effet analgésique durémifentanil, l'activité résiduelle ne persiste pas plus de 5 à 10 minutesaprès l'arrêt de l'administration. Lors d'interventions chirurgicales­réputées douloureuses au réveil, des analgésiques doivent être administrésavant l'arrêt de la perfusion de rémifentanil. Un délai suffisant doit êtrerespecté pour que les analgésiques de longue durée d'action soient efficaces.Ces analgésiques doivent être choisis en fonction du type d'intervention et duniveau de surveillance post-opératoire. La dose et le moment de leuradministration doivent être planifiés à l'avance et de façon adaptée àchaque patient (voir rubrique 4.4).

4.2.1.3 Nouveau-nés et nourrissons âgés de moins de 1 an

Le profil pharmacocinétique du rémifentanil chez les nouveau-nés et lesnourrissons âgés de moins de 1 an (voir rubrique 5.1) est comparable à celuiobservé chez l'adulte après ajustement en fonction du poids corporel (voirrubrique 5.2). Néanmoins, les données cliniques disponibles étantinsuffisantes, l'administration de rémifentanil n'est pas recommandée danscette classe d'âge.

Utilisation pour une anesthésie intraveineuse totale (TIVA) : les donnéesissues des essais cliniques sur l’utilisation du rémifentanil dans le cadred’une anesthésie intraveineuse totale sont limitées chez les nourrissons(voir rubrique 5.1). Toutefois, les données cliniques disponibles sontinsuffisantes pour établir des recommandations posologiques.

4.2.1.4 Terrains particuliers

Pour les patients ayant un terrain particulier (patients âgés et obèses,patients insuffisants rénaux et hépatiques, patients opérés enneurochirurgie et patients de classe ASA III/IV), se reporter auxrecommandations posologiques données à la rubrique 4.2.4.

4.2.2 Chirurgie cardiaque

Administration par perfusion en mode manuel

Pour les posologies recommandées chez les patients opérés en chirurgiecardiaque, voir le tableau 4 ci-dessous :

Tableau 4 : Posologies de rémifentanil recommandées pendant l'anesthésiegé­nérale pour chirurgie cardiaque

Induction de l'anesthésie

Après administration d'un hypnotique pour obtenir la perte de conscience, lerémifentanil doit être administré à un débit de perfusion initial de1 microgrammes/kg/min. L'utilisation de bolus intraveineux de rémifentanildurant l'induction chez les patients subissant une chirurgie cardiaque n'est pasrecommandée. L'intubation endotrachéale doit intervenir plus de 5 minutesaprès le début de la perfusion

Entretien de l'anesthésie

Après l'intubation trachéale, le débit de perfusion de rémifentanil doitêtre adapté (titration) aux besoins du patient. Des injections en bolus lentsde doses supplémentaires peuvent être faites si nécessaire. Pour les patientsayant un risque cardiaque important (exemple : chirurgie valvulaire ouinsuffisance ventriculaire gauche sévère), une dose maximum de0,5 microgram­mes/kg doit être administrée en bolus.

Ces recommandations posologiques s'appliquent également pendant lacirculation extracorporelle réalisée en hypothermie (voir rubrique 5.2).

Médicaments associés

Aux posologies recommandées ci-dessus, le rémifentanil réduit de façonsignificative les quantités d'hypnotiques requises pour l'entretien del'anesthésie. En conséquence, l'isoflurane et le propofol doivent êtreadministrés aux doses recommandées ci-dessus pour éviter une augmentation deseffets hémodynamiques (hypotension et bradycardie) du rémifentanil. Iln'existe aucune recommandation posologique concernant une administration­concomitante de rémifentanil avec d'autres hypnotiques que ceux listés dans letableau (voir rubrique ci-dessus : Administration en mode manuel, Médicamentsas­sociés).

Recommandation pour la prise en charge du patient durant la périodepost-opératoire

Maintien du rémifentanil en analgésie post-opératoire avantextubation

Il est recommandé de maintenir le débit de perfusion de rémifentanil audébit utilisé à la fin de l'intervention durant le transfert en salle deréveil. A l'arrivée en salle de réveil, le niveau d'analgésie et desédation du patient devra être étroitement monitoré et le débit deperfusion sera ajusté en fonction des besoins du patient (voir rubrique4.2.3 pour plus d'informations sur la prise en charge des patients en Unité deSoins Intensifs).

Mise en place d'un relais analgésique avant l'arrêt du rémifentanil

Compte tenu de la disparition très rapide de l'effet du rémifentanil,l'ac­tivité morphinique résiduelle ne persiste pas plus de 5 à 10 minutesaprès l'arrêt de l'administration. Un relais par agents analgésiques etsédatifs devra être instauré suffisamment tôt avant l'arrêt de la perfusiondu rémifentanil pour permettre à ces agents de prouver leur effetthérapeutique. Il est donc recommandé que le choix de ces agents, des doses etdu moment de l'administration soit planifié avant le sevrage de la ventilationassistée du patient.

Recommandations pour l'arrêt du rémifentanil

Compte tenu de la disparition très rapide de l'effet du rémifentanil, unehypertension, des frissons et des douleurs ont été rapportés chez despatients en chirurgie cardiaque, immédiatement après l'arrêt de la perfusion(voir rubrique 4.8). Pour réduire ce risque d'événements indésirables, unrelais analgésique adéquat doit être mis en place (comme décrit plus haut),avant d'arrêter la perfusion de rémifentanil. Jusqu'à cet arrêt, le débitde perfusion doit être réduit par paliers d'au moins 25 % en respectant desintervalles d'au moins 10 minutes.

Pendant le sevrage de la ventilation artificielle, le débit de perfusion derémifentanil ne doit pas être augmenté. La titration doit uniquement êtrediminuée et accompagnée si besoin de l'administration d'autres analgésiques.Les variations de paramètres hémodynamiques du type hypertension ettachycardie doivent être traitées par des traitements appropriés.

Lors de l'administration d'agents morphiniques en relais analgésique, lespatients doivent être étroitement monitorés. Le bénéfice d'une prise encharge optimale de l'analgésie post-opératoire doit toujours être évalué enfonction du risque potentiel de dépression respiratoire de ces agents.

