REPAGLINIDE ZENTIVA 1 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

REPAGLINIDE ZENTIVA 1 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Répaglinide..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......1 mg

Pour un comprimé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Les comprimés de répaglinide sont jaunes, ronds, plats, avec des bordsbiseautés et unis sur les deux faces.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Le répaglinide est indiqué dans le traitement du diabète de type 2 del’adulte, lorsque l'hyperglycémie ne peut plus être contrôlée de façonsatisfaisante par le régime alimentaire, l'exercice physique et la perte depoids. Le répaglinide est aussi indiqué en association avec la metformine chezles diabétiques adultes de type 2 qui ne sont pas équilibrés de façonsatisfaisante par la metformine seule.

Le traitement doit être débuté conjointement à la poursuite du régime etde l'exercice physique afin de diminuer la glycémie en relation avecles repas.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le répaglinide doit être administré avant les repas et sa posologieadaptée individuellement afin d'optimiser le contrôle glycémique. En plus del'autosurve­illance du glucose sanguin et/ou urinaire par le patient, laglycémie doit être contrôlée périodiquement par le médecin afin dedéterminer la dose minimale efficace pour le patient.

Le taux d'hémoglobine glyquée est aussi un indicateur de contrôle de laréponse du patient au traitement. On effectuera des contrôles périodiquesafin de détecter un effet antidiabétique insuffisant à la dose maximalerecommandée (échec primaire) et pour détecter une réduction d'efficacitéaprès une période initiale d'efficacité (échec secondaire).

L'administration à court terme de répaglinide pourra se révélersuffisante en cas de déséquilibre glycémique transitoire chez lesdiabétiques de type 2 qui réagissent habituellement bien au régimealimentaire.

La posologie doit être déterminée par le médecin en fonction des besoinsdu patient.

La dose initiale recommandée est de 0,5 mg. On attendra une ou deuxsemaines avant de procéder à l'adaptation éventuelle des doses (selon laréponse glycémique).

Pour les patients antérieurement traités par un autre antidiabétique oral,la dose initiale recommandée est de 1 mg.

La dose unitaire maximale recommandée est de 4 mg, à prendre auxprincipaux re­pas.

La dose journalière totale maximale ne doit pas excéder 16 mg.

Sujets âgés

Aucune étude clinique n’a été réalisée chez les patients de plus de75 ans.

Insuffisance rénale

Le répaglinide n'est pas affecté en cas d'altération de la fonctionrénale (voir rubrique 5.2).

Huit pour cent d'une dose de répaglinide est excrétée par voie urinaire etla clairance plasmatique totale du produit est diminuée chez les patientssouffrant d'insuffisance rénale. Comme la sensibilité à l'insuline est parailleurs augmentée chez cette catégorie de patients, il est conseillé d'êtreprudent lors de l'adaptation des doses chez les patients insuffisantsrénaux.

Insuffisance hépatique

Aucune étude clinique n'a été réalisée chez les patients souffrant d'uneinsuffisance hépatique.

Patients débilités ou dénutris

Chez les patients débilités ou dénutris, la posologie initiale etd'entretien doit être minimale et prudemment adaptée afin d'éviter leshypoglycémies.

Patients prenant d'autres antidiabétiques oraux (ADO)

Les patients prenant d'autres antidiabétiques oraux peuvent êtretransférés directement au répaglinide. Cependant, il n'existe aucun rapportde posologie précis entre le répaglinide et les autres antidiabétiques oraux.La dose initiale maximale recommandée chez les patients transférés aurépaglinide est de 1 mg, à prendre immédiatement avant les repasprincipaux.

Le répaglinide peut être prescrit en association avec la metformine lorsquecelle-ci ne suffit pas à assurer une régulation correcte de la glycémie. Dansce cas, on doit maintenir la dose de metformine et administrer le répaglinidesi­multanément. La posologie initiale de répaglinide est de 0,5 mg, à prendreavant les principaux repas. L'adaptation des doses dépend de la réponseglycémique, comme pour la monothérapie.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité du répaglinide chez les enfants âgés demoins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’estdisponible.

Le répaglinide doit être pris avant les principaux repas (administrati­onpréprandiale).

