REOPRO 2 mg/mL, solution injectable ou pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

REOPRO 2 mg/mL, solution injectable ou pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

REOPRO 2 mg/mL contient 10 mg d'abciximab dans 5 mL d'eau pourpréparations injectables. L'abciximab est le fragment Fab de l'anticorpsmo­noclonal chimérique IgG1 obtenu à partir d'une lignée cellulaired’hy­bridome murin cultivée en perfusion continue.

Excipient à effet notoire : ce médicament contient 0,84 mmol (19,25 mg)de sodium par flacon.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable ou pour perfusion.

REOPRO est une solution incolore et transparente.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

REOPRO est indiqué chez les adultes, en complément de l'administrati­ond'héparine et d'acide acétylsalicylique dans :

Prévention des complications cardiaques ischémiques chez les patients quifont l'objet d'une intervention coronarienne percutanée (angioplastie àballonnet, athérectomie et pose d'un stent) (voir rubrique 5.1).

Réduction à court terme (1 mois) du risque d'infarctus du myocarde chezles patients souffrant d'angor instable réfractaire au traitement médicalconven­tionnel, chez lesquels une intervention coronarienne percutanée estprogrammée.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes

La dose de REOPRO recommandée est de 0,25 mg/kg en bolus intraveineux suiviimmédiatement après d'une perfusion intraveineuse continue de0,125 μg/kg/min (jusqu'à un maximum de 10 μg/min).

Pour la stabilisation de l'angor instable, le bolus suivi de la perfusiondoit être administré 24 heures avant l'éventuelle intervention et laperfusion doit s'achever 12 heures après l'intervention.

Pour la prévention des complications cardiaques ischémiques chez lespatients qui font l'objet d'une intervention coronarienne percutanée et qui nesont pas alors sous perfusion de REOPRO, le bolus doit être administré 10 à60 minutes avant l'intervention et suivi d'une perfusion de 12 heures.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de REOPRO chez les enfants âgés de moinsde 18 ans n’ont pas été établies.

Aucune donnée n’est disponible.

REOPRO est administré par voie intraveineuse chez l'adulte.

REOPRO ne doit être administré que conjointement à des soins médicauxspécialisés et des soins infirmiers intensifs. De plus, des examenshémato­logiques doivent pouvoir être réalisés et l'infrastructure doitpermettre l'administration de produits sanguins.

Pour les instructions concernant la dilution du médicament avantadministra­tion, voir rubrique 6.6.

REOPRO doit être utilisé en complément d'un traitement par acideacétylsa­licylique et héparine.

Administration simultanée d'acide acétylsalicylique

L'acide acétylsalicylique doit être administré par voie orale à une dosequotidienne d'au moins 300 mg environ, en commençant au moins 2 heures avantl’intervention coronarienne percutanée planifiée si possible.

Administration simultanée d'héparine lors d'une intervention coronarienneper­cutanée :

Bolus d'héparine avant l'ACTP (angioplastie coronarienne transluminale­percutanée)

Si le temps de coagulation activée (ACT) du patient est inférieur à200 secondes avant le début de la procédure d'ACTP, un bolus initiald'héparine doit être administré au moment de la mise en place de l'abordartériel, selon la règle suivante :

· ACT < 150 secondes : administrer 70 U/kg.

· ACT : 150 – 199 secondes : administrer 50 U/kg.

La posologie d'héparine pour le bolus initial ne doit pas dépasser7000 U.

L'ACT doit être contrôlé au minimum 2 minutes après l'administration dubolus initial d'héparine. S'il est inférieur à 200 secondes, des bolussupplémen­taires d'héparine de 20 U/kg peuvent être administrés. Si l'ACTreste inférieur à 200 secondes, administrer des bolus d'héparine de 20 U/kgjusqu'à l'obtention d'un ACT ≥ 200 secondes.

Si la situation est telle que des doses supérieures d'héparine sontestimées cliniquement nécessaires malgré la possibilité d'un plus grandrisque de saignement, il est recommandé de titrer soigneusement l'héparine enutilisant des doses ajustées au poids et en visant un ACT ne dépassant pas300 secondes.

Administration du bolus d'héparine en cours d'ACTP

Pendant la procédure d'ACTP, l'ACT doit être vérifié toutes les30 minutes. S'il est inférieur à 200 secondes, des bolus supplémentaires­d'héparine de 20 U/kg peuvent être administrés. Si l'ACT reste inférieur à200 secondes, réadministrer des bolus d'héparine de 20 U/kg jusqu'àobtention d'un ACT ≥ 200 secondes. L'ACT doit être contrôlé avant et auminimum 2 minutes après chaque bolus d'héparine.

En alternative à l'administration de bolus supplémentaires d'héparineselon la procédure décrite ci-dessus, une perfusion continue d'héparine, àune vitesse de perfusion de 7 U/kg/heure, peut être mise en place lorsque lespremiers bolus d'héparine ont permis d'atteindre un ACT ≥ 200 secondes etpeut être poursuivie pendant toute la durée de la procédure.

Perfusion d'héparine après l'ACTP

Il est fortement recommandé d'arrêter l'héparine dès la fin de laprocédure en retirant l'abord artériel dans les 6 heures. Cependant, danscertains cas, si l'héparinothérapie doit être poursuivie après l'ACTP ou sile retrait plus tardif de l'abord est indiqué, la vitesse de perfusion initialede 7 U/kg/heure est recommandée (voir le paragraphe sur Prévention du risquehémorragique – Site de ponction de l'artère fémorale). Dans tous les cas,l'adminis­tration d'héparine doit être interrompue au moins 2 heures avant leretrait de l'abord artériel.

