REPARIL, gel - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

REPARIL, gel

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Aescine......­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......1,00 g

Salicylate dediéthylamine­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­............5,00 g

Pour 100 g de gel.

Excipients à effet notoire : huile essentielle de lavande et huileessentielle de néroli contenant du d-limonène, du linalol et du farnésol.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gel.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement local de courte durée chez l'adulte en cas de traumatisme bénin:entorse (foulure), contusion.

4.2. Posologie et mode d'administration

Réservé à l'adulte

Mode d'administration

Appliquer le gel en couche fine par un massage doux et prolongé, sur larégion douloureuse ou inflammatoire.

Bien se laver les mains après chaque utilisation.

Posologie

1 application, 1 à 3 fois par jour.

Durée du traitement

La durée du traitement est limitée à 5 jours.

4.3. Contre-indications

Ce médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes :

· hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· antécédent d'allergie ou d'asthme déclenché par la prise de substancesd'ac­tivité proche telles que salicylés, autres AINS,

· grossesse à partir du début du 6ème mois (au-delà de 24 semainesd’a­ménorrhée) (voir rubrique 4.6),

· peau lésée, quel que soit la lésion: dermatoses suintantes, eczéma,lésion infectée, brûlure ou plaie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

En l'absence d'études spécifiques d'innocuité menées chez l'enfant, cemédicament est réservé à l'adulte.

Ne pas appliquer au voisinage immédiat des yeux, sur les muqueuses, lesplaies, les lésions infectées ou sur les dermatoses suintantes.

Ce médicament est à appliquer uniquement au niveau de la régiondouloureuse.

Ce médicament ne doit pas être utilisé sous pansement occlusif.

Ce médicament contient des parfums (huile essentielle de lavande et huileessentielle de néroli) contenant du d-limonène, du linalol et du farnésol.Ces substances peuvent provoquer des réactions allergiques. En plus desréactions allergiques chez les patients sensibilisés, les patients nonsensibilisés peuvent être sensibilisés.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Sans objet.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L’inhibition de la synthèse des prostaglandines par les AINS peut affecterle déroulement de la grossesse et/ou le développement de l’embryon oudu fœtus.

Risques associés à l’utilisation au cours du 1er trimestre

Les données des études épidémiologiques suggèrent une augmentation durisque de fausse-couche, de malformations cardiaques et de gastroschisis, aprèstraitement par un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines en début degrossesse. Le risque absolu de malformation cardiovasculaire est passé de moinsde 1% dans la population générale, à approximativement 1,5 % chez lespersonnes exposées aux AINS. Le risque paraît augmenter en fonction de la doseet de la durée du traitement. Chez l’animal, il a été montré quel’administration d’un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines­provoquait une perte pré et post-implantatoire accrue et une augmentation de lalétalité embryo-foetale. De plus, une incidence supérieure de certainesmalfor­mations, y compris cardiovasculaires, a été rapportée chez des animauxayant reçu un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines au cours de laphase d’organogénèse de la gestation.

Risques associés à l’utilisation à partir de la 12ème semained’aménorrhée et jusqu’à la naissance :

· A partir de la 12ème semaine d’aménorrhée et jusqu’à lanaissance, tous les AINS, par l’inhibition de la synthèse desprostaglandines, peuvent exposer le fœtus à une atteinte fonctionnelle­rénale :

o in utero pouvant s'observer dès 12 semaines d'aménorrhée (mise enroute de la diurèse fœtale) : oligoamnios (le plus souvent réversible àl'arrêt du traitement), voire anamnios en particulier lors d'une expositionpro­longée.

o à la naissance, une insuffisance rénale (réversible ou non) peutpersister en particulier en cas d'exposition tardive et prolongée (avec unrisque d'hyperkaliémie sévère retardée).

Risques associés à l’utilisation au-delà de la 24ème semained’aménorrhée et jusqu’à la naissance:

Au-delà de la 24ème semaine d’aménorrhée, les AINS peuvent exposer lefœtus à une toxicité cardio-pulmonaire (fermeture prématurée du canalartériel et hypertension artérielle pulmonaire). La constriction du canalartériel peut survenir à partir du début du 6ème mois (au-delà de la 24èmesemaine d’aménorrhée) et peut conduire à une insuffisance cardiaque droitefœtale ou néonatale voire à une mort fœtale in utero. Ce risque est d'autantplus important que la prise est proche du terme (moindre réversibilité). Ceteffet existe même pour une prise ponctuelle.

En fin de grossesse, la mère et le nouveau-né peuvent présenter :

· un allongement du temps de saignement du fait d’une actionanti-agrégante pouvant survenir même après administration de très faiblesdoses de médicament ;

· une inhibition des contractions utérines entraînant un retard de termeou un accouchement prolongé.

