REPEVAX, suspension injectable en seringue préremplie. Vaccin diphtérique, tétanique, coquelucheux (acellulaire, multicomposé) et poliomyélitique (inactivé), (adsorbé, à teneur réduite en antigène (s)) - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

REPEVAX, suspension injectable en seringue préremplie

Vaccin diphtérique, tétanique, coquelucheux (acellulaire, multicomposé) etpoliomyélitique (inactivé), (adsorbé, à teneur réduite en antigène(s))

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

1 dose (0,5 mL) contient :

Anatoxine diphtérique .....……………………………­……………………. supérieure ouégale à 2 UI* (2 Lf)

Anatoxine tétanique …...……………..……………………………­…….. supérieure ouégale à 20 UI* (5 Lf)

Antigènes pertussiques :

. Anatoxine pertussique……………………………­………………………………………­..2,5 microgram­mes

Hémagglutinine filamenteuse .............­...……………………………­………………………5 microgrammes

Pertactine .............­.……………………………………………………………­……………….3 micro­grammes

Fimbriae types 2 + 3 .............­..……………………………­……………………………….­..5 microgram­mes

Virus de la poliomyélite (inactivé)

type 1 (Mahoney)…………………………­………………………………………………………………­…40 UD

type 2 (MEF-1)……………………………­………………………………………………………………­……8 UD

type 3 (Saukett)..……………………………­………………………………………………………………­.32 UD

Adsorbé sur phosphate d'aluminium ........……………………………­……………… 1,5 mg (0,33 mg Al3+)

* Limite inférieure de confiance (p = 0,95) de l'activité mesurée selonles essais décrits dans la Pharmacopée Européenne.

Produit sur cellules Vero.

REPEVAX peut contenir des traces de formaldéhyde, glutaraldéhyde,strep­tomycine, néomycine, polymyxine B et d'albumine de sérum bovin, qui sontutilisés au cours du processus de fabrication (voir rubriques4.3 et 4­.4).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Suspension injectable en seringue préremplie.

REPEVAX se présente sous forme d'une suspension uniforme, trouble,blanchâtre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

REPEVAX (dTcaP) est indiqué pour :

· l'immunisation active contre la diphtérie, le tétanos, la coqueluche etla poliomyélite chez les sujets à partir de l’âge de 3 ans en rappelaprès primovaccination.

· la protection passive du nourrisson contre la coqueluche suite à lavaccination de la femme enceinte (voir rubriques 4.2, 4.6 et 5.1).

REPEVAX doit être utilisé selon les recommandations officielles.

4.2. Posologie et mode d'administration

Une dose unique (0,5 mL), est recommandée quel que soit le groupe d'âgeconcerné.

Chez les adolescents et les adultes qui présentent un statut vaccinalinconnu ou incomplet vis-à-vis de la diphtérie ou du tétanos, une dose deREPEVAX peut être administrée dans le cadre d'un schéma vaccinal pourprotéger contre la coqueluche et la poliomyélite et dans la plupart des caségalement contre le tétanos et la diphtérie. Une dose supplémentaire d'unvaccin contenant les valences diphtérie et tétanos (dT) peut êtreadministrée un mois plus tard, suivie d'une 3e dose de vaccin contenant lavalence diphtérie ou les valences diphtérie et tétanos (dT), 6 mois aprèsla première dose, pour optimiser la protection contre la maladie (voir rubrique5.1). Le nombre de doses et le schéma vaccinal devront être déterminés selonles recommandations locales.

REPEVAX peut être utilisé en vaccination de rappel pour stimulerl'immunité contre la diphtérie, le tétanos et la coqueluche dans unintervalle de 5 à 10 ans (voir rubrique 5.1).

Les vaccinations de rappel contre la diphtérie, le tétanos, la coquelucheet/ou la poliomyélite doivent être réalisées à des intervalles définisselon les recommandations officielles.

REPEVAX peut être utilisé pour la prise en charge des sujets présentantdes blessures à risque tétanigène avec ou sans l'administration concomitanted'im­munoglobulines tétaniques, selon les recommandations officielles.

REPEVAX peut être utilisé chez la femme enceinte au cours du deuxième outroisième trimestre de grossesse afin de transférer au nourrisson uneprotection passive contre la coqueluche (voir rubriques 4.1, 4.4,4.6 et 5.1).

Une dose unique de REPEVAX (0,5 mL) doit être administrée par voieintramuscu­laire. L'administration se fera de préférence dans le muscledeltoïde.

REPEVAX ne doit pas être administré dans la région fessière; les voiesintradermique ou sous-cutanée ne doivent pas être utilisées (la voiesous-cutanée peut être envisagée dans des cas exceptionnels, voir larubrique 4.4).