Administration simultanée d'héparine lors de la stabilisation de l'angorinstable

L'anticoagulation doit être débutée par héparine afin d'obtenir unevaleur de TCA de 60–85 secondes. La perfusion d'héparine doit être maintenuetout au long de celle de REOPRO.

Après l'angioplastie, le schéma d'administration de l'héparine est celuidécrit dans le paragraphe Administration simultanée d'héparine lors d'uneintervention coronarienne percutanée.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1 ou aux anticorps monoclonaux murins ou auxpapaïnes. Des traces de papaïnes, secondaires au processus de fabrication,peuvent être présentes.

Etant donné que l'inhibition de l'agrégation plaquettaire augmente lerisque de saignement, REOPRO est contre-indiqué dans les situations cliniquessuivantes : présence d'une hémorragie interne ; antécédent d'accidentvas­culaire cérébral au cours des deux années précédentes ; chirurgie outraumatisme intracrânien ou intrarachidien récent (moins de deux mois) ;chirurgie majeure récente (moins de deux mois) ; tumeur intracrânienne ;malformation artério-veineuse ou anévrisme ; anomalie connue de la coagulationou hypertension sévère non contrôlée ; thrombocytopénie préexistante ;vascularite ; rétinopathie hypertensive ; insuffisance hépatique sévère.

Les seules données disponibles étant limitées, l'utilisation de REOPROchez les patients présentant une insuffisance rénale sévère nécessitant unehémodialyse est contre-indiquée (voir rubrique 4.4 paragraphe surNéphropathies).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Une évaluation minutieuse du rapport bénéfice/risque doit être effectuéeau cas par cas avant d'entreprendre un traitement par REOPRO. Un rapportbénéfi­ce/risque favorable n'a pas été établi chez les patients à faiblerisque, âgés de plus de 65 ans.

Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nomcommercial et le numéro de lot du produit administré doivent être clairementenre­gistrés dans le dossier patient.

L’administration de REOPRO peut être associée à une augmentation desévènements hémorragiques, incluant de rares cas fatals.

Sites de saignement potentiels

Il convient de porter une attention particulière à tous les sites desaignement potentiels, en particulier les sites de ponction artériels etveineux, les sites d'insertion des cathéters, les incisions cutanées, et lessites de ponctions à l'aiguille.

Site de ponction de l'artère fémorale

REOPRO est associé à une augmentation de l'incidence des saignements,no­tamment au niveau du site de ponction de l'artère fémorale pour la mise enplace de l'abord dans l'artère fémorale. Les recommandations suivantesconcernent spécifiquement les soins pour le site de ponction :

· Insertion de l'abord dans l'artère fémorale

o Chaque fois que possible, limiter l'accès vasculaire à un abordartériel (éviter la mise en place d'un abord veineux).

o Ponctionner seulement la paroi antérieure de l'artère ou de la veinelors de la mise en place de l'abord vasculaire.

o Il est fortement déconseillé d'utiliser la technique du va et vient pouridentifier la structure vasculaire.

· Pendant que l'abord artériel fémoral est en place

o Vérifier le site d'insertion de l'abord et les pouls distaux du (des)membre(s) concerné(s) toutes les 15 minutes pendant 1 heure, puis toutes lesheures pendant 6 heures.

o Assurer un repos au lit absolu, avec la tête du lit ≤ à 30°.

o Immobiliser le(s) membre(s) en position de rectitude, à l'aide de drapsroulés ou de moyens de contention douce.

o Si nécessaire, administrer une analgésie médicamenteuse pour lesdouleurs dorsales / inguinales.

o A l'aide d'instructions verbales, apprendre au patient à participer auxsoins après ACTP.

· Retrait de l'abord artériel fémoral

o L'héparine doit être arrêtée au moins 2 heures avant le retrait del'abord artériel.

o Vérifier le TCA ou l'ACT avant le retrait de l'abord artériel : ne pasprocéder au retrait de l'abord tant que le TCA n'est pas ≤ 50 secondes ouque l'ACT n'est pas ≤ 175 secondes.

o Comprimer le point de ponction pendant au moins 30 minutes après leretrait de l'abord, soit manuellement, soit à l'aide d'un dispositifméca­nique.

o Appliquer un pansement compressif une fois que l'hémostase a étéobtenue.

· Après le retrait de l'abord artériel fémoral

o Vérifier l'absence de saignement / d'hématome au creux inguinal, ainsique les pouls distaux toutes les 15 minutes pendant la première heure oujusqu'à stabilisation, puis toutes les heures pendant les 6 heures suivant leretrait de l'abord.

o Maintenir le repos au lit absolu, avec la tête du lit ≤ à 30° etle(s) membre(s) concerné (s) en position de rectitude pendant 6–8 heuresaprès le retrait de l'abord artériel, ou 6–8 heures après l'arrêt duREOPRO, ou 4 heures après l'arrêt de l'héparine, en fonction del'événement qui survient en dernier.

o Retirer le pansement compressif avant la marche.

o Continuer l'administration des médicaments permettant d'assurer leconfort du patient.