Les comprimés sont habituellement pris dans les 15 minutes précédant lerepas mais le moment de la prise peut varier entre immédiatement avant le repaset jusqu’à 30 minutes avant le repas (c’est-à-dire une administration­préprandiale aux 2, 3 ou 4 repas par jour). Les patients qui sautent un repas(ou qui prennent un repas supplémentaire) doivent apprendre à supprimer (ou àajouter) une dose correspondant à ce repas.

En cas d’utilisation concomitante avec d’autres substances actives, seréférer aux rubriques 4.4 et 4.5 pour adapter la posologie.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité au répaglinide ou à l'un des excipients mentionnés àla rubrique 6.1.

· Diabète de type 1, peptide C négatif.

· Acidocétose diabétique, avec ou sans coma.

· Insuffisance hépatique sévère.

· Utilisation concomitante de gemfibrozil (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le répaglinide est réservé aux cas où l'hyperglycémie et les symptômesde diabète persistent malgré un régime alimentaire adéquat, de l'exercicephysique et une perte de poids.

Lorsqu'un patient stabilisé par un antidiabétique oral quelconque subit unstress de type fièvre, traumatisme, infection ou intervention chirurgicale, onpeut observer un déséquilibre glycémique. Durant ces périodes, il pourraêtre nécessaire d'interrompre la prise de répaglinide et d'administrer­temporairement de l'insuline.

Le répaglinide peut comme les autres agents insulino-sécrétagogues induireune hypoglycémie.

L'effet hypoglycémiant de ce type de produit finit par s'atténuer avec letemps chez de nombreux patients. Ceci peut être dû à une aggravation dudiabète ou à une diminution de la réponse au produit. Ce phénomène estappelé échec secondaire, pour le distinguer de l'échec primaire, au coursduquel le médicament est inefficace dès sa première utilisation chez unpatient donné. Avant de classer un patient en échec secondaire, on évaluerales possibilités d'ajustement de la dose et on contrôlera le suivi du régimealimentaire et de l'exercice physique.

Le répaglinide agit par l'intermédiaire d'un site de fixation spécifiqueavec une courte durée d'action sur les cellules bêta. L'utilisation durépaglinide en cas d'échec secondaire d'un autre insulino-sécrétagogue n'apas été évaluée dans les études cliniques. Il n'a été réalisé aucuneétude évaluant l'association avec d'autres insulino-sécrétagogues.

Des études en association avec l'insuline NPH ou les thiazolidinediones ontété réalisées. Cependant, le rapport bénéfice risque n'est pas établi encomparaison avec d'autres associations thérapeutiques.

Le traitement associé avec la metformine augmente le risqued'hypogly­cémie.

L'utilisation du répaglinide peut être associée à une augmentation de lafréquence du syndrome coronarien aigu (par exemple l'infarctus du myocarde)(voir rubriques 4.8 et 5.1).

Le répaglinide doit être utilisé avec précaution ou évité chez despatients prenant des médicaments ayant une action sur le métabolisme durépaglinide (voir rubrique 4.5).

Si une utilisation concomitante est nécessaire, un suivi glycémique etmédical attentif doit être réalisé.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

On sait que certains médicaments influent sur le métabolisme durépaglinide, les interactions possibles doivent donc toujours être prises encompte par le prescripteur:

Les études in vitro montrent que le répaglinide est essentiellemen­tmétabolisé par le CYP2C8, mais également par le CYP3A4. Les donnéescliniques chez des volontaires sains confirment le fait que le CYP2C8 est laprincipale enzyme impliquée dans le métabolisme du répaglinide, le CYP3A4jouant un rôle mineur. La contribution relative du CYP3A4 peut néanmoinsaugmenter si le CYP2C8 est inhibé. Par conséquent, le métabolisme, et donc laclairance du répaglinide, peuvent être modifiés par les substancesinduc­trices ou inhibitrices des cytochromes P450. Un suivi particulier devraêtre entrepris lorsque des inhibiteurs du CYP2C8 et du 3A4 sont administréssi­multanément avec le répaglinide.

Les études in vitro montrent que le répaglinide semble être un substratpermettant sa capture active par le foie (via une protéine de transport desanions organiques dénommée OATP1B1). Les substances qui inhibent la protéinede transport OATP1B1 peuvent également augmenter les concentration­splasmatiques du répaglinide, comme cela a été démontré avec la ciclosporine(voir ci-dessous).

