REPAGLINIDE MYLAN PHARMA 1 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

REPAGLINIDE MYLAN PHARMA 1 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 1 mg de répaglinide.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Les comprimés de répaglinide sont jaunes, ronds, plats, avec des bordsbiseautés et unis sur les deux faces.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Le répaglinide est indiqué dans le traitement du diabète de type 2 del’adulte, lorsque l'hyperglycémie ne peut plus être contrôlée de façonsatisfaisante par le régime alimentaire, l'exercice physique et la perte depoids. Le répaglinide est aussi indiqué en association avec la metformine chezles diabétiques adultes de type 2 qui ne sont pas équilibrés de façonsatisfaisante par la metformine seule.

Le traitement doit être débuté en complément du régime et de l'exercicephysique afin de diminuer la glycémie en relation avec les repas.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le répaglinide doit être administré avant les repas et sa posologieadaptée individuellement afin d'optimiser le contrôle glycémique. En plus del'autosurve­illance de la glycémie et/ou de la glycosurie par le patient, laglycémie du patient doit être contrôlée périodiquement par le médecin afinde déterminer la dose minimale efficace pour le patient. Le taux d'hémoglobine­glyquée est aussi un indicateur de contrôle de la réponse du patient autraitement. Des contrôles périodiques sont nécessaires afin de détecter uneffet antidiabétique insuffisant à la dose maximale recommandée (échecprimaire) et pour détecter une réduction d'efficacité de la réponsehypogly­cémiante après une période initiale d'efficacité (échecsecondaire).

L'administration à court terme de répaglinide pourra se révélersuffisante en cas de déséquilibre glycémique transitoire chez les patientsdiabétiques de type 2 qui réagissent habituellement bien au régimealimentaire.

Le répaglinide doit être pris avant les principaux repas (administrati­onpréprandiale).

Dose initiale

La posologie doit être déterminée par le médecin en fonction des besoinsdu patient.

La dose initiale recommandée est de 0,5 mg. On attendra une ou deuxsemaines avant de procéder à l'adaptation éventuelle des doses (selon laréponse glycémique).

Pour les patients précédemment traités par un autre antidiabétique oral,la dose initiale recommandée est de 1 mg.

Dose d'entretien

La dose unitaire maximale recommandée est de 4 mg, à prendre auxprincipaux re­pas.

La dose journalière totale maximale ne doit pas excéder 16 mg.

Patients âgés

Aucune étude clinique n’a été réalisée chez les patients de plus de75 ans.

Insuffisance rénale

Le répaglinide n’est pas affecté en cas d’altération de la fonctionrénale (voir rubrique 5.2).

Huit pour cent d’une dose de répaglinide est excrétée par les reins etla clairance plasmatique totale du produit est diminuée chez les patientsprésentant une insuffisance rénale. Comme la sensibilité à l’insuline estpar ailleurs augmentée chez les patients diabétiques présentant uneinsuffisance rénale, il est conseillé d’être prudent lors de l’adaptationdes doses chez ces patients.

Insuffisance hépatique

Aucune étude clinique n’a été réalisée chez les patients présentantune insuffisance hépatique.

Patients débilités ou dénutris

Chez les patients débilités ou dénutris, la posologie initiale etd’entretien doit être minimale et prudemment adaptée afin d’éviter leshypoglycémies.

Patients prenant d’autres antidiabétiques oraux

Les patients prenant d’autres antidiabétiques oraux peuvent êtretransférés directement au répaglinide. Cependant, il n’existe aucun rapportde posologie précis entre le répaglinide et les autres antidiabétiques oraux.La dose initiale maximale recommandée chez les patients transférés aurépaglinide est de 1 mg, à prendre immédiatement avant les repasprincipaux.

Le répaglinide peut être prescrit en association avec la metformine lorsquecelle-ci, administrée seule, ne suffit pas à assurer une régulation correctede la glycémie. Dans ce cas, la dose de metformine doit être maintenue et lerépaglinide doit être administré simultanément. La dose initiale derépaglinide est de 0,5 mg, à prendre avant les principaux repas.L’adaptation des doses dépend de la réponse glycémique, comme pour lamonothérapie.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité du répaglinide chez les enfants âgés demoins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’estdisponible.

Le répaglinide doit être pris avant les principaux repas (administrati­onpréprandiale).