· Conduite pratique en cas d'hémorragie ou de formation d'hématome au sitede ponction fémoral

o Si un saignement au niveau du creux inguinal survient, qu'il y ait ou nonformation d'hématome, les procédures suivantes sont recommandées :

o Abaisser la tête du lit à 0°.

o Comprimer le creux inguinal manuellement ou à l'aide d'un dispositifmécanique jusqu'à ce que l'hémostase soit obtenue.

o Tout hématome doit être mesuré et surveillé à la recherche d'uneexpansion.

o Changer le pansement compressif si nécessaire.

o Si le patient reçoit de l'héparine, vérifier le TCA et adapter laposologie d'héparine si nécessaire.

o Maintenir l'accès intraveineux si l'abord artériel a été retiré.

Si le saignement au niveau du creux inguinal persiste ou si l'hématomes'étend pendant la perfusion de REOPRO en dépit des mesures décritesci-dessus, la perfusion de REOPRO doit être immédiatement interrompue etl'abord artériel retiré en suivant les recommandations indiquées ci-dessus.Après le retrait de l'abord, une voie d'accès intraveineux doit êtreconservée jusqu'à ce que le saignement soit contrôlé (voir le paragraphe surTransfusion pour rétablir la fonction plaquettaire).

Saignement rétropéritonéal

L'administration de REOPRO est associée à un risque accru de saignementrétro­péritonéal en rapport avec la ponction vasculaire fémorale.L'uti­lisation d'abords veineux doit être évitée dès que possible, et seulela paroi antérieure de l'artère ou de la veine doit être ponctionnée lors dela mise en place de l'abord vasculaire (voir paragraphe sur Prévention durisque hémorragique – Site de ponction de l'artère fémorale).

Hémorragie pulmonaire (principalement alvéolaire)

Dans de rares cas, REOPRO a été associé à une hémorragie pulmonaire(prin­cipalement alvéolaire). Cet effet peut se présenter peu aprèsl'adminis­tration de REOPRO associé à un ou plusieurs des effets suivants:hypoxémie, infiltrations alvéolaires sur la radiographie pulmonaire,hé­moptysie, ou chute inexpliquée du taux d'hémoglobine. Si l'hémorragie estconfirmée, REOPRO et tous les médicaments anticoagulants et antiagrégantspla­quettaires doivent être immédiatement arrêtés.

Prévention des saignements gastrointestinaux

Afin de prévenir un saignement gastrointestinal spontané, il estrecommandé d'administrer préalablement aux patients soit des inhibiteurs desrécepteurs histaminiques H2, soit des antiacides en solution. Si nécessaire,des antiémétiques seront administrés pour prévenir tout vomissement.

Soins infirmiers

Chaque fois qu'elles ne sont pas nécessaires, les ponctions artérielles etveineuses, les injections intramusculaires, l'utilisation courante de sondesurinaires, l'intubation nasotrachéale, les sondes nasogastriques etl'utilisation de brassards de mesure automatique de la pression artérielledoivent être évitées. Pour l'abord veineux, les sites non comprimables (parexemple, veines sous-clavières ou jugulaires) doivent être évités. Il fautenvisager de purger le cathéter avec une solution de chlorure de sodium ou del'héparine lorsqu'il est utilisé pour des prélèvements sanguins. Les sitesde ponction vasculaires doivent être surveillés et les informationscon­signées. Les pansements doivent être ôtés avec précaution.

Surveillance du patient

Avant l'administration d’abciximab, une numération plaquettaire, un ACT,un temps de prothrombine (TP), et un TCA doivent être pratiqués pourrechercher des anomalies préexistantes de la coagulation. Une numérationpla­quettaire complémentaire doit être pratiquée 2 à 4 heures après lebolus, à 24 heures, puis un suivi régulier doit être effectué pendant aumoins 2 semaines.

Des mesures du taux d'hémoglobine et de l'hématocrite doivent êtreobtenues avant l'administration d’abciximab, 12 heures après l'injection dubolus d’abciximab, puis à nouveau 24 heures après l'injection du bolus. Unélectrocardi­ogramme (ECG) comportant 12 dérivations doit être effectuéavant l'injection du bolus d’abciximab, puis au retour du patient en secteurd'hospi­talisation à sa sortie du laboratoire de cathétérisme, puis 24 heuresaprès l'injection du bolus d’abciximab. Les paramètres vitaux (enparticulier la pression artérielle et la fréquence cardiaque) doivent êtrenotés toutes les heures dans les 4 premières heures suivant l'injection dubolus d’abciximab, puis à 6, 12, 18 et 24 heures suivant celle-ci.

Une thrombocytopénie, incluant une thrombocytopénie sévère, a étéobservée avec l’administration d’abciximab (voir rubrique 4.8). Dans lesétudes cliniques, la plupart des cas de thrombocytopénie sévère(<50 00­0 cellules/µL) sont apparus dans les premières 24 heuressuivant l’administration d’abciximab. De plus, il a été mis en évidence,d’après des données post-commercialisation issues de rapports spontanés etde publications de la littérature, des cas graves de thrombocytopé­niessurvenant pour la plupart jusqu’à 2 semaines après l’administrati­ond’abciximab.