Administration en mode « AIVOC » (Anesthésie IntraVeineuse à Objectif deConcentration)

Induction et entretien de l'anesthésie

En cas d'administration en mode « AIVOC », le rémifentanil doit êtreutilisé en association avec un agent hypnotique inhalé ou administré par voieintraveineuse au cours de l'induction et de l'entretien de l'anesthésie chezles patients adultes ventilés (voir tableau 4 Posologies de rémifentanilre­commandées pendant l'anesthésie générale pour chirurgie cardiaque à larubrique 4.2.2). En association avec ces agents, une analgésie appropriée àla chirurgie cardiaque est généralement atteinte pour des concentration­ssanguines cibles de rémifentanil plus élevées que celles utilisées pour lesactes de chirurgie générale. Des concentrations sanguines allant jusqu'à20 nanogrammes/ml ont été utilisées dans le cadre des études cliniques avectitration du rémifentanil en fonction de la réponse individuelle du patient.Aux doses recommandées ci-dessus, le rémifentanil réduit de façonsignificative la quantité d'agent hypnotique requise pour entretenirl'a­nesthésie. En conséquence, l'isoflurane et le propofol doivent êtreadministrés selon les recommandations préalablement énoncées afin d'éviterune augmentation des effets hémodynamiques (hypotension et bradycardie) durémifentanil (voir tableau 4 Posologies de rémifentanil recommandées pendantl'anesthésie générale pour chirurgie cardiaque ci-dessus).

Pour des informations sur les concentrations sanguines de rémifentanilob­tenues sous perfusion en mode manuel, voir tableau 2 Concentrations sanguinesen rémifentanil (nanogrammes/ml) estimées à l'aide du modèlepharmaco­cinétique de Minto (1997) à la rubrique 4.2.1.1.

Recommandations pour l'arrêt / la poursuite pendant la périodepost-opératoire immédiate

En mode « AIVOC » à la fin de l'acte chirurgical, lorsque la perfusion derémifentanil est arrêtée ou lorsque sa concentration cible est réduite, larespiration spontanée du patient doit se rétablir à des concentration­scalculées de rémifentanil allant de 1 à 2 nanogrammes/ml. Comme dans le casd'une perfusion manuelle, l'analgésie post-opératoire doit être démarréeavant la fin de l'intervention chirurgicale à l'aide d'analgésiques de longuedurée d'action (voir Recommandations pour l’arrêt à la rubrique 4.2.2 «Administration en mode manuel »).

Les données étant insuffisantes, l'utilisation de rémifentanil en mode «AIVOC » n'est pas recommandée pour le contrôle de l'analgésiepost-opératoire.

4.2.3.1 Adultes

Le rémifentanil peut être utilisé pour l'analgésie des patients ventilésen Unité de Soins Intensifs. Si nécessaire, des agents sédatifs serontassociés.

Lors d'essais cliniques contrôlés, le rémifentanil a été étudiépendant des durées allant jusqu'à 3 jours chez les patients en Unité deSoins Intensifs.

Comme la tolérance et l'efficacité du rémifentanil n'ont pas étéétablies au-delà de 3 jours, l'utilisation du rémifentanil n'est pasrecommandée pour des durées de traitement supérieures à 3 jours.

L'utilisation de rémifentanil en mode « AIVOC » n'ayant pas étéétudiée chez les patients en Unité de Soins Intensifs, ce moded'adminis­tration n'est pas recommandé chez ces patients.

Chez l'adulte, il est recommandé de démarrer la perfusion de rémifentanilà un débit allant de 0,1 microgram­mes/kg/min (6 microgrammes/kg/h) à0,15 microgram­mes/kg/min (9 microgrammes/kg/h). Le débit de perfusion doitêtre augmenté par paliers de 0,025 microgram­mes/kg/min(1,5 mi­crogrammes/kg/h) jusqu'au niveau désiré de sédation etd'analgésie. Un intervalle d'au moins 5 minutes devra être prévu entre2 ajustements posologiques. Le niveau de sédation et d'analgésie doit êtresurveillé attentivement, réévalué régulièrement et la vitesse de perfusionde rémifentanil doit être ajustée en conséquence. Si un débit de perfusionde 0,2 microgram­mes/kg/min (12 microgram­mes/kg/h) est atteint et qu'unesédation complémentaire est nécessaire, il est recommandé d'associer unagent sédatif approprié (voir ci-dessous). La dose d'agent sédatif doit êtreadaptée (titration) pour obtenir le niveau de sédation désiré. Si uneanalgésie supplémentaire est nécessaire, le débit de perfusion durémifentanil peut être à nouveau augmenté par paliers de0,025 micro­grammes/kg/min (1,5 microgram­mes/kg/h).

Le tableau suivant résume les débits de perfusion initiaux et lesintervalles posologiques usuels pour l'analgésie et la sédation :

Tableau 5 : Posologies de rémifentanil recommandées pour l'utilisation enUnité de Soins Intensifs

L'administration de rémifentanil en bolus n'est pas recommandée pour lespatients en Unité de Soins Intensifs.

L'utilisation de rémifentanil réduit les besoins posologiques des agentssédatifs associés. En cas de besoin, les doses initiales usuelles d'agentssédatifs sont données ci-dessous :

Tableau 6 : Dose initiale recommandée d'agents sédatifs (si besoin)

Les agents sédatifs doivent être administrés séparément afin depermettre leur titration.

Analgésie complémentaire pour les patients ventilés subissant desinterventions douloureuses

Le débit de perfusion du rémifentanil peut être augmenté afin de fournirune couverture analgésique complémentaire pour les patients ventiléssubissant des interventions douloureuses telles qu'aspirations endotrachéales,pan­sements et kinésithérapie. Avant le début de la stimulation, il estrecommandé de maintenir, pendant au moins 5 minutes, un débit de perfusiond'au moins 0,1 microgram­mes/kg/min (6 microgrammes/kg/h). D'autresajustements posologiques peuvent être réalisés toutes les 2 à 5 minutes enaugmentant le débit de perfusion par paliers de 25 à 50 %, en prévision ouen réponse à un besoin complémentaire en analgésie. Durant la stimulationdou­loureuse, le débit moyen de perfusion est de 0,25 microgram­mes/kg/min(15 mi­crogrammes/kg/h) avec un maximum de 0,74 microgram­mes/kg/min(45 mi­crogrammes/kg/h) pour obtenir une analgésie complémentaire.