Les comprimés sont habituellement pris dans les 15 minutes précédant lerepas mais le moment de la prise peut varier entre immédiatement avant le repaset jusqu’à 30 minutes avant le repas (c’est-à-dire une administration­préprandiale aux 2, 3 ou 4 repas par jour). Les patients qui sautent un repas(ou qui prennent un repas supplémentaire) doivent être informés de supprimer(ou ajouter) une dose correspondant à ce repas.

En cas d’utilisation concomitante avec d’autres principes actifs, seréférer aux rubriques 4.4 et 4.5 pour adapter la posologie.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité au répaglinide ou à l'un des excipients mentionnés àla rubrique 6.1.

· Diabète de type 1, peptide C négatif.

· Acidocétose diabétique, avec ou sans coma.

· Insuffisance hépatique sévère.

· Utilisation concomitante de gemfibrozil (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le répaglinide est réservé aux cas où l'hyperglycémie et les symptômesde diabète persistent malgré un régime alimentaire adéquat, de l'exercicephysique et une perte de poids.

Lorsqu'un patient stabilisé par un antidiabétique oral quelconque subit unstress de type fièvre, traumatisme, infection ou intervention chirurgicale, onpeut observer une perte du contrôle glycémique peut survenir. Durant cespériodes, il pourra être nécessaire d'interrompre la prise de répaglinide etd'administrer temporairement de l'insuline.

Hypoglycémie

Le répaglinide peut, comme les autres insulino-sécrétagogues, induire unehypoglycémie.

Association avec d’autres insulino-sécrétagogues

L’effet hypoglycémiant des antidiabétiques oraux finit par s’atténueravec le temps chez de nombreux patients. Ceci peut être dû à une aggravationdu diabète ou à une diminution de la réponse au médicament. Ce phénomèneest appelé échec secondaire, pour le distinguer de l’échec primaire aucours duquel le médicament est inefficace dès sa première utilisation chez unpatient donné. Avant de classer un patient en échec secondaire, on évaluerales possibilités d’ajustement de la dose et on contrôlera le suivi durégime alimentaire et de l’exercice physique.

Le répaglinide agit par l’intermédiaire d’un site de fixationspécifique avec une courte durée d’action sur les cellules β.L’utilisation du répaglinide en cas d’échec secondaire d’un autreinsulino- sécrétagogue n’a pas été évaluée dans les essaiscliniques.

Il n’a été réalisé aucun essai évaluant l’association avecd’autres insulino-sécrétagogues.

Association avec l’insuline Neutral Protamine Hagedorn (NPH) ou avec lesthiazolidi­nediones

Des essais en association avec l’insuline NPH ou les thiazolidinediones ontété réalisés. Cependant, le rapport bénéfice risque reste à établir encomparaison avec d’autres associations thérapeutiques.

Association avec la metformine

Le traitement associé avec la metformine augmente le risqued’hypogly­cémie.

Syndrome coronarien aigu

L'utilisation du répaglinide peut être associée à une augmentation de lafréquence du syndrome coronarien aigu (par exemple l'infarctus du myocarde)(voir rubriques 4.8 et 5.1).

Le répaglinide doit être utilisé avec précaution ou évité chez despatients prenant des médicaments ayant une action sur le métabolisme durépaglinide (voir rubrique 4.5). Si une utilisation concomitante estnécessaire, un suivi glycémique et médical attentif doit être réalisé.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Un certain nombre de médicaments est connu pour interagir avec lemétabolisme du répaglinide. Les interactions possibles doivent donc toujoursêtre prises en compte par le médecin :

Les données in vitro montrent que le répaglinide est essentiellemen­tmétabolisé par le CYP2C8, mais également par le CYP3A4. Les donnéescliniques chez des volontaires sains confirment le fait que le CYP2C8 est laprincipale enzyme impliquée dans le métabolisme du répaglinide, le CYP3A4jouant un rôle mineur. La contribution relative du CYP3A4 peut néanmoinsaugmenter si le CYP2C8 est inhibé. Par conséquent, le métabolisme, et donc laclairance du répaglinide, peuvent être modifiés par les substancesinduc­trices ou inhibitrices des cytochromes P450. Un suivi particulier devraêtre entrepris lorsque des inhibiteurs du CYP2C8 et du 3A4 sont administréssi­multanément avec le répaglinide.

Les données in vitro montrent que le répaglinide semble être un substratpermettant sa capture active par le foie (via une protéine de transport desanions organiques dénommée OATP1B1). Les substances qui inhibent la protéinede transport OATP1B1 peuvent également augmenter les concentration­splasmatiques du répaglinide, comme cela a été démontré avec la ciclosporine(voir ci- dessous).