Afin de rechercher une éventuelle thrombocytopénie, la numérationpla­quettaire doit être effectuée avant traitement, 2 à 4 heures aprèsl'adminis­tration du bolus d’abciximab, à 24 heures, puis régulièrementpen­dant au moins 2 semaines (voir le paragraphe sur les précautions à prendreen lien avec les saignements – Surveillance du patient). Si le patientprésente une diminution aiguë du nombre de plaquettes, il faut faire desnumérations plaquettaires supplémentaires. Ces numérations plaquettaires­doivent être effectuées dans trois tubes séparés contenant respectivement del'acide éthylènediami­netétracétique (EDTA), du citrate et de l'héparine,afin d'exclure une pseudothrombo­cytopénie due à une interaction in vitroavec l'anticoagulant utilisé. S'il s'agit d'une thrombocytopénie véritable,il faut interrompre immédiatement l'administration de REOPRO et surveiller ettraiter le malade de manière appropriée. Une numération plaquettairequ­otidienne doit être pratiquée jusqu'au retour à la normale. Si le nombre deplaquettes chute jusqu'à 60 000 cellules/μL, l'administration d'héparine etd'acide acétylsalicylique doit être interrompue. Si le nombre de plaquetteschute en-dessous de 50 000 cellules/μL, une transfusion plaquettaire doitêtre envisagée, en particulier si le patient saigne et/ou si des actesinvasifs sont en cours ou sont prévus. Si le nombre de plaquettes chuteau-dessous de 20 000 cellules/μL, des plaquettes doivent être transfusées.La décision d'une transfusion plaquettaire doit se baser sur une évaluationclinique individuelle.

Une thrombocytopénie a été observée à des taux plus élevés aprèsréadminis­tration (voir le paragraphe sur Réadministration).

En cas d'hémorragie importante non contrôlée, ou lorsqu'une interventionchi­rurgicale urgente est nécessaire, l'administration de REOPRO doit êtreinterrompue.

Dans la majorité des cas, le temps de saignement revient à la normale en12 heures. Si le temps de saignement reste augmenté et/ou s'il y a uneinhibition marquée de la fonction plaquettaire et/ou si une hémostase rapideest nécessaire et/ou dans le(s) cas où l'hémostase n'est pas restaurée defaçon appropriée, il faut envisager de demander l'avis d'un hématologueex­périmenté dans le diagnostic et la prise en charge des saignements. Chezl'animal, il a été montré qu'une transfusion homologue de plaquettesréta­blissait la fonction plaquettaire après administration de REOPRO, et chezl'homme, des transfusions de plaquettes fraîches provenant de donneurs ontété administrées de façon empirique afin de rétablir la fonctionplaqu­ettaire.

Quand la nécessité de transfuser les patients est envisagée, le volumeintravas­culaire du patient doit être mesuré. En cas d'hypovolémie, le volumeintravas­culaire doit être alors restauré à l'aide de solutés cristalloïdes.Chez les patients asymptomatiques, une anémie normovolémique (tauxd'hémoglobine 7–10 g/dL) peut être bien tolérée; il n'y a pas d'indicationà la transfusion sauf en cas de détérioration des fonctions vitales ou si lepatient présente des signes et des symptômes. Chez les patients symptomatiques(ex : syncope, dyspnée, hypotension orthostatique, tachycardie), le volumeintravas­culaire doit être restauré à l'aide de solutés cristalloïdes.

Si les symptômes persistent, le patient doit être transfusé à l'aide deconcentrés érythrocytaires ou de sang total à raison d'une unité à la fois,jusqu'à disparition des symptômes ; une seule unité peut suffire.

Si une hémostase rapide est requise, des doses thérapeutiques de plaquettespeuvent être transfusées (au moins 5,5 × 1011 plaquettes). Uneredistribution de REOPRO des récepteurs des plaquettes endogènes vers lesrécepteurs des plaquettes transfusées peut se produire. Une seule transfusionpeut suffire à réduire le blocage des récepteurs de 60 à 70 %, niveauauquel la fonction plaquettaire est rétablie. Il peut être nécessaire derépéter les transfusions de plaquettes afin de maintenir l'hémostase.

Les recommandations spécifiques, concernant les saignements au site d'abord,figurent ci-dessus dans le paragraphe Prévention du risque hémorragique –Site de ponction de l'artère fémorale.

Utilisation de thrombolytiques, d'anticoagulants et d'autres agentsantipla­quettaires

REOPRO inhibant l'agrégation plaquettaire, la prudence est recommandée lorsde l'administration d'autres médicaments affectant l'hémostase tels quel'héparine ou les dextrans de bas poids moléculaires, les anticoagulants orauxtels que la warfarine, les thrombolytiques et les antiplaquettaires, autres quel'acide acétylsalicylique, tels que les inhibiteurs des récepteurs P2Y12 (parexemple, ticlopidine, clopidogrel, prasugrel et ticagrelor) et le dipyridamole(voir rubrique 4.5).

Les données disponibles chez des patients recevant des agentsthrombo­lytiques suggèrent une augmentation du risque de saignement quand REOPROest administré à des patients traités par des thrombolytiques à des dosessuffisamment élevées pour entraîner une fibrinolyse aiguë généralisée.Par conséquent, l'utilisation d'un traitement par REOPRO en cas d'angioplastiede sauvetage chez ces patients ayant reçu un traitement thrombolytique par voiesystémique doit être envisagée uniquement après une évaluation attentivedes risques et des bénéfices pour chaque patient. Le risque de saignement etd'hémorragie intracrânienne apparaît d'autant plus élevé quel'administration de REOPRO est précoce après l'utilisation d'un thrombolytique(voir rubrique 4.8, paragraphe sur Autres affections vasculaires).