Mise en place d'un relais analgésique avant l'arrêt du rémifentanil

Quelle que soit la durée de la perfusion et compte tenu de la disparitiontrès rapide de l'effet analgésique du rémifentanil, l'activité morphiniqueré­siduelle ne persiste pas plus de 5 à 10 minutes après l'arrêt. Aprèsl'adminis­tration de rémifentanil, la possibilité d'un phénomène detolérance et d'une hyperalgie doit être envisagée. Par conséquent, avantl'arrêt de la perfusion de rémifentanil, un relais analgésique et sédatifdoit être mis en place, pour prévenir l'hyperalgie et les modificationshé­modynamiques associées. Ce relais doit être mis en place suffisamment tôtpour permettre à ces agents d'être efficaces. Le choix de ces agents, desdoses et du moment de l'administration est recommandé avant l'arrêt durémifentanil.

Parmi les différentes possibilités d'analgésie, il peut être envisagél'admi­nistration d'agents analgésiques de longue durée d'action par voieorale, intraveineuse ou loco-régionale. Cette administration sera contrôléepar l'infirmière ou le patient. Ces techniques devront systématiquement êtreadaptées aux besoins du patient, au fur et à mesure de la réduction du débitde perfusion du rémifentanil.

Un phénomène de tolérance peut éventuellement se produire lors d'uneadministration prolongée d'agents morphiniques.

Recommandation pour l'extubation et l'arrêt du rémifentanil

Afin de permettre un réveil de qualité après administration derémifentanil, il est recommandé d'adapter le débit de perfusion derémifentanil par paliers de 0,1 microgram­mes/kg/min (6 microgrammes/kg/h)sur une période d'une heure avant l'extubation.

Après extubation, le débit de perfusion doit être réduit par paliers de25 % en respectant des intervalles d'au moins 10 minutes entre chaque palierjusqu'à arrêt de la perfusion. Pendant le sevrage ventilatoire, le débit deperfusion du rémifentanil ne doit pas être augmenté, mais diminué et, sibesoin, d'autres agents analgésiques peuvent être associés aurémifentanil.

A l'arrêt du rémifentanil, la tubulure de perfusion doit être purgée oudébranchée pour éviter toute administration accidentelle ultérieure.

Lors de l'administration d'agents morphiniques en relais analgésique, lespatients doivent faire l'objet d'un monitoring attentif. Le bénéfice d'uneprise en charge optimale de l'analgésie doit toujours être évalué enfonction du risque potentiel de dépression respiratoire de ces agents.

4.2.3.2 Population pédiatrique en Unité de Soins Intensifs

En l'absence de données disponibles en pédiatrie, l'utilisation durémifentanil chez les patients pédiatriques en Unité de Soins Intensifs n'estpas recommandée.

4.2.3.3 Insuf­fisants rénaux en Unité de Soins Intensifs

Aucun ajustement des doses recommandées ci-dessus n'est nécessaire chez lespatients insuffisants rénaux y compris ceux sous dialyse. Cependant, laclairance du métabolite acide carboxylique est diminuée chez les insuffisantsrénaux (voir rubrique 5.2).

4.2.4.1 Patients âgés (plus de 65 ans)

Anesthésie générale

Il convient d'être prudent en cas d'administration de rémifentanil danscette population. Chez les patients âgés de plus de 65 ans, les posologiesinitiales recommandées pour l'adulte doivent être diminuées de moitié, puisadaptées (titration) aux besoins de chaque patient, étant donné lasensibilité accrue constatée des sujets âgés aux effets pharmacodynami­quesdu rémifentanil. Cet ajustement des doses s'applique pour toutes les phases del'anesthésie : induction, entretien de l'anesthésie générale et sédation dela douleur post-opératoire immédiate.

En mode « AIVOC », du fait d'une sensibilité accrue des patients âgés aurémifentanil, la concentration initiale cible doit être de 1,5 à4 nanogrammes/ml avec adaptation ultérieure (titration) en fonction de laréponse du patient.

Anesthésie générale pour chirurgie cardiaque

Il n'est pas nécessaire de réduire la dose initiale (voir rubrique4.2.2).

Soins intensifs

Il n'est pas nécessaire de réduire la dose initiale (voir rubriqueUtilisation en Unité de Soins Intensifs ci-dessus).

4.2.4.2 Patients obèses

En cas d'administration par perfusion en mode manuel chez un patient obèse,la posologie de rémifentanil doit être réduite et basée sur le poids idéalthéorique du patient car la clairance et le volume de distribution durémifentanil sont mieux corrélés au poids idéal théorique qu'aupoids réel.

Sur la base du calcul de la masse corporelle maigre (MCM) utilisé dans lemodèle de Minto, la MCM peut être sous-évaluée chez les femmes présentantun indice de masse corporelle IMC) supérieur à 35 kg/m2 et chez les hommesprésentant un IMC supérieur à 40 kg/m2. Afin d'éviter un sous-dosage chezces patients, l’administration du rémifentanil en mode « AIVOC » doit êtresoigneusement adaptée (titration) à la réponse individuelle.

4.2.4.3 Insuf­fisance rénale

Sur la base des données disponibles à ce jour, une adaptation posologiquechez les patients ayant une altération de la fonction rénale n'est pasnécessaire y compris chez les patients en Unité de Soins Intensifs. Toutefois,chez ces patients la clairance du métabolite acide carboxylique estdiminuée.

4.2.4.4 Insuf­fisance hépatique

Le profil pharmacocinétique du rémifentanil restant inchangé chez lespatients présentant une altération des fonctions hépatiques, aucuneadaptation posologique ne se justifie dans cette population. Toutefois, lespatients atteints d'une insuffisance hépatique sévère peuvent êtrelégèrement plus sensibles aux effets dépresseurs respiratoires durémifentanil (voir rubrique 4.4). Ces patients nécessitent donc unesurveillance étroite et la posologie de rémifentanil doit être adaptée(titration) aux besoins individuels de chaque patient.

4.2.4.5 Neurochi­rurgie

L'expérience clinique limitée en neurochirurgie a montré que desrecommandations posologiques particulières n'étaient pas nécessaires.