Les substances suivantes peuvent accentuer et/ou prolonger l’effethypogly­cémiant du répaglinide : gemfibrozil, clarithromycine, itraconazole,ké­toconazole, triméthoprime, ciclosporine, déférasirox, clopidogrel, autresantidia­bétiques, inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO), bêtabloquants nonsélectifs, inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), salicylés,anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), octréotide, alcool et stéroïdesanabo­lisants.

Chez des volontaires sains, l'administration concomitante de gemfibrozil(600 mg deux fois par jour), un inhibiteur du CYP2C8, et de répaglinide (doseunique de 0,25 mg) a multiplié l’aire sous la courbe du répaglinide (ASC)par 8,1 et la Cmax du répaglinide par 2,4. Sa demi-vie a été prolongée de1,3 heures à 3,7 heures, ce qui pourrait augmenter et prolonger l’effethypogly­cémiant du répaglinide, et la concentration plasmatique du répaglinideà 7 heures a, quant à elle, été multipliée par 28,6 par le gemfibrozil.L'u­tilisation concomitante de gemfibrozil et de répaglinide estcontre-indiquée (voir rubrique 4.3).

L’administration concomitante de triméthoprime (160 mg deux fois parjour), un inhibiteur modéré du CYP2C8, et de répaglinide (dose unique de0,25 mg) a entraîné une augmentation de l’ASC, de la

Cmax et du t1/2 du répaglinide (respectivement de 1,6 fois, 1,4 fois et1,2 fois) sans effets statistiquement significatifs sur la glycémie. Cetteabsence d’effet pharmacodynamique a été observée avec une dosesub-thérapeutique de répaglinide. Comme le profil de sécurité de cetteassociation n’a pas été étudié pour des doses supérieures à 0,25 mg derépaglinide et 320 mg de triméthoprime, l’utilisation concomitante detriméthoprime et de répaglinide doit être évitée. Si une utilisationcon­comitante est nécessaire, un suivi glycémique et médical attentif doitêtre réalisé (voir rubrique 4.4).

La rifampicine, un puissant inducteur du CYP3A4 mais également du CYP2C8,agit à la fois comme inducteur et comme inhibiteur du métabolisme durépaglinide. Un pré-traitement de sept jours par la rifampicine (600 mg),suivi par l’administration concomitante de répaglinide (dose unique de 4 mg)au septième jour a réduit l’ASC de 50 % (résultat de l’action inductriceet inhibitrice combinée).

Lorsque le répaglinide a été administré 24 heures après la dernièredose de rifampicine, une réduction de 80 % de l’ASC du répaglinide a étéobservée (action inductrice seule). L’administration concomitante derifampicine et de répaglinide peut par conséquent nécessiter un ajustement dela dose du répaglinide qui doit être basé sur le suivi attentif de laglycémie, non seulement lors de l’initiation du traitement par la rifampicine(forte action inhibitrice), mais également au cours du traitement (actioninductrice et inhibitrice combinée) et à l’arrêt du traitement (actioninductrice seule), et ce, jusqu’à deux semaines environ après l’arrêt dela rifampicine, lorsque l’action inductrice de la rifampicine a disparu. Iln’est pas exclu que d’autres inducteurs comme par exemple la phénytoïne,la carbamazépine, le phénobarbital, le millepertuis, puissent présenter uneffet similaire.

L’effet du kétoconazole, un représentant type des inhibiteurscom­pétitifs puissants du CYP3A4, sur la pharmacocinétique du répaglinide aété étudié chez des sujets sains. L’administration concomitante de 200 mgde kétoconazole et de répaglinide (dose unique de 4 mg) a multiplié par1,2 l’ASC et la Cmaxdu répaglinide, le profil glycémique variant de moinsde 8 %. L'administration concomitante de 100 mg d'itraconazole, un inhibiteurdu CYP3A4, chez des volontaires sains a également multiplié l’ASC par1,4. Aucun effet significatif sur la glycémie n'a été observé chez desvolontaires sains. Lors d’une étude d’interaction chez des volontairessains, l’administration concomitante de 250 mg de clarithromycine, unpuissant inhibiteur suicide du CYP3A4, a légèrement augmenté l’ASC durépaglinide de 1,4 fois et sa Cmax de 1,7 fois et l’ASC incrémentielle­moyenne de l’insuline sérique a été multipliée par 1,5 et saconcentration maximale par 1,6. Le mécanisme exact de cette interactionn’est pas clair.