Si une intervention en urgence s'impose chez un patient présentant dessymptômes réfractaires et recevant du REOPRO (ou ayant reçu ce médicamentdans les 48 heures précédentes), il est recommandé que le premier geste desauvetage soit une ACTP. Avant de pratiquer une éventuelle interventionchi­rurgicale, il faut déterminer le temps de saignement qui doit êtreinférieur ou égal à 12 minutes. En cas d'échec de l'ACTP ou d'autresprocédures appropriées et si l'aspect angiographique suggère que la cause decet échec est une thrombose, il faut envisager l'administration d'un traitementthrom­bolytique adjuvant par voie intracoronarienne. Dans la mesure du possible,toute fibrinolyse aiguë généralisée doit être évitée.

La possibilité de réactions d'hypersensibilité doit être envisagéechaque fois que les solutions à base de protéines, comme le REOPRO, sontutilisées. De l'adrénaline, de la dopamine, de la théophylline, desantihistami­niques et des corticoïdes doivent être disponibles pour uneadministration immédiate. Si des signes de réaction allergique oud'anaphylaxie surviennent, l'administration de REOPRO doit être immédiatementa­rrêtée. L'injection sous-cutanée de 0,3 à 0,5 mL d'une solution aqueused'adrénaline (diluée à 1 pour 1000), l'administration de corticoïdes, uneassistance respiratoire et d'autres mesures de réanimation sontessentielles.

Des réactions d'hypersensibilité ou allergiques ont été rarementobservées après traitement par REOPRO. Des réactions anaphylactiques (parfoisfatales) ont été très rarement rapportées et peuvent potentiellement seproduire à tout moment au cours de l'administration.

L'administration de REOPRO peut entraîner la formation d'anticorps humainsanti-chimériques qui peuvent potentiellement provoquer des réactionsaller­giques ou d'hypersensibilité (y compris une anaphylaxie), unethrombocytopénie ou une diminution du bénéfice lors de la réadministrati­on(voir rubrique 4.8, paragraphe sur Réadministration).

Les données disponibles suggèrent qu'il n'y a pas de réaction croiséeentre les anticorps humains dirigés contre d'autres anticorps monoclonaux etREOPRO.

Au cours d'une étude de réadministration, les taux de thrombocytopé­nieobservés ont été plus élevés que dans les études de phase III quiconcernaient une première administration, ce qui suggère que laréadministration peut être associée à une augmentation de l'incidence et dela sévérité des thrombocytopénies (voir rubrique 4.8, paragraphe surRéadministra­tion).

Le bénéfice du traitement peut se trouver diminué chez les patientsatteints d'une néphropathie.

L'utilisation de REOPRO chez les patients atteints d'une insuffisance rénalesévère doit être envisagée uniquement après évaluation attentive desrisques et des bénéfices. Etant donné que le risque potentiel de saignementest augmenté chez les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère, uncontrôle plus fréquent des saignements doit être effectué. En cas desaignement grave, une transfusion de plaquettes doit être envisagée (voirparagraphe sur Prévention du risque hémorragique – Transfusion pourrétablir la fonction plaquettaire). En outre, les précautions en termes deprévention du risque hémorragique telles que décrites ci-dessus doivent êtreprises en compte.

L'utilisation de REOPRO chez les patients dialysés est contre-indiquée(voir rubrique 4.3).

Ce médicament contient 0,84 mmol (19,25 mg) de sodium par flacon,équivalant à 0,96% de la prise maximale quotidienne recommandée par l’OMSde 2g de sodium pour un adulte.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

REOPRO a été spécifiquement étudié en tant qu'adjuvant au traitement parl'héparine et l'acide acétylsalicylique. En présence de REOPRO,l'admi­nistration d'héparine est associée à une augmentation de la fréquencedes saignements. Le nombre limité de données relatives au REOPRO chez despatients recevant des agents thrombolytiques suggère une augmentation du risquede saignement. Bien qu'il n'y ait eu aucune étude formelle de REOPRO avec lesmédicaments à usage cardio-vasculaire couramment utilisés, il n'a pas éténoté lors des études cliniques, d'événements indésirables liés àl'administration concomitante d'autres médicaments utilisés dans le traitementde l'angor, de l'infarctus du myocarde ou de l'hypertension, ni avec lessolutés injectables communément utilisés. Ces médicaments incluent lawarfarine (avant et après mais pas pendant l'ACTP), les bêtabloquants, lesantagonistes calciques, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion del'angiotensine et les dérivés nitrés intraveineux et oraux.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

On ignore également si l'abciximab peut entraîner des lésions fœtaleslorsqu'il est administré à une femme enceinte. REOPRO ne doit pas êtreutilisé durant la grossesse à moins d'une nécessité absolue.

L'allaitement des nouveau-nés doit être interrompu chez les femmesallaitantes puisque la sécrétion de l'abciximab dans le lait animal ou humainn'a pas été étudiée.

Aucune étude de reproduction animale n’a été faite avec REOPRO. Onignore également si l’abciximab peut affecter les fonctions dereproduction.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquents sont : saignements, douleurdorsale, hypotension, nausées, douleur thoracique, vomissements, céphalées,bra­dycardie, fièvre (pyrexie), douleur au site de ponction etthrombocytopénie. Des tamponnades cardiaques, des hémorragies intrapulmonai­res(surtout alvéolaires) et des syndromes de détresse respiratoire de l'adulteont rarement été rapportés.