4.2.4.6 Patients de classes ASA III/IV

Anesthésie générale

Comme les effets hémodynamiques des opioïdes puissants risquent d'êtreplus prononcés chez les patients de classes ASA III/IV, l'administration derémifentanil doit être réalisée avec précaution dans cette population. Ilest donc recommandé de réduire la dose initiale et d'adapter ultérieurementle débit jusqu'à obtention de l'effet souhaité.

Les données disponibles en pédiatrie sont insuffisantes pour permettre desrecommandations posologiques. En mode « AIVOC » chez les patients ASA III ouIV, une concentration cible initiale plus faible (1,5 à 4 nanogrammes/ml)de­vra être utilisée, avec adaptation ultérieure (titration) en fonction de laréponse du patient.

Anesthésie générale pour chirurgie cardiaque

Il n'est pas nécessaire de réduire la dose initiale (voir rubrique4.2.2).

Tableau 7 : Débit de perfusion de rémifentanil (ml/kg/h)

Tableau 8 : Débit de perfusion de rémifentanil (ml/h) pour une solution à20 microgrammes/ml

Tableau 9 : Débit de perfusion de rémifentanil (ml/h) pour une solution à25 microgrammes/ml

Tableau 10 : Débit de perfusion de rémifentanil (ml/h) pour une solutionà 50 microgrammes/ml

Tableau 11 : Débit de perfusion de rémifentanil (ml/h) pour une solutionà 250 microgrammes/ml

4.3. Contre-indications

REMIFENTAMIL TEVA contenant de la glycine, son administration par voiepéridurale ou intrathécale est contre-indiquée (voir rubrique 5.3).

REMIFENTAMIL TEVA est contre-indiqué en cas d'hypersensibilité aurémifentanil ou à d'autres dérivés du fentanyl ou à l'un desexcipients.

L'utilisation de rémifentanil en monothérapie durant l'induction del'anesthésie est contre-indiquée.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le rémifentanil doit être administré exclusivement dans un lieuentièrement équipé pour le monitoring et l'assistance des fonctionsrespi­ratoire et cardiovasculaire, et par des personnes spécialement formées àl'utilisation des médicaments anesthésiques, mais aussi au diagnostic et à laprise en charge des effets indésirables attendus des morphiniques puissants,notamment à la réanimation cardiaque et respiratoire. La formation requiseinclut la mise en place et le maintien de la perméabilité des voies aérienneset de la ventilation assistée. La tolérance et l'efficacité du rémifentanilchez les patients ventilés en Unité de Soins Intensifs n'ayant pas étéétudiées pour des durées supérieures à 3 jours, l'utilisation dutraitement au-delà de 3 jours n'est pas recommandée dans cette population depatients.

Risque associé à l’utilisation concomitante de sédatifs tels que lesbenzodiazépines ou les médicaments apparentés :

L’utilisation concomitante de rémifentanil et de sédatifs tels que lesbenzodiazépines ou les médicaments apparentés peut entraîner une sédation,une dépression respiratoire, un coma ou le décès. En raison de ces risques,la prescription concomitante avec ces sédatifs doit être réservée auxpatients ne disposant pas d’autres options thérapeutiques. Si la décisionest prise de prescrire rémifentanil de façon concomitante avec des sédatifs,il convient d’utiliser la dose efficace la plus faible et la durée dutraitement doit être aussi courte que possible.

Les patients doivent être suivis étroitement pour détecter des signes etsymptômes éventuels de dépression respiratoire et de sédation. À ce sujet,il est fortement recommandé d’informer les patients et leurs soignants defaire attention à ces symptômes (voir rubrique 4.5).

Compte tenu de la disparition très rapide de l'effet analgésique durémifentanil, l'activité morphinique résiduelle ne persiste pas plus de 5 à10 minutes après l'arrêt de l'administration. Lors de l'administration d'unagoniste morphinique µ comme le rémifentanil, la possibilité d'apparitiond'un phénomène de tolérance et d'hyperalgie doit être envisagée.

Avant l'arrêt du rémifentanil, un relais analgésique et sédatif doit doncêtre mis en place. Un délai suffisant doit être respecté pour que lesanalgésiques soient efficaces et pour prévenir une éventuelle hyperalgie etdes modifications hémodynamiques associées. Lors d'interventions chirurgicales­réputées douloureuses au réveil, des analgésiques doivent être administrésavant l'arrêt de la perfusion de rémifentanil. Un délai suffisant doit êtrerespecté pour que les analgésiques de longue durée d'action soient efficaces.Ces analgésiques doivent être choisis en fonction du type d'intervention­chirurgicale et du niveau de surveillance post-opératoire. Lors del'administration d'agents morphiniques en relais analgésique, le bénéficed'une prise en charge optimale de la douleur post-opératoire doit toujoursêtre évalué en fonction du risque potentiel de dépression respiratoire deces agents.

Suite à l'arrêt brutal du rémifentanil, des symptômes liés au sevrageincluant tachycardie, hypertension et agitation ont été rapportés peufréquemment en particulier après utilisation prolongée de plus de 3 jours.Dans ces cas, la reprise du traitement et son arrêt progressif ont étébénéfiques. L'utilisation de REMIFENTANIL TEVA chez les patients ventilésmécani­quement en Unité de Soins Intensifs n'est pas recommandée pour unedurée de traitement supérieure à 3 jours.

Aux doses recommandées, une rigidité musculaire peut survenir. Comme avecles autres morphiniques, l'incidence de la rigidité musculaire dépend de ladose et de la vitesse d'administration. C'est pourquoi les injectionsintra­veineuses de rémifentanil sous forme de bolus lent ne doivent pas êtreeffectuées en moins de 30 secondes.

La prise en charge de la rigidité musculaire induite par le rémifentanildoit être adaptée à l'état clinique du patient et repose sur l'assistancedes fonctions vitales. L'apparition d'une rigidité musculaire excessive pendantl'induction de l'anesthésie doit être traitée par l'administration d'uncurare et/ou l'adjonction d'agents hypnotiques. Les rigidités musculairesob­servées pendant l'administration de rémifentanil comme analgésique peuventêtre traitées par l'arrêt ou la diminution du débit de la perfusion derémifentanil. La rigidité musculaire disparaît quelques minutes aprèsl'arrêt de la perfusion de rémifentanil. Il est également possibled'admi­nistrer un antagoniste morphinique µ mais l'effet analgésique durémifentanil risque alors d'être atténué ou supprimé.