Dans une étude menée chez des volontaires sains, l’administrati­onconcomitante de répaglinide (dose unique de 0,25 mg) et de ciclosporine (doserépétée de 100 mg) a multiplié par 2,5 fois l’ASC du répaglinide et par1,8 fois la Cmax du répaglinide. Bien que cette interaction n’ait pas étéétablie pour des doses supérieures à 0,25 mg de répaglinide,l’u­tilisation concomitante de ciclosporine et de répaglinide doit êtreévitée. Si une utilisation concomitante est nécessaire, un suivi glycémiqueet médical attentif doit être réalisé (voir rubrique 4.4).

Lors d’une étude d’interaction menée chez des volontaires sains,l’adminis­tration concomitante de déférasirox (30 mg/kg/jour, pendant4 jours), un inhibiteur modéré du CYP2C8 et du CYP3A4, et de répaglinide(dose unique de 0,5 mg) a conduit à une augmentation de 2,3 fois (90 % IC[2,03–2,63]) de l’exposition systémique au répaglinide (ASC) par rapportau contrôle, de 1,6 fois (90 % IC [1,42– 1,84]) la Cmax du répaglinide età une faible diminution significative des valeurs de la glycémie. Dans lamesure où cette interaction n’a pas été établie pour des dosessupérieures à 0,5 mg de répaglinide, l’utilisation concomitante dedéférasirox et de répaglinide doit être évitée. Si une utilisationcon­comitante est nécessaire, un suivi glycémique et médical attentifs doiventêtre réalisés (voir rubrique 4.4).

Dans une étude d’interaction menée chez des volontaires sains,l’adminis­tration concomitante de clopidogrel (dose de charge de 300 mg), uninhibiteur du CYP2C8, a augmenté l’exposition du répaglinide (ASC0–∞) de5,1 fois et une administration continue (dose journalière de 75 mg) aaugmenté l’exposition du répaglinide (ASC0-∞) de 3,9 fois. Une faiblediminution significative des valeurs glycémiques a été observée. Comme leprofil de sécurité du traitement concomitant n’a pas été étudié chez cespatients, l’utilisation concomitante du clopidogrel et du répaglinide doitêtre évitée. Si une utilisation concomitante est nécessaire, un suiviglycémique et médical attentif doit être réalisé (voir rubrique 4.4).

Les β-bloquants peuvent masquer les symptômes d’hypoglycémie.

L’administration concomitante de cimétidine, de nifédipine,d’es­trogènes ou de simvastatine, tous substrats du CYP3A4, avec lerépaglinide, n’a pas affecté de façon significative les paramètresphar­macocinétiques du répaglinide

Le répaglinide n’a aucun effet clinique significatif sur les propriétésphar­macocinétiques à l’état d’équilibre de la digoxine, de lathéophylline ou de la warfarine administrées à des volontaires sains. Ainsi,aucun ajustement de la posologie de ces substances n’est nécessaire en casd’administration concomitante de répaglinide.

Les substances suivantes peuvent réduire l’effet hypoglycémiant durépaglinide :

Contraceptifs oraux, rifampicine, barbituriques, carbamazépine,thi­azidiques, corticostéroïdes, danazol, hormones thyroïdiennes etsympathomimé­tiques.

En cas d’administration ou de suppression de ces médicaments chez unpatient prenant du répaglinide, le patient devra être surveillé avec soinafin de détecter toute modification du contrôle glycémique.

Lorsque le répaglinide est administré avec d’autres médicamentsexcrétés principalement par voie biliaire, comme le répaglinide, uneinteraction potentielle peut être envisagée.

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée chez les enfants et lesadolescents.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’y a aucune étude sur l’utilisation de répaglinide chez la femmeenceinte. Le répaglinide doit être évité pendant la grossesse.

Il n’y a aucune étude sur l’utilisation de répaglinide durantl’allai­tement. Le répaglinide ne doit pas être utilisé pendantl’alla­itement.

Les données issues des études effectuées chez l’animal évaluant leseffets sur le développement embryo-fœtal et la descendance ainsi quel’excrétion dans le lait sont décrites à la rubrique 5.3.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

REPAGLINIDE MYLAN PHARMA n’a aucun effet direct sur l’aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines, mais peut entraîner deshypoglycémies.