Les effets indésirables listés dans le Tableau 1 sont basés surl'expérience acquise lors des essais cliniques et à partir de l’utilisationpost-commercialisation à l’échelle internationale de l’abciximab. Au seinde chaque classe d'organe, les effets indésirables sont listés selon leurgroupe de fréquence en utilisant la convention suivante : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, <1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) ;fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Tableau 1 : Tableau récapitulatif des effets indésirables

* Voir rubrique 4.4

Saignement

Au cours de l'étude EPIC, où l'héparine était administrée à des dosesstandard non ajustées au poids, la complication la plus fréquente sous REOPROétait un saignement survenant lors des 36 premières heures. L'incidence dessaignements majeurs, des saignements mineurs et celle des transfusions sanguinesétaient pratiquement doublées. Les saignements majeurs étaient dans 67 % descas en rapport avec le site d'abord artériel au creux inguinal.

Les saignements majeurs et les saignements mineurs sont définis ainsi :

· Saignements majeurs : Chute du taux d'hémoglobine > 5 g/dL

· Saignements mineurs : Hématurie macroscopique ou hématémèsespon­tanée, ou hémorragie observée avec une chute du taux d'hémoglobine >3 g/dL, ou chute du taux d'hémoglobine ≥ 4 g/dL sans hémorragieexté­riorisée.

Au cours d'une nouvelle étude clinique EPILOG, associant un traitementhépa­rinique, un retrait des abords fémoraux et des soins des abords fémorauxselon les directives indiquées à la rubrique 4.4, paragraphe sur Préventiondu risque hémorragique, l'incidence des saignements majeurs non associés àune intervention chirurgicale pour pontage coronarien chez des patients traitéspar REOPRO (1,1 %) n'a pas été différente de celle des patients sous placebo(1,1 %) et il n'y a pas eu d'augmentation significative du taux d'hémorragiein­tracrânienne.

La diminution des saignements majeurs observée au cours de l'étude EPILOG aété obtenue sans perte d'efficacité du traitement. De la même façon, dansl'étude EPISTENT, l'incidence des saignements majeurs non associés à uneintervention chirurgicale pour pontage coronarien chez des patients traités parREOPRO et angioplastie à ballonnet (0,6 %) ou traités par REOPRO associé àla pose d'un stent (0,8 %) n'a pas été significativement différente de celleobservée chez des patients sous placebo associé à la pose d'un stent(1,0 %). Au cours de l'étude CAPTURE qui n'incluait pas de traitementhépa­rinique à faible dose, l'incidence des saignements majeurs non associésà une intervention chirurgicale pour pontage coronarien était plus élevéechez les patients traités par REOPRO (3,8 %) que chez les patients sousplacebo (1,9 %).

Bien que les données soient limitées, le traitement par REOPRO n'a pasété associé à des saignements majeurs chez les patients faisant l'objetd'une intervention chirurgicale pour pontage coronarien. Certains patients ayantdes temps de saignement prolongés ont reçu des plaquettes par transfusion afinde corriger le temps de saignement avant l'intervention (voir rubrique 4.4,paragraphe sur Transfusion pour rétablir la fonction plaquettaire).

Autres affections vasculaires

Les études cliniques suggèrent que l'administration associée d'untraitement par l'héparine avec une posologie d'héparine adaptée au poids, telqu'actuellement recommandé, est associée à un risque plus faibled'hémorragie intracrânienne que les précédents protocoles thérapeutiques(qui utilisaient une dose d'héparine plus élevée et non adaptée au poids).L'incidence totale des accidents ischémiques cérébraux hémorragiques etnon-hémorragiques était la même au cours des quatre études pivotales, 9/3023(0,30 %) pour les patients sous placebo et 15/4680 (0,32 %) pour les patientstraités par REOPRO. L'incidence des hémorragies intracrâniennes était de0,10 % pour les patients sous placebo et de 0,15 % pour les patients traitéspar REOPRO.

L'étude randomisée GUSTO V a inclus 16 588 patients présentant uninfarctus du myocarde aigu ayant été traités soit par l'association REOPRO etreteplase à demi-dose soit par reteplase seule à dose totale. L'incidence deshémorragies non intracrâniennes modérées ou sévères était plus élevéechez les patients ayant reçu REOPRO et reteplase à demi-dose que chez lespatients ayant reçu reteplase seul (respectivement 4,6 % vs 2,3 %).

Thrombocytopénie

Les patients traités par REOPRO ont eu tendance à présenter plus dethrombocytopénies (numération plaquettaire inférieure à100 000 cellu­les/μL) que les patients sous placebo. Leur incidence dans lesétudes EPILOG et EPISTENT utilisant REOPRO et recommandant un traitement parhéparine à faible dose et ajustée au poids des patients, étaient de 2,8 %par rapport à 1,1 % chez les patients sous placebo. Les taux dethrombocytopénies observés ont été plus élevés après réadministrati­on(voir paragraphe ci-dessous sur Réadministration).

Lors des études cliniques de phase III, la formation d'anticorps humainsanti-chimériques est apparue, généralement à un faible titre, chez environ5 à 6 % des patients 2 à 4 semaines après avoir une première expositionau REOPRO.

La réadministration de REOPRO chez les patients traités par angioplastie aété évaluée dans une étude observationnelle incluant 1342 traitements chez1286 patients. La plupart des patients étaient exposés à une deuxièmeadminis­tration de REOPRO; 15 % étaient exposés à une troisièmeadmi­nistration ou au-delà. Le taux de dosages positifs des anticorps humainsanti-chimériques était de 6 % avant la réadministration et de 27 % aprèsla réadministration.