Les substances suivantes peuvent accentuer et/ou prolonger l'effethypogly­cémiant du répaglinide : gemfibrozil, clarithromycine, itraconazole,ké­toconazole, triméthoprime, ciclosporine, déférasirox, clopidogrel, autresantidia­bétiques, inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO), bêtabloquants nonsélectifs, inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC), salicylés,anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), octréotide, alcool et stéroïdesanabo­lisants.

Chez des volontaires sains, l'administration concomitante de gemfibrozil(600 mg deux fois par jour), un inhibiteur du CYP2C8, et de répaglinide (doseunique de 0,25 mg) a multiplié l'aire sous la courbe (ASC) par 8,1 et la Cmaxdu répaglinide par 2,4. Sa demi-vie a été prolongée de 1,3 heures à3,7 heures, ce qui pourrait augmenter et prolonger l'effet hypoglycémiant durépaglinide, et la concentration plasmatique à 7 heures a, quant à elle,été multipliée par 28,6 par le gemfibrozil. L'utilisation concomitante degemfibrozil et de répaglinide est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

L'administration concomitante de triméthoprime (160 mg deux fois par jour),un inhibiteur modéré du CYP2C8, et de répaglinide (dose unique de 0,25 mg) aentraîné une augmentation de l'ASC, de la Cmax et du t1/2 du répaglinide(res­pectivement de 1,6 fois, 1,4 fois et 1,2 fois) sans effetsstatisti­quement significatifs sur la glycémie. Cette absence d'effetpharma­codynamique a été observée avec une dose sub-thérapeutique derépaglinide. Comme le profil de tolérance de cette association n'a pas étéétudié pour des doses supérieures à 0,25 mg de répaglinide et 320 mg detriméthoprime, l'utilisation concomitante de triméthoprime et de répaglinidedoit être évitée. Si une utilisation concomitante est nécessaire, un suiviglycémique et médical attentif doit être réalisé (voir rubrique 4.4).

La rifampicine, un puissant inducteur du CYP3A4 mais également du CYP2C8,agit à la fois comme inducteur et comme inhibiteur du métabolisme durépaglinide. Un pré-traitement de sept jours par la rifampicine (600 mg),suivi par l'administration concomitante de répaglinide (dose unique de 4 mg)au septième jour a réduit l'ASC de 50 % (résultat de l'action inductrice etinhibitrice combinée). Lorsque le répaglinide a été administré 24 heuresaprès la dernière dose de rifampicine, une réduction de 80 % de l'ASC durépaglinide a été observée (action inductrice seule). L'administrati­onconcomitante de rifampicine et de répaglinide peut par conséquent nécessiterun ajustement de la posologie du répaglinide qui doit être basé sur le suiviattentif de la glycémie, non seulement lors de l'initiation du traitement parla rifampicine (forte action inhibitrice), mais également au cours dutraitement (action inductrice et inhibitrice combinée) et à l'arrêt dutraitement (action inductrice seule), et ce, jusqu'à deux semaines environaprès l'arrêt de la rifampicine, lorsque l'action inductrice de la rifampicinea disparu. Il n'est pas exclu que d'autres inducteurs comme par exemple laphénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital, le millepertuis, puissentprésenter un effet similaire.

L'effet du kétoconazole, un représentant type des inhibiteurs compétitifspu­issants du CYP3A4, sur la pharmacocinétique du répaglinide a été étudiéchez des sujets sains. L'administration concomitante de 200 mg de kétoconazoleet de répaglinide (dose unique de 4 mg) a multiplié par 1,2 l'ASC et la Cmaxdu répaglinide, le profil glycémique variant de moins de 8 %.L'adminis­tration concomitante de 100 mg d'itraconazole, un inhibiteur duCYP3A4, chez des volontaires sains a également multiplié l'ASC par 1,4. Aucuneffet significatif sur la glycémie n'a été observé chez des volontairessains. Lors d'une étude d'interaction chez des volontaires sains,l'adminis­tration concomitante de 250 mg de clarithromycine, un puissantinhibiteur suicide du CYP3A4, a légèrement augmenté l'ASC du répaglinide de1,4 fois et sa Cmax de 1,7 fois, l'ASC incrémentielle moyenne de l'insulinesérique a été multipliée par 1,5 et sa concentration maximale par 1,6. Lemécanisme exact de cette interaction n'est pas clair.