Les patients doivent être informés des précautions à prendre afind’éviter toute hypoglycémie pendant la conduite de véhicules. Ceci estparticulièrement important chez les patients peu ou mal familiarisés avec lessignes précurseurs d’hypoglycémie ou sujets à de fréquents épisodeshypogly­cémiques. Dans de telles circonstances, l’aptitude à conduire desvéhicules doit être réévaluée.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables le plus fréquemment rapportés sont lesfluctuations de la glycémie, par exemple les hypoglycémies. La survenue detels effets dépend de facteurs individuels, tels que les habitudesalimen­taires, la posologie, l’exercice physique et le stress.

L'expérience acquise avec le répaglinide et les autres antidiabétiques amis en évidence les effets indésirables suivants. La fréquence est définiecomme suit : fréquent (≥ 1/100, < 1/10); peu fréquent (≥1/1 000, <1/100); rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000); très rare (< 1/10 000);fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

* voir rubrique Description de certains effets indésirables ci-dessous

Réactions allergiques

Réactions d’hypersensibilité généralisées (par exemple réactionanaphy­lactique), ou réactions immunologiques comme des vascularites.

Anomalies de la réfraction

Les fluctuations de la glycémie sont connues pour causer des troubles de lavision transitoires, au début du traitement en particulier. Ces troublesn’ont été observés que dans quelques rares cas après le début dutraitement avec le répaglinide. Lors des essais cliniques, aucun de ces casn’a jamais imposé l’interruption du traitement par le répaglinide.

Fonction hépatique anormale, augmentation des enzymes hépatiques

Des cas isolés d’augmentation des enzymes hépatiques ont été observésdurant le traitement avec le répaglinide. La plupart de ces cas étaientmodérés et transitoires et seuls quelques rares patients ont dû cesser letraitement en raison d’une augmentation des enzymes hépatiques. Dans de trèsrares cas, une dysfonction sévère hépatique a été rapportée.

Hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité cutanée, de type érythème,déman­geaisons, éruptions et urticaire, peuvent survenir. Rien ne permet desuspecter une allergénicité croisée aux sulfamides hypoglycémiants, à causede leur structure chimique différente.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet: <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr..

4.9. Surdosage

Le répaglinide a été administré avec une augmentation hebdomadaire desdoses de 4 à 20 mg quatre fois par jour sur une période de 6 semaines.Aucun problème de sécurité ne s'est posé. Durant cette étudel'hypoglycémie était prévenue par augmentation de l'apport calorique. Unsurdosage relatif peut donc se traduire par un effet hypoglycémiant exagéréavec apparition de symptômes d'hypoglycémie (vertiges, transpiration,trem­blements, maux de tête, etc.). En cas de survenue de tels symptômes, desmesures adaptées doivent être prises pour corriger l'hypoglycémie (prise deglucides par voie orale). Les hypoglycémies plus sévères avec convulsions,perte de connaissance ou coma doivent être traitées par administratio­nintraveineuse de glucose.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmaco-thérapeutique : Médicaments utilisés dans le diabète,autres médicaments réduisant le glucose sanguin, excluant les insulines , codeATC: A10BX02.

Le répaglinide est un sécrétagogue oral à action rapide. Le répaglinideabaisse fortement la glycémie en stimulant la sécrétion d'insuline par lepancréas, un effet qui dépend du bon fonctionnement des cellules β des îlotspancréatiques.

Le répaglinide ferme les canaux potassiques ATP-dépendants de la membranedes cellules β via une protéine cible différente des autres sécrétagogues.Les cellules β sont ainsi dépolarisées et entraînant l’ouverture descanaux calciques. L'entrée massive de calcium induit alors une sécrétiond'insuline par les cellules β.

Chez des patients diabétiques de type 2, la réponse insulinotrope à unrepas est survenue 30 minutes après la prise orale d'une dose de répaglinide.Ceci s'est traduit par un effet hypoglycémiant sur toute la durée du repas. Laforte concentration d'insuline n'a pas persisté au-delà de la stimulationliée au repas. Les taux plasmatiques de répaglinide ont diminué rapidement etdes faibles concentrations plasmatiques de ce médicament ont été relevées4 heures après l'administration chez les patients diabétiques de type 2.

Une baisse de la glycémie dépendante de la dose a été mise en évidencechez les patients diabétiques de type 2 ayant reçu des doses de répaglinidecom­prises entre 0,5 et 4 mg.

Les résultats des études cliniques ont montré que le répaglinide avaitune efficacité optimale quand il était administré avant chaque repasprincipal (administration préprandiale).

Les comprimés sont habituellement pris dans les 15 minutes précédant lerepas, mais le moment de la prise peut varier entre immédiatement avant lerepas et jusqu’à 30 minutes avant le repas.