Dans une étude observationnelle de réadministration chez des patientsexposés à REOPRO pour la deuxième fois ou au-delà, l'incidence desthrombocyto­pénies (tous degrés confondus) était de 5 % avec une incidence dethrombocytopénie profonde de 2 % (< 20 000 cellules/μL). Les facteursassociés à un risque augmenté de thrombocytopénie étaient un antécédentde thrombocytopénie lors d'une exposition précédente à REOPRO, uneréadministration dans les 30 jours et un dosage des anticorps humainsanti-chimériques positif avant réadministration.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il n'a pas été rapporté d'événements indésirables liés à unsurdosage.

Cependant, en cas de réaction allergique aiguë, de thrombocytopénie ou desaignement incontrôlé, l'administration de REOPRO doit être interrompueim­médiatement (voir rubrique 4.4, paragraphes sur Hypersensibilité etThrombocyto­pénie). En cas de thrombocytopénie ou de saignement incontrôlé,une transfusion de plaquettes est recommandée (voir rubrique 4.4, paragraphesur Transfusion pour rétablir la fonction plaquettaire).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Agents antithrombotiques, inhibiteurs del'agrégation plaquettaire, héparine exclue, Code ATC : B01AC13.

REOPRO est le fragment Fab de l'anticorps monoclonal chimérique 7E3. Sonaction est dirigée contre le récepteur de la glycoprotéine (GP) IIb/IIIa(αIIbβ3) qui se trouve sur la surface des plaquettes humaines. REOPRO inhibel'agrégation plaquettaire en empêchant la liaison du fibrinogène, du facteurvon Willebrand et des autres molécules adhésives aux récepteurs GPIIb/IIIades plaquettes activées. REOPRO se lie également au récepteur de lavitronectine (αVβ3) des plaquettes et des cellules endothéliales.

Le récepteur de la vitronectine est un médiateur des propriétéspro-coagulantes des plaquettes et des propriétés prolifératives des paroisendothéliales des vaisseaux et des cellules des muscles lisses. En raison de sadouble spécificité, REOPRO empêche la brusque formation de thrombine qui suitl'activation plaquettaire de façon plus efficace que les agents inhibantuniquement le récepteur GPIIb/IIIa.

Lors d'une étude clinique de phase I, l'administration chez l'homme en bolusintraveineux d'une dose unique de 0,15 à 0,30 mg/kg de REOPRO a produit uneinhibition rapide, dose-dépendante, de la fonction plaquettaire mesurée par laréponse ex vivo à l'adénosine diphosphate (ADP) ou par un allongement dutemps de saignement. Avec les deux plus fortes doses (0,25 et 0,30 mg/kg),deux heures après l'injection, plus de 80 % des récepteurs GPIIb/IIIaétaient bloqués et l'agrégation plaquettaire en réponse à 20 μM d'ADPétait presque abolie. Des études publiées ont montré que ce niveaud'inhibition plaquettaire était atteint dans les dix minutes suivantl'admi­nistration. Dans l'étude de phase I, la valeur médiane du temps desaignement a augmenté jusqu'à plus de 30 minutes avec ces deux doses, parrapport à une valeur initiale de 5 minutes environ. Ce taux de 80 % deblocage des récepteurs a été retenu comme objectif en terme d'efficacitép­harmacologiqu­e, car des modèles animaux de sténose coronarienne sévère ontmontré que l'inhibition de la fonction plaquettaire associée à ce degré deblocage prévenait la survenue d'une thrombose d'origine plaquettaire.

Chez l'homme, l'administration en bolus intraveineux d'une dose unique de0,25 mg/kg, suivie d'une perfusion continue de 10 μg/minute pendant 12 à96 heures a entraîné un blocage prolongé et important des récepteursGPI­Ib/IIIa (≥ 80 %) ainsi que l'inhibition de la fonction plaquettaire(a­grégation plaquettaire ex vivo en réponse à 20 μM d'ADP 20 % inférieurepar rapport à la valeur initiale et un temps de saignement supérieur à30 minutes) pendant toute la durée de la perfusion chez la plupart despatients. Des résultats équivalents ont été obtenus en ajustant la dose deperfusion au poids (0,125 μg/kg/min avec un maximum de 10 μg/min) chez despatients pesant jusqu'à 80 kg. Chez les patients qui ont reçu un bolus de0,25 mg/kg suivi d'une perfusion de 5μg/minute pendant 24 heures, lesrésultats relatifs au blocage des récepteurs et de l'inhibition de la fonctionplaqu­ettaire ont été similaires, mais la réponse ne s'est pas maintenuependant toute la durée de la perfusion. Bien que de faibles taux de blocage desrécepteurs GPIIb/IIIa soient présents jusqu'à plus de 10 jours aprèsl'interruption de la perfusion, la fonction plaquettaire revient habituellementà la normale en 24 à 48 heures.

Au cours d'études cliniques, REOPRO a réduit les complicationsthrom­botiques lors des interventions coronariennes telles qu'angioplastie àballonnet, athérectomie et pose d'un stent. Ces effets ont été observés dansles heures qui ont suivi l'intervention et ont persisté pendant 30 jours aucours des études EPIC, EPILOG, EPISTENT et CAPTURE.