Dans une étude menée chez des volontaires sains, l'administrati­onconcomitante de répaglinide (dose unique de 0,25) et de ciclosporine (doserépétée de 100 mg) a multiplié par 2,5 fois l'ASC du répaglinide et par1,8 fois la Cmax du répaglinide. Bien que cette interaction n'ait pas étéétablie pour des doses supérieures à 0,25 mg de répaglinide, l'utilisation­concomitante de ciclosporine et de répaglinide doit être évitée. Si uneutilisation concomitante est nécessaire, un suivi glycémique et médicalattentif doit être réalisé (voir rubrique 4.4).

Lors d’une étude d’interaction menée chez des volontaires sains,l’adminis­tration concomitante de déférasirox (30 mg/kg/jour, pendant4 jours), un inhibiteur modéré du CYP2C8 et du CYP3A4, et de répaglinide(dose unique de 0,5 mg) a conduit à une augmentation de 2,3 fois (90 % IC[2,03–2,63]) de l’exposition systémique au répaglinide (ASC) par rapportau contrôle, de 1,6 fois (90 % IC [1,42–1,84]) la Cmax du répaglinide età une faible diminution significative des valeurs de la glycémie. Dans lamesure où cette interaction n’a pas été établie pour des dosessupérieures à 0,5 mg de répaglinide, l’utilisation concomitante dedéférasirox et de répaglinide doit être évitée. Si une utilisationcon­comitante est nécessaire, un suivi glycémique et médical attentif doitêtre réalisé (voir rubrique 4.4).

Dans une étude d’interaction menée chez des volontaires sains,l’adminis­tration concomitante de clopidogrel (dose de charge de 300 mg), uninhibiteur du CYP2C8, a augmenté l’exposition du répaglinide (ASC0–∞) de5,1 fois et une adminstration continue (dose journalière de 75 mg) aaugmenté l’exposition du répaglinide (ASC0-∞) de 3,9 fois. Une faiblediminution significative des valeurs glycémiques a été observée. Comme leprofil de sécurité du traitement concomitant n’a pas été étudié chez cespatients, l’utilisation concomitante du clopidogrel et du répaglinide doitêtre évitée. Si une utilisation concomitante est nécessaire, un suiviglycémique et médical attentif doit être réalisé (voir rubrique 4.4).

Les bêta-bloquants peuvent masquer les symptômes d'hypoglycémie.

L'administration concomitante de cimétidine, de nifédipine, d'estrogènesou de simvastatine, tous substrats du CYP3A4, avec le répaglinide, n'a pasaffecté de façon significative les paramètres pharmacocinétiques durépaglinide.

Le répaglinide n'a aucun effet clinique significatif sur les propriétésphar­macocinétiques à l'état d'équilibre de la digoxine, de la théophyllineou de la warfarine administrées à des volontaires sains. Ainsi, aucunajustement de la posologie de ces substances n'est nécessaire en casd'administration concomitante de répaglinide.

Les substances suivantes peuvent réduire l'effet hypoglycémiant durépaglinide : contraceptifs oraux, rifampicine, barbituriques, carbamazépine,thi­azidiques, corticostéroïdes, danazol, hormones thyroïdiennes etsympathomimé­tiques.

En cas d'administration ou de suppression de ces médicaments chez un patientprenant du répaglinide, on surveillera le patient avec soin afin de détectertoute modification du contrôle glycémique.

Lorsque le répaglinide est administré avec d'autres médicaments excrétésprinci­palement par voie biliaire comme le répaglinide, une interactionpo­tentielle peut être envisagée.

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée chez les enfants et lesadolescents.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'y a pas d'étude sur la prise de répaglinide durant la grossesse. Lerépaglinide ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.

Il n’y a pas d’étude sur la prise de répaglinide durantl’allai­tement. Le répaglinide ne doit pas être utilisé pendantl’alla­itement.

Les données issues des études effectuées chez l’animal évaluant leseffets sur le développement embryo-fœtal et la descendance ainsi quel’excrétion dans le lait sont décrites à la rubrique 5.3.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le répaglinide n’a pas d’effet direct sur l’aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines, mais peut entraîner deshypoglycémies.