Comme avec tous les morphiniques puissants, l'analgésie intense s'accompagned'une dépression respiratoire marquée. Par conséquent, le rémifentanil nepeut être administré que dans des lieux équipés des moyens nécessaires pourdéceler et prendre en charge une dépression respiratoire. Des précautionspar­ticulières doivent être prises pour les patients ayant une insuffisanceres­piratoire et une insuffisance hépatique sévère. Ces patients peuvent eneffet être légèrement plus sensibles aux effets dépresseurs respiratoires durémifentanil et nécessitent donc une surveillance étroite, et la posologie derémifentanil doit être adaptée (titration) aux besoins individuels de chaquepatient.

La survenue d'une dépression respiratoire impose une prise en chargeadéquate, incluant une diminution de 50 % du débit de perfusion ou uneinterruption temporaire de la perfusion. A la différence des autres dérivésdu fentanyl, le rémifentanil n'a jamais provoqué de dépression respiratoireré­currente, même après une administration prolongée. Cependant, en présencede facteurs de confusion tels que l'administration accidentelle de doses enbolus (voir rubrique ci-dessous) et l'administration en association à desmorphiniques de plus longue durée d'action, il a été rapporté unedépression respiratoire survenant jusqu'à 50 minutes après l'arrêt de laperfusion. Comme de nombreux facteurs peuvent affecter le réveil, il estimportant de veiller à ce que le patient ait complètement repris conscience etrécupéré une ventilation spontanée adaptée avant de le laisser quitter lasalle de réveil.

Le risque d'hypotension artérielle et de bradycardie, pouvant conduire àune asystolie ou à un arrêt cardiaque (voir rubriques 4.5 et 4.8), peut êtrediminué en réduisant le débit de perfusion de rémifentanil ou la dose desanesthésiques administrés parallèlement, ou bien par un remplissagevas­culaire ou encore par l'administration de vasopresseurs oud'anticholi­nergiques.

Les patients en mauvais état général, hypovolémiques, et les personnesâgées peuvent être plus sensibles aux effets cardiovasculaires durémifentanil.

Une quantité suffisante de rémifentanil peut être présente dans l'espacemort de la tubulure et/ou du cathéter et provoquer une dépressionres­piratoire, une apnée et/ou une rigidité musculaire si la tubulure estrincée avec une solution injectable ou avec d'autres médicaments injectables.Cela peut être évité en administrant le rémifentanil dans une tubulure àdébit rapide ou dans une tubulure réservée au rémifentanil, qui seradébranchée à l'arrêt de l'administration.

Il n'existe actuellement aucune donnée concluante concernant l'utilisationdu rémifentanil chez les nouveau-nés et les nourrissons âgés de moins de1 an.

Comme les autres morphiniques, le rémifentanil peut induire unedépendance.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Sédatifs tels que les benzodiazépines ou les médicamentsap­parentés :

L’utilisation concomitante d’opioïdes avec des sédatifs tels que lesbenzodiazépines ou les médicaments apparentés augmente le risque desédation, dépression respiratoire, coma et décès en raison de l’effetcumulatif de dépression du SNC. La posologie et la durée de l’utilisation­concomitante doivent être limitées (voir rubrique 4.4).

Le rémifentanil n'étant pas métabolisé par les pseudocholines­térasesplasma­tiques, des interactions avec les médicaments métabolisés par cesenzymes ne sont pas attendues.

Comme les autres morphiniques, le rémifentanil administré aussi bien parperfusion en mode manuel que « AIVOC », réduit les doses d'anesthésiqu­esinhalés ou intraveineux et de benzodiazépines requis pour l'anesthésie (voirrubrique 4.2). En cas de non diminution des doses de médicaments dépresseursdu système nerveux central associés, les patients peuvent être exposés àune augmentation de l'incidence des effets indésirables liés à ces produits.Les données connues sur les interactions médicamenteuses avec d'autresmorphi­niques dans le cadre d'une anesthésie sont très limitées.

Les effets cardiovasculaires du rémifentanil (hypotension et bradycardie)peuvent être majorés chez les patients recevant de façon concomitante desmédicaments modifiant la fonction cardiaque de type bêtabloquant et inhibiteurcalcique (voir aussi rubriques 4.4 et 4.8).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Aucune étude spécifique et contrôlée n'a été conduite chez des femmesenceintes. Les études réalisées chez l'animal ont révélé un certain degréde toxicité reproductive (voir rubrique 5.3). Aucun effet tératogène n'aété observé chez les rats ni chez les lapins. Le risque potentiel chezl'homme est inconnu. REMIFENTANIL TEVA ne doit donc être administré pendant lagrossesse qu'en cas de nécessité absolue.

Le profil d'innocuité du rémifentanil pendant le travail ou l'accouchementn'a pas été prouvé. Les données existantes sont insuffisantes pourrecommander l'utilisation du rémifentanil pendant le travail et durant lescésariennes. Le rémifentanil passe la barrière placentaire et les dérivésdu fentanyl peuvent provoquer des dépressions respiratoires chez l'enfant.

Le passage du rémifentanil dans le lait maternel n'est pas connu. Cependant,les dérivés du fentanyl sont excrétés dans le lait maternel chez la femme etdes dérivés du rémifentanil ont été détectés dans le lait de rates aprèsadministration de rémifentanil. En conséquence, les femmes qui allaitentdoivent être informées de ne pas donner le sein pendant les 24 heures suivantl'admi­nistration du rémifentanil.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le rémifentanil a une influence importante sur l'aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines. Si la sortie du patient est prévue peude temps après une anesthésie comportant du rémifentanil et un traitement paranesthésiques, le patient ne doit ni conduire, ni utiliser de machines. Il estprudent que le patient soit accompagné lors de son retour à domicile et qu'ilne consomme pas de boisson alcoolisée.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment observés avec lerémifentanil découlent directement de la pharmacologie des agonistesmorphi­niques µ.

Les fréquences des effets indésirables ci-dessous sont définiescomme :

Très fréquent (≥ 1/10), Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), Peu fréquent(≥ 1/1 000 à 1/100), Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) et Très rare(< 1/10 000), Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la basedonnées disponibles).