Lors de l'étude EPIC qui concernait des patients avec angioplastie à hautrisque, et lors des deux études interventionnelles qui concernaientma­joritairement des patients avec angioplastie à haut risque, EPILOG (36 % àfaible risque et 64 % à haut risque) et EPISTENT (27 % à faible risque et73 % à haut risque), la perfusion était poursuivie 12 heures après laprocédure et la réduction du critère composite (décès, infarctus dumyocarde ou réintervention) a persisté pendant la période de suivi qui étaitrespectivement de 3 ans (EPIC), 1 an (EPILOG) et 1 an (EPISTENT). Dansl'étude EPIC, la réduction du critère composite était essentiellemen­trelative à l'effet sur l'incidence des infarctus du myocarde et desrevasculari­sations urgentes et non-urgentes. Dans les études EPILOG etEPISTENT, la réduction du critère composite était essentiellement relative àl'effet sur l'incidence des infarctus du myocarde sans onde Q (diagnostiquéspar l'augmentation des enzymes cardiaques) et des revascularisations urgentes.Au cours de l'étude CAPTURE chez des patients avec angor instable ne répondantpas à un traitement médical, REOPRO était administré en bolus suivi d'uneperfusion 24 heures avant la procédure et poursuivie 1 heure après saréalisation. Ce schéma thérapeutique a montré une stabilisation des patientsavant l'angioplastie ; celle-ci est mise en évidence, par exemple, par uneréduction des infarctus du myocarde et la réduction des complicationsthrom­botiques qui persistait à 30 jours mais pas à 6 mois.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration d'un bolus intraveineux de REOPRO, les concentration­splasmatiques du produit sous forme libre diminuent très rapidement,vra­isemblablement par fixation rapide sur les récepteurs GPIIb/IIIa desplaquettes, avec une phase initiale dont la demi-vie est inférieure à10 minutes et une phase secondaire dont la demi-vie est d'environ 30 minutes.En général, la fonction plaquettaire se rétablit en 48 heures, bien queREOPRO reste lié aux plaquettes dans la circulation pendant 15 jours ou plus.L'adminis­tration intraveineuse d'un bolus de 0,25 mg/kg de REOPRO suivi d'uneperfusion continue de 10 μg/minute (ou d'une perfusion ajustée au poids de0,125 μg/kg/min avec un maximum de 10 μg/min) entraîne des concentration­splasmatiques du produit sous forme libre relativement constantes tout au long dela perfusion. A la fin de la perfusion, les concentrations plasmatiques duproduit sous forme libre chutent rapidement pendant environ 6 heures, puis,décroissent plus lentement.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques disponibles n’ont pas révélé de risqueparticulier pour l’homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

· Eau pour préparations injectables.

· Phosphate disodique dihydraté.

· Phosphate monosodique monohydraté.

· Chlorure de sodium.

· Polysorbate 80.

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments àl'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

La stabilité chimique et physique en cours d'utilisation a été démontréependant 24 heures à température ambiante (25°C).

D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédi­atement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, la durée et lesconditions de conservation du produit avant utilisation sont de laresponsabilité de l'utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser24 heures entre 2 °C et 8 °C, à moins que la dilution n'ait eu lieu dansdes conditions d'asepsie contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (2 °C – 8 °C). Ne pas congeler. Ne pasagiter.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voirrubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

REOPRO se présente comme une solution de 5 mL en flacon de verreborosilicaté de type I muni d'un bouchon de caoutchouc enduit de téflon,serti d'aluminium et protégé par un capuchon en plastique par boîtede 1.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Ne pas agiter les flacons. REOPRO ne contient pas de conservateur et il estdestiné à un usage unique. Pour les modalités d'administration, voirrubrique 4.2.

1. Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement pourmettre en évidence la présence de particules avant administration. Lespréparations de REOPRO contenant des particules opaques visibles ne doivent PASêtre utilisées.

2. Comme pour tous les médicaments à usage parentéral, des procéduresd'asepsie doivent être respectées durant l'administration de REOPRO.

3. Préparation de l’injection en bolus : prélever la quantité de REOPROnécessaire pour l'injection bolus avec une seringue. Filtrer cette solution enutilisant un filtre de seringue stérile, apyrogène, à faible liaison auxprotéines, de 0,20 μm/0,22 μm ou 5 μm. Le bolus doit être administré enune (1) minute.

4. Préparation de la perfusion : prélever la quantité de REOPROnécessaire pour la perfusion continue dans une seringue. Injecter dans uncontenant approprié de solution injectable stérile de chlorure de sodium9 mg/mL (0,9 %) ou de glucose à 5 %, et perfuser au débit calculé via unepompe à perfusion continue. La perfusion continue doit être filtrée, soit aumoment du mélange avec un filtre pour seringue stérile, apyrogène, à faibleliaison aux protéines, de 0,20 μm/0,22 μm ou 5,0 μm, soit au moment del'administration en utilisant un filtre incorporé stérile, apyrogène, àfaible liaison aux protéines, de 0,20 μm/0,22 μm. Jeter la fraction nonutilisée à la fin de la perfusion.

5. Aucune incompatibilité n'a été observée avec les liquides injectéspar voie veineuse ou les médicaments à usage cardiovasculaire, courammentutilisés. Néanmoins, il est recommandé d'administrer REOPRO, dans la mesuredu possible, sur une voie veineuse isolée, et de ne pas le mélanger avecd'autres médicaments.

6. Aucune incompatibilité n'a été observée avec les flacons de verre,les poches de chlorure polyvinyle ou les nécessaires de perfusion.

7. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminéconformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

JANSSEN BIOLOGICS B.V.

EINSTEINWEG 101

2333 CB LEIDEN

PAYS-BAS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 558 811 0 0 : 5 mL de solution en flacon (verre de type I), munid'un bouchon (caoutchouc enduit de teflon serti d’aluminium et protégé parun capuchon (plastique)). Boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament réservé à l'usage hospitalier et à l'usage en situationd'urgence selon l'article R. 5121–96 du code de la santé publique.

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