Les patients doivent être informés des précautions à prendre avant deconduire pour éviter une hypoglycémie, en particulier ceux chez qui lessymptômes annonciateurs d'hypoglycémie sont absents ou diminués ou ceux quiont de fréquents épisodes d'hypoglycémie. La capacité à conduire unvéhicule doit être mise en question dans ces circonstances.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont lesfluctuations de la glycémie, par exemple les hypoglycémies. La survenue detels effets dépend de facteurs individuels, tels que les habitudesalimen­taires, la posologie, l’exercice physique et le stress.

L'expérience acquise avec le répaglinide et les autres antidiabétiques amis en évidence les effets indésirables suivants : L'incidence est définiecomme suit : fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000,< 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000); fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

*voir rubrique Description de certains effets indésirables ci-dessous

Réactions allergiques

Réactions d'hypersensibilité généralisées (par exemple réactionanaphy­lactique), ou réactions immunologiques comme des vascularites.

Anomalies de la réfraction

On sait que les fluctuations de la glycémie peuvent causer des troubles dela vision transitoires, au début du traitement en particulier. Ces troublesn'ont été observés que dans quelques rares cas après le début du traitementavec le répaglinide. Lors des essais cliniques, aucun de ces cas n'a jamaisimposé l'interruption du traitement par le répaglinide.

Fonction hépatique anormale, augmentation des enzymes hépatiques

Des cas isolés d'augmentation des enzymes hépatiques ont été observésdurant le traitement avec le répaglinide. La plupart de ces cas étaientmodérés et transitoires et seuls quelques rares patients ont dû cesser letraitement en raison d'une augmentation des enzymes hépatiques. Dans de trèsrares cas, une dysfonction sévère hépatique a été rapportée.

Hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité cutanée, de type érythème,déman­geaisons, rougeurs et urticaire, peuvent survenir. Rien ne permet desuspecter une allergénicité croisée aux sulfamides, à cause de leurstructure chimique différente.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Le répaglinide a été administré avec une augmentation hebdomadaire desdoses de 4 à 20 mg quatre fois par jour sur une période de 6 semaines.Aucun problème de sécurité ne s'est posé. Durant cette étudel'hypoglycémie était prévenue par augmentation de l'apport calorique. Unsurdosage relatif peut donc se traduire par un effet hypoglycémiant exagéréavec apparition de symptômes d'hypoglycémie (vertiges, transpiration,trem­blements, maux de tête, etc.). En cas de survenue de tels symptômes, desmesures adaptées doivent être prises pour corriger l'hypoglycémie (prise deglucides par voie orale). Les hypoglycémies plus sévères avec convulsions,perte de connaissance ou coma doivent être traitées par administratio­nintraveineuse de glucose.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Médicaments utilisés dans le diabète,autres médicaments réduisant le glucose sanguin, excluant les insulines, codeATC : A10BX02.

Le répaglinide est un sécrétagogue oral à action rapide. Le répaglinideabaisse fortement la glycémie en stimulant la sécrétion d'insuline par lepancréas, un effet qui dépend du bon fonctionnement des cellules bêta desîlots pancréatiques.

Le répaglinide ferme les canaux potassiques ATP-dépendants de la membranedes cellules bêta via une protéine cible différente des autressécréta­gogues. Les cellules bêta sont ainsi dépolarisées et les canauxcalciques s'ouvrent. L'entrée massive de calcium induit alors une sécrétiond'insuline par les cellules bêta.

Chez des patients diabétiques de type 2, la réponse insulinotrope à unrepas est survenue 30 minutes après la prise orale d'une dose de répaglinide.Ceci s'est traduit par un effet hypoglycémiant sur toute la durée du repas. Laforte concentration d'insuline n'a pas persisté au-delà de la stimulationliée au repas. Les taux plasmatiques de répaglinide ont diminué rapidement etdes faibles concentrations plasmatiques de ce médicament ont été relevéeschez les patients diabétiques de type 2, 4 heures après l'administration.

Une baisse de la glycémie dépendante de la dose a été mise en évidencechez les patients diabétiques de type 2 ayant reçu des doses de répaglinidecom­prises entre 0,5 et 4 mg.