Leur incidence est indiquée ci-dessous pour chaque classe de systèmesd'organes :

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Comme avec tous les analgésiques morphiniques puissants, un surdosagedevrait se traduire par une accentuation des effets pharmacologiqu­esprévisibles du rémifentanil. Compte tenu de la très courte durée d'action durémifentanil, le risque d'effets délétères dus au surdosage est limité auxquelques minutes suivant l'administration du médicament. Après arrêt dutraitement, le retour du patient à l'état initial se fait en moins de10 minutes.

Dans l'éventualité d'un surdosage avéré ou suspecté, la conduite àtenir est la suivante : arrêter l'administration du rémifentanil, assurer laperméabilité des voies aériennes, entreprendre une ventilation assistée oucontrôlée avec une oxygénation et maintenir une fonction cardiovascula­ireadaptée. Si la dépression respiratoire est associée à une rigiditémusculaire, l'administration d'un curare peut être nécessaire pour faciliterla ventilation assistée ou contrôlée. Le remplissage vasculaire,l'ad­ministration de vasopresseurs pour corriger l'hypotension artérielle etd'autres mesures d'assistance des fonctions vitales peuvent être utiles.

En cas de dépression respiratoire sévère, un antagoniste morphinique,comme la naloxone, peut être administré par voie intraveineuse à titred'antidote spécifique, en plus d'une assistance respiratoire. La durée de ladépression respiratoire secondaire à un surdosage en rémifentanil a peu dechances d'excéder la durée d'action de l'antagoniste morphinique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Anesthésiques opioïdes, code ATC :N01AH06.

Le rémifentanil est un agoniste sélectif des récepteurs morphiniques µ,avec un court délai d'action et une durée d'action très brève. L'activitémor­phinique du rémifentanil est antagonisée par les antagonistes desmorphiniques, comme la naloxone.

Les dosages d'histamine effectués chez des patients et des volontaires sainsayant reçu jusqu'à 30 microgrammes/kg de rémifentanil par injectionintra­veineuse en bolus n'ont pas révélé d'élévation des tauxd'histamine.

Nouveau-nés/nourrissons (âgés de moins de 1 an) :

Dans une étude multicentrique, randomisée (rapport de 2/1, rémifentanil :halothane), en ouvert, en groupe parallèle, réalisée chez 60 nourrissons etnouveau-nés âgés de 8 semaines ou moins (âge moyen de 5,5 semaines) avecun score ASA I ou II devant subir une pyloromyotomie, l’efficacité et lasécurité du rémifentanil (administré en perfusion continue à un débitinitial de 0,4 microgram­me/kg/min avec ajout de doses supplémentaires oumodification du débit de perfusion si nécessaire) ont été comparées àcelles de l’halothane (administré à une concentration de 0,4 % avecaugmentation supplémentaire de la concentration si nécessaire). L’entretiende l’anesthésie a été réalisé par l’administration complémentaired’un mélange oxygène (30 %)/protoxyde d’azote (N20) (70 %). Le délai derécupération a été plus long dans le groupe rémifentanil par rapport augroupe halothane (non significatif).

Utilisation pour l’anesthésie intraveineuse totale (TIVA) – enfantsâgés de 6 mois à 16 ans

L’anesthésie intraveineuse totale avec le rémifentanil en chirurgiepédi­atrique a été comparée à l’anesthésie par inhalation au cours detrois études randomisées en ouvert. Les résultats sont résumés dans letableau ci-dessous.

Dans l’étude portant sur la chirurgie abdominale basse/urologique visantà comparer rémifentanil/pro­pofol avec rémifentanil/sé­voflurane, unehypotension est survenue significativement plus fréquemment sousrémifenta­nil/sévoflura­ne, et une bradycardie a été observéesigni­ficativement plus fréquemment sous rémifentanil/pro­pofol. Dansl’étude portant sur la chirurgie ORL visant à comparerrémifen­tanil/propofol avec desflurane/pro­toxyde d’azote, un rythmecardiaque significativement plus élevé a été observé chez les sujetsrecevant desflurane/pro­toxyde d’azote par rapport à ceux recevantrémifen­tanil/propofol et par rapport aux valeurs initiales.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après l'administration du rémifentanil aux doses recommandées, la demi-vied'élimination effective varie de 3 à 10 minutes. Chez les adultes jeunessains, la clairance moyenne du rémifentanil est de 40 ml/min/kg, le volume dedistribution central de 100 ml/kg et le volume de distribution à l'étatd'équilibre de 350 ml/kg. Aux doses recommandées, les concentration­ssanguines du rémifentanil sont proportionnelles à la dose administrée. Pourchaque augmentation du débit de perfusion de 0,1 microgram­mes/kg/min, laconcentration sanguine de rémifentanil s'accroît de 2,5 nanogrammes/ml. Letaux de liaison du rémifentanil aux protéines plasmatiques est voisin de70 %.

Le rémifentanil est un dérivé morphinique, métabolisé par lesestérases, notamment par des estérases non spécifiques du sang et des tissus.Le métabolisme du rémifentanil aboutit à la formation d'un métabolite,l'acide carboxylique, essentiellement inactif (4 600 fois moins actif que lerémifentanil). Les études chez l'homme montrent que l'ensemble de l'activitéphar­macologique est lié à la molécule mère. L'activité de ce métaboliten'a donc pas de conséquence clinique. Chez les adultes sains, la demi-vie dumétabolite est de 2 heures. Chez les patients ayant une fonction rénalenormale, 95 % du rémifentanil, sous la forme du métabolite acidecarboxylique, sont éliminés dans les urines. Le rémifentanil n'est pas unsubstrat pour les cholinestérases plasmatiques.

Un essai clinique chez l'homme a révélé que la concentration moyenne derémifentanil dans le sang fœtal était équivalente à la moitié de laconcentration sanguine maternelle. Mais dans d'autres essais, on a trouvé uneconcentration similaire chez le fœtus et chez la mère. Le rapport entre lesconcentrations ombilicales artérielle et veineuse du rémifentanil estapproximati­vement de 30 % chez le fœtus, ce qui suggère l'existence d'unmétabolisme du rémifentanil chez le nouveau-né. Chez le rat, les métabolitesdu rémifentanil passent dans le lait.

La clairance du rémifentanil est réduite d'environ 20 % lors d'unecirculation cardiopulmonaire extracorporelle réalisée en hypothermie (28°C).La baisse de la température corporelle diminue la clairance d'élimination de3 % par degré centigrade.