En conséquence :

· Sauf nécessité absolue, ce médicament ne doit pas être prescrit chezune femme qui envisage une grossesse ou au cours des 5 premiers mois degrossesse (24 premières semaines d’aménorrhée). Si ce médicament estadministré chez une femme souhaitant être enceinte ou enceinte de moins de6 mois, la dose devra être la plus faible possible et la durée du traitementla plus courte possible. Une prise prolongée est fortement déconseillée.

· A partir du début du 6ème mois (au-delà de 24 semainesd'a­ménorrhée): toute prise de ce médicament, même ponctuelle, estcontre-indiquée. Une prise par mégarde à partir de cette date justifie unesurveillance cardiaque et rénale, fœtale et/ou néonatale selon le termed'exposition. La durée de cette surveillance sera adaptée à la demi-vied'élimination de la molécule.

Allaitement

Les AINS passant dans le lait maternel, ce médicament est déconseillé chezla femme qui allaite.

En cas d'allaitement, ce médicament ne doit en aucun cas être appliqué surla poitrine.

Comme tous les AINS, l'utilisation de ce médicament peut temporairemen­taltérer la fertilité féminine en agissant sur l’ovulation ; il est doncdéconseillé chez les femmes souhaitant concevoir un enfant. Chez les femmesrencontrant des difficultés pour concevoir ou réalisant des tests defertilité, l'arrêt du traitement doit être envisagé.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Comme tout médicament, REPARIL, gel, peut présenter des effetsindésirables.

Les effets indésirables ci-dessous sont classés par organe et parfréquence :

· très fréquents : plus d'un patient sur 10

· fréquents : moins d'un patient sur 10, mais plus d'un patientsur 100

· peu fréquents : moins d'un patient sur 100, mais plus d'un patient sur1 000

· rares : moins d'un patient sur 1000, mais plus d'un patient sur10 000

· très rares : moins d'un patient sur 10 000, incluant des casisolés.

Manifestations allergiques cutanées (très rares cas), principalement àtype d'eczéma localisé. Ces réactions cutanées peuvent parfois s'étendreau-delà du site d'application.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

L'application de trop fortes doses peut entraîner l'exacerbation des effetsindésirables, notamment cutanés.

En cas de surdosage, rincer abondamment à l'eau.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique: anti-inflammatoire non stéroïdien à usagetopique, contenant un dérivé de l'acide salicylique – Code ATC: M02AC

L'application locale d'aescine a montré une diminution de la sensibilité etde la douleur liées aux blessures sportives, telles que les entorses et lesluxations.

L'aescine empêche l'exsudation en réduisant l'épanchement de liquide dansles espaces tissulaires, et accélère la résorption de l'œdème existant. Lemécanisme d'action est basé sur une modification de la perméabilitéca­pillaire. De plus, l'aescine favorise la résistance capillaire, inhibe lesprocessus inflammatoires et améliore la microcirculation.

Le salicylate de diéthylamine (DEAS) a un effet antalgique prononcé. Ilpénètre facilement à travers la peau et exerce son action en profondeur.L'action anti-phlogistique du salicylate de diéthylamine accroît l'effetanti-inflammatoire de l'aescine et agit ainsi sur l'étiologie de lablessure.

Dans 3 études de pharmacologie humaine randomisées en double aveuglecontre placebo, utilisant le modèle d'un hématome induit expérimentale­ment,il a été possible de démontrer l'effet de REPARIL, gel qui diminue lasensibilité et augmente la résorption de l'hématome.

Au cours des 24 premières heures de traitement, et également après unepériode de 19 jours, une diminution significative de la sévérité de lasensibilité a été observée, par rapport au placebo et également par rapportaux substances prises séparément, l'aescine et le salicylate de diéthylamine.L'ef­fet de chacune des substances actives a été significativement meilleur quecelui du placebo. Par rapport au produit de référence à base de diclofénacet au placebo, la supériorité des deux principes actifs a étédémontrée.

La comparaison entre REPARIL, gel et le diclofénac a montré une légèresupériorité d'efficacité pour REPARIL, gel.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Pour étudier son absorption cutanée, de la 3H-aescine a été appliquéesur la peau du dos ou du ventre de souris, rats, cobayes et cochons. Un bandageocclusif a été utilisé pour couvrir la zone traitée. La concentration(me­surée par Chromatographie sur Couche Mince) a été déterminée surdifférents tissus et organes, à des temps différents aprèsl'application.

Les excrétions biliaire et urinaire ont été mesurées tout au long del'étude.

Le taux d'absorption (estimé par l'excrétion sur 1–2 jours) était faiblepour toutes les espèces; moins de 2 % de la dose appliquée. Cependant, destaux relativement élevés d'aescine ont été retrouvés dans les tissus, justesous la zone d'application, et même dans les tissus profonds des musclesau repos.

24 heures après application cutanée chez le cochon, la concentration­mesurée dans les tissus sous-cutanés et musculaires, sous la zoned'application, était environ 50 fois supérieure à la concentration­plasmatique. De faibles niveaux d'activité dans le derme et le tissusous-cutané étaient déjà retrouvés 6 heures après l'application.