Les résultats des études cliniques ont montré que le répaglinide avaitune efficacité optimale quand il était administré avant chaque repasprincipal (administration préprandiale).

Le répaglinide doit habituellement être administré dans les 15 minutesprécédant le repas, mais cet intervalle peut varier de 0 à 30 minutes avantle repas.

Une étude épidémiologique a suggéré une augmentation du risque desyndrome coronarien aigu chez les patients traités par répaglinide par rapportaux patients traités par sulfamides (voir rubrique 4.4 et 4.8).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le répaglinide est rapidement absorbé par le tractus gastro-intestinal sibien que sa concentration plasmatique augmente rapidement. La concentration­plasmatique maximale est atteinte dans l'heure qui suit l'administration. Aprèsavoir atteint ce maximum, la concentration plasmatique diminue rapidement.

La pharmacocinétique du répaglinide se caractérise par unebiodisponibilité absolue moyenne de 63 % (CV 11 %).

Aucune différence significative de la pharmacocinétique du répagliniden’a été mise en évidence quand le répaglinide était administré 0, 15 ou30 minutes avant un repas ou chez des sujets à jeun.

Dans les études cliniques il a été observé une importante variabilitéin­terindividuelle (60 %) de la concentration plasmatique du répaglinide. Lavariabilité intra-individuelle est faible à modérée (35 %) et comme laposologie du répaglinide doit être adaptée en fonction de la réponseclinique, l'efficacité n'est pas affectée par la variabilitéin­terindividuelle.

La pharmacocinétique du répaglinide est caractérisée par un faible volumede distribution de 30 litres (en accord avec la distribution dans les liquidesintra­cellulaires). Chez l’homme, le répaglinide se lie fortement auxprotéines plasmatiques (plus de 98 %).

Le répaglinide est éliminé en 4 à 6 heures du sang. La demi-vied’élimination plasmatique est de 1 heure environ.

Le répaglinide est presque totalement métabolisé et aucun des métabolitesne présente d'effet hypoglycémiant cliniquement significatif.

Les métabolites du répaglinide sont principalement excrétés par la bile.Une fraction très réduite (moins de 8 %) de la dose administrée apparaîtdans les urines, principalement sous forme de métabolites. Moins de 1 % durépaglinide est retrouvé dans les fèces.

Le degré d’exposition au répaglinide est augmenté chez les patientssouffrant d’insuffisance hépatique et chez les patients diabétiques de type2 âgés. L’aire sous la courbe (+/- DS) après une exposition à une doseunique de 2 mg (4 mg chez les patients insuffisants hépatiques) était de31,4 ng/ml x heures (28,3) chez les volontaires sains, 304,9 ng/ml x heures(228,0) chez les patients insuffisants hépatiques et 117,9 ng/ml x heures(83,8) chez les patients âgés diabétiques de type 2.

Après un traitement de cinq jours par le répaglinide (2 mg x 3/jour) chezdes patients souffrant d’insuffisance rénale sévère (clairance de lacréatinine : 20 – 39 ml/min), les résultats montrent une augmentationsig­nificative de deux fois de l’exposition (ASC) et de la demi-vie (t1/2) parrapport aux patients présentant une fonction rénale normale.

Aucune donnée n’est disponible.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,génoto­xicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction et dedéveloppement, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcristalline, hydrogénophosphate de calcium anhydre, amidon demaïs, polacriline potassique, povidone, glycérol 85 %, stéarate demagnésium, méglumine, poloxamère 407, oxyde de fer jaune (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

Avant ouverture: 3 ans.

Après première ouverture : 6 mois.

3 ans.

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30, 90, 120, 270 ou 360 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Alu­miniumou PVC/PVDC-aluminium).

1000 comprimés sous flacon (PEHD).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 399 696 8 8 : 30 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 399 697 4 9 : 90 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 399 698 0 0 : 120 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 399 699 7 8 : 270 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 399 700 5 9 : 360 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 399 701 1 0 : 30 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC-aluminium).

· 34009 399 702 8 8 : 90 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC-aluminium).

· 34009 399 703 4 9 : 120 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC-aluminium).

· 34009 399 704 0 0 : 270 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC-aluminium).

· 34009 399 705 7 8 : 360 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC-aluminium).

· 34009 399 706 3 9 : 1000 comprimés sous flacon (PEHD).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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