L'état de la fonction rénale n'affecte pas la récupération rapideobservée après une sédation et une analgésie sous rémifentanil.

Quel que soit le degré d'insuffisance rénale, la pharmacocinétique durémifentanil n'est pas significativement modifiée chez ces patients, mêmeaprès une administration allant jusqu'à 3 jours en Unité de SoinsIntensifs.

La clairance du métabolite acide carboxylique est diminuée chez lespatients insuffisants rénaux. En Unité de Soins Intensifs, les patientsatteints d'une insuffisance rénale modérée ou sévère ont une concentrationdu métabolite acide carboxylique qui peut atteindre 100 fois celle durémifentanil à l'état d'équilibre. Chez ces patients, les données cliniquesdispo­nibles montrent que l'accumulation du métabolite n'a pas d'effetmorphinique cliniquement significatif même après administration d'uneperfusion de rémifentanil allant jusqu'à 3 jours. Il n'y a pas de donnéedisponible sur la tolérance et le profil pharmacocinétique du métabolite pourdes perfusions de rémifentanil de plus de 3 jours chez les patientsinsuf­fisants rénaux.

Il n'est pas prouvé que le rémifentanil soit éliminé par dialyse.

L'hémodialyse permet d'éliminer 25 à 35 % du métabolite acidecarboxylique. Chez les patients souffrant d'anurie, la demi-vie du métaboliteacide carboxylique passe à 30 heures.

La pharmacocinétique du rémifentanil est inchangée chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique sévère en attente d'unetransplan­tation hépatique, ou pendant la phase anhépatique de latransplantation hépatique. Les patients atteints d'une insuffisance hépatiquesévère peuvent être un peu plus sensibles aux effets dépresseursres­piratoires du rémifentanil. Ces patients nécessitent donc une surveillanceétroite et la posologie du rémifentanil doit être adaptée à leurs besoinsindividuels.

La clairance moyenne et le volume de distribution à l'état d'équilibre durémifentanil sont augmentés chez les plus jeunes enfants et diminuent ensuitepour atteindre les valeurs de l'adulte jeune vers 17 ans. La demi-vied'élimination du rémifentanil n'est pas significativement différente chez lesnouveau-nés, comparativement à celle de l'adulte jeune en bonne santé. Lesvariations de l'effet analgésique après les modifications du débit deperfusion du rémifentanil doivent être rapides et similaires à cellesobservées chez l'adulte jeune en bonne santé. La pharmacocinétique dumétabolite acide carboxylique chez les enfants de 2 à 17 ans est comparableà celle des adultes après ajustement en fonction du poids corporel.

La clairance du rémifentanil est légèrement réduite (d'environ 25 %)chez les patients âgés (de plus de 65 ans) par rapport à celle observéechez les jeunes patients. L'activité pharmacodynamique du rémifentanilau­gmente avec l'âge. Par comparaison aux sujets plus jeunes, la concentrationef­ficace 50 (CE50) nécessaire chez les patients âgés pour la formationd'ondes delta sur l'électro-encéphalogramme (EEG) est réduite de 50 %; parconséquent, les posologies initiales recommandées de rémifentanil doiventêtre réduites de moitié chez les personnes âgées, puis adaptées avec soinaux besoins de chaque individu.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les manifestations attendues d'intoxication par agonisme morphinique µ ontété observées chez la souris, le rat et le chien non ventilés, aprèsl'adminis­tration d'une forte dose de rémifentanil injectée en bolusintraveineux. Dans ces études, l'espèce la plus sensible, le rat mâle, asurvécu à l'administration d'une dose de 5 mg/kg.

Des micro-hémorragies cérébrales provoquées par l'hypoxie, observéeschez les chiens, ont été réversibles dans les 14 jours suivant l'arrêt del'administration de rémifentanil.

Des doses de rémifentanil administrées en bolus chez le rat et le chien nonventilés ont entraîné une dépression respiratoire pour l'ensemble des dosesétudiées et des micro-hémorragies cérébrales réversibles chez le chien.Des investigations complémentaires ont montré que les micro-hémorragiesré­sultaient de l'hypoxie et n'étaient pas spécifiques au rémifentanil. Lesmicro-hémorragies cérébrales n'ont pas été observées dans les études deperfusion chez le rat et le chien non ventilés car celles-ci ont étéréalisées à des doses qui ne provoquaient pas de dépression respiratoiresévère. Les résultats des études précliniques font apparaître ladépression respiratoire et les séquelles associées comme étant la cause laplus probable des effets indésirables potentiellement graves chez l'Homme.

L'administration intrathécale de l'excipient seul (glycine), chez le chien,provoque une agitation, une douleur, une incoordination et un dysfonctionne­mentdes membres postérieurs. Ces effets sont considérés comme étant liés à laglycine. En raison du pouvoir tampon du sang plus important, de la dilution plusrapide dans la circulation sanguine et de la faible concentration en glycine dela formulation de REMIFENTANIL TEVA, l'administration intraveineuse deREMIFENTANIL TEVA est sans conséquence clinique.

Des études de passage transplacentaire menées chez le rat et le lapin ontrévélé l'exposition des fœtus au rémifentanil et/ou à ses métabolitespendant la croissance et le développement. Chez le rat, les métabolites durémifentanil passent dans le lait.

Le rémifentanil provoque une diminution de la fertilité chez le rat mâle,après une injection intraveineuse quotidienne, pendant au moins 70 jours àraison de 0,5 mg/kg, soit environ 250 fois la dose maximale en bolusrecommandée chez l'Homme (2 microgrammes/kg). La fertilité chez le ratfemelle n'est pas modifiée jusqu'à 1 mg/kg après administration pendant aumoins les 15 jours précédant l'accouplement. Aucun effet tératogène n'aété observé chez le rat ou le lapin, après administration de dosesrespectivement de 5 mg/kg et de 0,8 mg/kg. L'administration du rémifentanil(doses maximales de 5 mg/kg en IV) chez la rate en fin de gestation ou durantl'allaitement n'a pas provoqué d'effet significatif sur la survie, ledéveloppement ou la reproduction de la génération F1 (1èregénération).