Au cours de l'étude, la concentration dans le derme et le tissu sous-cutanéa diminué, en raison de l'augmentation de diffusion. Par contre, elle aaugmenté dans les tissus musculaires. La Chromatographie sur Couche Mince amontré qu'environ 50 % de la concentration était celle de l'aescine. Lesrésultats montrent clairement que l'aescine est absorbée par la peau, etqu'elle pénètre dans les couches minces inférieures.

Des taux élevés d'aescine sont ainsi obtenus localement au niveau de lazone d'application dans les tissus musculaires sous-jacents sans aucun passagesystémique significatif.

Afin de déterminer l'absorption percutanée des composants antalgiques deREPARIL, gel, du salicylate de diéthylamine marqué au carbone 14 a étéappliqué sur la peau du dos de rats Wistar mâles. Le taux d'absorption a étéestimé à partir des quantités de carbone 14 excrétées dans la bile etl'urine.

De nouvelles mesures ont pris en compte les concentrations dans le sang etdans différents organes et tissus, ainsi qu'une étude du métabolisme du 14C-salicylate de diéthylamine. Le taux moyen absorbé – mesuré en terme dequantité excrétée après 48 heures- était de 14 %. Des niveaux élevés deradioactivité ont été relevés dans la zone de peau traitée, alors que lesquantités de carbone 14 dans les organes et les tissus à différents tempsaprès l'application étaient faibles.

Une investigation clinico-pharmacologique a été conduite pour déterminerl'ab­sorption de l'aescine après application topique. L'étude a été menéecomme une étude ouverte. Le panel était constitué de 20 patientsné­cessitant une intervention en proctologie. Une crème à base de 2 %d'aescine a été appliquée pendant une période de 7 jours avantl'opération.

La détermination de la concentration en aescine sur des échantillons depeau prélevés sur la zone opérée a montré des concentrations en aescinesignifi­cativement différentes de zéro (p = 0,001), dans le derme et les tissussous-cutanés. De plus, une différence significative a été notée au niveaudes concentrations en aescine d'échantillons de tissu pris entre le derme et letissu sous-cutané et dans le tissu adipeux.

5.3. Données de sécurité préclinique

Des investigations concernant la tolérance locale et systémique ont étéréalisées chez le rat, le lapin et le cochon.

Des doses de 200 et 500 mg de REPARIL, gel ont été appliquées sur lapeau rasée du dos de rats et de lapins pendant 4 semaines. L'examenmacros­copique et histologique n'a pas révélé de lésion cutanée localespécifique. Des modifications, telles qu'une acanthose épidermique de gradeinférieur ou une inflammation chronique du chorion sous -cutané ont égalementété observés lors des contrôles réalisés après application du gel. Tousces effets ont été totalement réversibles.

Pour étudier la tolérance locale de la muqueuse, une dose unique de 100 mgde REPARIL, gel, a été introduite dans le cul-de-sac conjonctival d'yeux delapins. Des modifications inflammatoires faibles à importantes sont apparuesdans le tissu conjonctival et elles ont disparu complètement en moins de7 jours. En rinçant l'œil moins de 2 minutes après l'application, onobtient une rémission de l'irritation.

Dans une étude à long terme, le gel a été appliqué en dose journalièrede 300, 1500 ou 4000 mg/kg sur la peau du dos de cochons pendant 3 mois.L'examen macroscopique a démontré un érythème chez quelques animaux dugroupe traité avec la dose la plus élevée. L'examen histologique n'a pasrévélé de réaction spécifique, hormis des réactions cutanées nonspécifiques comme des dermatites pustulaires suppuratives, des hyperplasiesé­pidermiques et des hyperkératoses. Aucun effet systémique imputable à lasubstance n'a été observé.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Huile essentielle de lavande, huile essentielle de néroli, carbomères,ca­prylocaprate de macrogol 6 glycérol, édétate disodique, trométamol,alcool isopropylique, eau purifiée.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

Tubes en aluminium: 5 ans

Tubes en polyéthylène: 4 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Tube en aluminium verni (laque époxyphénolique), tube de 40 ou 100 g.

Tube en polyéthylène avec capsule vissante en polypropylène tube de 20,40, ou 100 g.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ROTTAPHARM

40–44 RUE WASHINGTON

75008 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 391 625–4 ou 34009 391 625 4 6: 40 g en tube (Aluminium verni).

· 391 626–0 ou 34009 391 626 0 7: 100 g en tube (Aluminium verni).

· 391 627–7 ou 34009 391 627 7 5: 20 g en tube (PE).

· 391 628–3 ou 34009 391 628 3 6: 40 g en tube (PE).

· 391 630–8 ou 34009 391 630 8 6: 100 g en tube (PE).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

<Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}>

<Date de dernier renouvellement:{JJ mois AAAA}>

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

<{JJ mois AAAA}>

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament non soumis à prescription médicale.

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