Une étude épidémiologique a suggéré une augmentation du risque desyndrome coronarien aigu chez les patients traités par répaglinide par rapportaux patients traités par sulfamides (voir rubriques 4.4 et 4.8).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le répaglinide est rapidement absorbé par le tractus gastro-intestinal sibien que sa concentration plasmatique augmente rapidement. La concentration­plasmatique maximale est atteinte dans l'heure qui suit l'administration. Aprèsavoir atteint ce maximum, la concentration plasmatique diminue rapidement.

La pharmacocinétique du répaglinide se caractérise par unebiodisponibilité absolue moyenne de 63 % (CV 11 %).

Aucune différence significative de la pharmacocinétique du répagliniden’a été mise en évidence quand le répaglinide était administré 0, 15 ou30 minutes avant un repas ou chez des sujets à jeun.

Dans les essais cliniques, une importante variabilité interindividu­elle(60 %) de la concentration plasmatique du répaglinide a été observée. Lavariabilité intraindividuelle est faible à modérée (35 %) et comme laposologie du répaglinide doit être adaptée en fonction de la réponseclinique, l’efficacité n’est pas affectée par la variabilitéin­terindividuelle.

La pharmacocinétique du répaglinide est caractérisée par un faible volumede distribution de 30 litres (en accord avec la distribution dans les liquidesintra­cellulaires). Chez l’homme, le répaglinide se lie fortement auxprotéines plasmatiques (plus de 98 %).

Le répaglinide est éliminé en 4 à 6 heures du sang. La demi-vied’élimination plasmatique est de 1 heure environ.

Le répaglinide est presque totalement métabolisé et aucun des métabolitesne présente d’effet hypoglycémiant cliniquement significatif.

Les métabolites du répaglinide sont principalement excrétés par la bile.Une fraction très réduite (moins de 8 %) de la dose administrée apparaîtdans les urines, principalement sous forme de métabolites. Moins de 1 % durépaglinide est retrouvé dans les fèces.

Groupes de patients particuliers

Le degré d’exposition au répaglinide est augmenté chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique et chez les patients diabétiques detype 2 âgés. L’aire sous la courbe (± DS) après une exposition à unedose unique de 2 mg (4 mg chez les patients insuffisants hépatiques) étaitde 31,4 ng/ml x heure (28,3) chez les volontaires sains, 304,9 ng/ml x heure(228,0) chez les patients insuffisants hépatiques et 117,9 ng/ml x heure(83,8) chez les patients âgés diabétiques de type 2. Après un traitement de5 jours par le répaglinide (2 mg x 3/jour) chez des patients présentant uneinsuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine : 20 –39 ml/min), les résultats montrent une augmentation significative de 2 foisde l’exposition (ASC) et de la demi-vie (t1/2) par rapport aux patientsprésentant une fonction rénale normale.

Population pédiatrique

Aucune donnée n’est disponible.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,génoto­xicité et de cancérogénèse n'ont pas révélé de risque particulierpour l'homme.

Le répaglinide n’a pas montré d’effet tératogène lors des étudeseffectuées chez l’animal. Une embryotoxicité et un développement anormaldes membres chez les fœtus et nouveaux-nés ont été observés chez des ratesexposées à de fortes doses à la fin de la gestation et durant la périoded’alla­itement. Le répaglinide a été détecté dans le lait des animaux.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcristalline, hydrogénophosphate de calcium anhydre, amidon demaïs, polacriline potassique, povidone, glycérol 85 %, stéarate demagnésium, méglumine, poloxamère 407, oxyde de fer jaune (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Après première ouverture : 3 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30, 90, 120, 270 ou 360 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Alu­miniumou PVC/PVDC-aluminium).

90 ou 1000 comprimés sous flacon (PEHD).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN SAS

117, ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 399 766 6 2: 30 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 399 767 2 3: 90 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 399 768 9 1: 120 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 399 769 5 2: 270 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 399 770 3 4: 360 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 399 772 6 3: 30 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC-aluminium).

· 34009 399 773 2 4: 90 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC-aluminium).

· 34009 399 774 9 2: 120 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC-aluminium).

· 34009 399 775 5 3: 270 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC-aluminium).

· 34009 399 776 1 4: 360 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC-aluminium).

· 34009 399 777 8 2: 1000 comprimés sous flacon (PEHD).

· 34009 302 089 8 4 : 90 comprimés sous flacon (PEHD).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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