Le rémifentanil n'entraîne pas de réponse positive dans une série detests de génotoxicité in vitro et in vivo, à l'exception du test in vitro surle lymphome TK de la souris qui s'est révélé positif avec activationméta­bolique. Les résultats du test sur le lymphome TK de la souris n'ayant pasété confirmés par les autres tests réalisés in vitro et in vivo, letraitement par le rémifentanil n'est pas considéré comme présentant unrisque génotoxique pour le patient.

Aucune étude de carcinogénicité à long terme du rémifentanil n'a étéréalisée chez l'animal.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Glycine (E640), acide chlorhydrique (E507) (pour ajustement du pH), hydroxydede sodium (E524) (pour ajustement du pH).

6.2. Incompati­bilités

REMIFENTANIL TEVA ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments àl'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

Il ne doit pas être reconstitué ou mélangé avec du soluté injectable deRinger lactate ou du soluté injectable de Ringer lactate glucosé à 5 %(50 mg/ml).

REMIFENTANIL TEVA ne doit pas être placé dans la même solution deperfusion que du propofol. Voir la rubrique 6.6 concernant la compatibilité encas d'injection dans une tubulure en cours de perfusion.

Il n'est pas recommandé de perfuser REMIFENTANIL TEVA par la même tubulureque le sang, le sérum ou le plasma, car les estérases non spécifiquescon­tenues dans les produits sanguins risquent d'hydrolyser le rémifentanil enson métabolite inactif.

REMIFENTANIL TEVA ne doit pas être mélangé avec d'autres spécialitésphar­maceutiques avant son administration

6.3. Durée de conservation

2 ans

Solution reconstituée/diluée

La stabilité chimique et physique dans les conditions d’utilisation de lasolution a été démontrée pendant 24 heures à 25°C après premièrerecon­stitution avec :

· eau pour préparations injectables,

· solution de glucose à 50 mg/ml (5 %) pour injection,

· solution de glucose à 50 mg/ml (5 %) pour injection et solution dechlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) pour injection,

· solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) pour injection,

· solution de chlorure de sodium à 4,5 mg/ml (0,45 %) pour injection

· soluté injectable de Ringer lactate

· soluté injectable de Ringer lactate glucosé à 50 mg/ml (5 %)

La stabilité chimique et physique dans les conditions d’utilisation de lasolution a été démontrée pendant 24 heures à 25°C après nouvellerecon­stitution avec :

· eau pour préparations injectables,

· solution de glucose à 50 mg/ml (5 %) pour injection,

· solution de glucose à 50 mg/ml (5 %) pour injection et solution dechlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) pour injection,

· solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) pour injection,

· solution de chlorure de sodium à 4,5 mg/ml (0,45 %) pour injection

La stabilité chimique et physique dans les conditions d’utilisation de lasolution a été démontrée pendant 8 heures à 25°C après nouvelle dilutionavec :

· soluté injectable de Ringer lactate

· soluté injectable de Ringer lactate glucosé à 50 mg/ml (5 %)

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédi­atement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, la durée deconservation et les conditions avant utilisation relèvent de la responsabilitéde l’utilisateur et ne doivent normalement pas excéder 24 heures entre 2 et8°C, à moins que la reconstitution/di­lution n’ait eu lieu dans desconditions aseptiques contrôlées et validées.

Toute solution restante devra être jetée.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

Pour les conditions de conservation du médicament aprèsreconsti­tution/diluti­on, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon (verre incolore de type I) de 4 ml avec bouchon en caoutchouccontenant du bromobutyle et capsule blanche.

Boîtes de 1 ou 5 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

REMIFENTANIL TEVA doit être préparé pour une administration intraveineuseen ajoutant le volume approprié (indiqué dans le tableau ci-dessous) d'un desdiluants de la liste figurant ci-après, pour obtenir une solution reconstituéeayant une concentration en rémifentanil d'environ 1 mg/ml.

Agiter jusqu'à dissolution complète du produit. La solution reconstituéedoit être limpide, incolore et sans particules visibles.

Après reconstitution, la solution de REMIFENTANIL TEVA 1 mg ne doit pasêtre administrée en l'état mais doit être diluée à des concentration­sallant de 20 à 250 µg/ml (la dilution recommandée est de 50 µg/ml chezl'adulte et de 20–25 µg/ml chez les enfants âgés de 1 an ou plus) avecl'une des solutions injectables dont la liste figure ci-après.

En mode « AIVOC », après reconstitution, la dilution recommandée deREMIFENTANIL TEVA est de 20 à 50 µg/ml. La dilution sera fonction descaractéristiques techniques du matériel de perfusion et des besoins estimésdu patient.

L'une des solutions injectables suivantes doit être utilisée pour ladilution :

· eau pour préparations injectables,

· solution de glucose à 50 mg/ml (5 %) pour injection,

· solution de glucose à 50 mg/ml (5 %) pour injection et solution dechlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) pour injection,

· solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) pour injection,

· solution de chlorure de sodium à 4,5 mg/ml (0,45 %) pour injection

Les solutions pour injection intraveineuse suivantes peuvent aussi êtreutilisées pour l'injection dans une tubulure en cours de perfusion :

· soluté injectable de Ringer lactate

· soluté injectable de Ringer lactate glucosé à 50 mg/ml (5 %)

REMIFENTANIL TEVA est compatible avec le propofol lorsqu'il est injecté dansune tubulure en cours de perfusion.

Aucune autre solution que celles décrites ne doit être utilisée.

Avant administration, il convient d'inspecter visuellement la solution pours'assurer de l'absence de particules. N'utiliser la solution que si elle estlimpide et sans particules.

Dans l'idéal, les perfusions de rémifentanil doivent être préparées aumoment de l'administration (voir rubrique 6.3).

Le contenu du flacon est à usage unique. Tout produit non utilisé oudéchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA SANTE

100–110, ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 577 915 2 0 : poudre en flacon (verre). Boite de 1

· 34009 577 916 9 8 : poudre en flacon (verre). Boite de 5

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Stupéfiant : prescription limitée à 7 jours.

Prescription sur ordonnance répondant aux spécifications fixées parl'arrêté du 31 mars 1999.

Médicament réservé à l'usage hospitalier.

Médicament pouvant être administré par tout médecin spécialisé enanesthésie-réanimation ou en médecine d'urgence dans les cas où ilintervient en situation d'urgence ou dans le cadre d'une structure d'assistancemé­dicale mobile ou de rapatriement sanitaire (article R. 5121–96 du code dela santé publique).

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