Précautions à prendre avant la manipulation ou l'administration dumédicament

Pour les instructions concernant la manipulation de ce médicament avant sonadministration, voir rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

REPEVAX ne doit pas être administré aux personnes ayant unehypersensibilité connue :

· aux vaccins contre la diphtérie, le tétanos, la poliomyélite ou lacoqueluche

· à l'un des autres composants du vaccin (voir rubrique 6.1)

· à l'un des résidus du processus de fabrication (formaldéhyde,glu­taraldéhyde, streptomycine, néomycine, polymyxine B et albumine de sérumbovin), qui peut être présent à l'état de traces indétectables.

REPEVAX ne doit pas être administré aux personnes ayant présenté uneencéphalopathie d'origine inconnue dans les 7 jours suivant l'administrati­ond'un vaccin contenant la valence coqueluche.

Comme avec les autres vaccins, l'administration de REPEVAX doit êtredifférée chez les personnes souffrant d'une maladie fébrile aiguë sévère.La présence d'une infection mineure (par exemple infection bénigne des voiesrespiratoires supérieures) n'est pas une contre-indication.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

REPEVAX ne doit pas être administré en primo-vaccination.

Il convient de respecter de manière générale les recommandation­sofficielles en ce qui concerne l’intervalle entre une dose de rappel deREPEVAX et les doses de rappel antérieures de vaccins diphtériques et/outétaniques. Des données cliniques chez des adultes ont démontré qu’iln’existait pas de différence cliniquement significative au niveau de lafréquence de survenue des événements indésirables, que REPEVAX ait étéadministré dès 4 semaines ou au moins 5 ans après une précédente dose devaccin tétanique et diphtérique.

Avant l'immunisation

La vaccination doit être précédée d'une recherche des antécédentsmédicaux de la personne à vacciner (en particulier les vaccinationsan­térieures et les événements indésirables possibles). Chez les personnesayant présenté des réactions graves ou sévères dans les 48 heures aprèsl'injection d'un précédent vaccin contenant les mêmes substances, ladécision d'administrer le vaccin REPEVAX doit être prise avec précaution.

Comme pour tout vaccin injectable, un traitement médical approprié doitêtre disponible immédiatement et une surveillance doit être effectuée dansle cas d'une réaction anaphylactique rare survenant après l'administration duvaccin.

Si un syndrome de Guillain-Barré est survenu dans les 6 semaines suivantl'admi­nistration d'un vaccin contenant de l'anatoxine tétanique, la décisionde vacciner avec un vaccin contenant l'anatoxine tétanique, comme REPEVAX, doitêtre basée sur l'évaluation soigneuse des bénéfices et risquespotentiels.

REPEVAX ne doit pas être administré aux personnes présentant un troubleneurologique évolutif ou instable, un état épileptique incontrôlé, ou uneencéphalopathie évolutive jusqu'à ce qu'un traitement ait été mis en placeet que l'état du patient ait été stabilisé.

Le taux et la gravité des effets indésirables chez des sujets ayant reçude l'anatoxine tétanique sont conditionnés par le nombre de dosesadministrées auparavant et le taux des anticorps pré-existants.

L'immunogénicité du vaccin peut être réduite en cas de traitementimmuno-suppresseur ou de déficit immunitaire. Dans ce cas, il est recommandéde différer si possible la vaccination jusqu'à la fin de la maladie ou dutraitement. Néanmoins, la vaccination des personnes ayant une immunodépressi­onchronique, telle qu'une infection par le VIH, est recommandée même si laréponse immunitaire risque d'être limitée.

Précautions d'administration

Ne pas injecter par voie intravasculaire ou intradermique.

Les injections intramusculaires doivent être pratiquées avec précautionchez les patients recevant un traitement anti-coagulant ou souffrant de troublesde la coagulation, en raison des risques d'hémorragie. Dans ce cas et suivantles recommandations officielles, l'administration de REPEVAX par injectionsous-cutanée profonde peut être envisagée bien que le risque de réactionslocales soit augmenté.

Une syncope (évanouissement) peut survenir à la suite de, ou même avantl’adminis­tration de vaccins injectables, comme REPEVAX. Des mesures doiventêtre mises en place afin d'éviter toute blessure en cas d'évanouissement, etafin de prendre en charge les réactions syncopales.

Autres considérations

Comme pour tout vaccin, une réponse immunitaire protectrice peut ne pasêtre obtenue chez tous les vaccinés (voir rubrique 5.1).

Un nodule persistant au site d'injection peut survenir avec tous les vaccinsadsorbés, en particulier si le vaccin est administré dans les couchessuperfi­cielles du tissu sous-cutané.

Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et lenuméro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Excipient à effet notoire

REPEVAX contient 1,01 mg d’alcool (éthanol) par dose de 0,5 mL. Lafaible quantité d’alcool contenue dans ce médicament n’est pas susceptibled’en­traîner d’effet notable.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

REPEVAX peut être administré simultanément avec une dose de vaccin grippalinactivé, d'après les résultats d'une étude clinique menée chez des sujetsâgés de 60 ans et plus.

REPEVAX peut être administré simultanément avec une dose de vaccin contrel'Hépatite B.

REPEVAX peut être administré simultanément avec une dose de vaccinpapillo­mavirus humain recombinant, sans interférence clinique significativeavec la réponse en anticorps vis-à-vis des composants de chaque vaccin.Cependant, une tendance à une plus faible moyenne géométrique des titres(GMT) en anticorps anti-HPV a été observée dans le groupe recevant uneadministration concomitante. La signification clinique de cette observationn'est pas connue. Ceci est basé sur les résultats d'une étude clinique danslaquelle REPEVAX a été administré de façon concomitante avec la premièredose de Gardasil (voir rubrique 4.8).

Des membres différents doivent être utilisés comme site d'injection.Aucune étude d'association n'a été menée avec d’autres vaccins, produitsbiologiques ou médicaments. Toutefois, en accord avec les recommandation­scommunément admises concernant la vaccination, REPEVAX étant un vaccininactivé, il peut être administré simultanément avec d'autres vaccins ou desimmunoglobu­lines, en des sites d'injection séparés.

Dans le cas d'un traitement immunosuppresseur, se référer à larubrique 4.4.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

REPEVAX peut être utilisé au cours du deuxième ou du troisième trimestrede la grossesse selon les recommandations officielles (voir rubrique 4.2).

Les données de sécurité issues de 4 essais contrôlés et randomisés(310 gros­sesses), d’une étude observationnelle prospective(546 gros­sesses), de 5 études observationnelles rétrospectives(124 810 g­rossesses) et de la surveillance passive des femmes ayant reçuesREPEVAX ou TRIAXIS (vaccin dTca contenant les mêmes composant dTca que REPEVAX)au cours du deuxième ou troisième trimestre de grossesse n’ont pas montréd’évènements indésirables liés au vaccin sur la gestation ou la santé dufœtus/nouveau-né. Comme avec d’autres vaccins inactivés, il n’est pasattendu que la vaccination avec REPEVAX soit délétère pour le fœtus quel quesoit le trimestre de grossesse.

Les études conduites chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effetdélétère direct ou indirect sur la gestation, le développement embryonnaireou fœtal, la parturition ou le développement post-natal.

Pour des informations sur les réponses immunitaires à la vaccinationpendant la grossesse et son efficacité dans la prévention de la coqueluchechez les nourrissons, voir rubrique 5.1.

L'effet de l'administration de REPEVAX pendant l'allaitement n'a pas étéévalué. Toutefois, étant donné que REPEVAX contient des anatoxines ou desantigènes inactivés, aucun risque pour l'enfant allaité ne doit êtreattendu. Les bénéfices comparés au risque d'administrer REPEVAX aux femmesqui allaitent doivent être évalués par les professionnels de santé.

REPEVAX n'a pas été évalué dans des études de fécondité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser desmachines n’ont pas été étudiés. REPEVAX n'a aucun effet ou un effetnégligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

Lors des essais cliniques conduits avec REPEVAX, le vaccin a étéadministré à 1 384 sujets incluant 390 enfants âgés de 3 à 6 ans et994 adolescents et adultes. Suite à la vaccination, les réactions les plusfréquemment rapportées ont été des réactions locales au site d'injection(dou­leur, rougeur et œdème). Ces signes et symptômes étaient généralementmodérés en intensité et apparaissaient dans les 48 heures suivant lavaccination (les effets indésirables ont été observés dans les 24 heures etdans les 7 jours suivant la vaccination chez les enfants de 3 à 6 ans). Ilsdisparaissaient tous, sans séquelle.

Les taux de réactions locales et générales observés chez les adolescentsavaient tendance à être plus élevés que chez les adultes. Dans les deuxgroupes d'âge, l'effet indésirable le plus fréquent était la douleur au sited'injection.

Les effets indésirables locaux d'apparition tardive (c'est-à-dire leseffets indésirables locaux qui ont débuté ou augmenté en sévérité 3 à14 jours après la vaccination), tels que douleur au site d'injection,é­rythème et gonflement sont apparus dans moins de 1,2 % des cas. La plupartdes effets indésirables rapportés sont apparus dans les 24 heures après lavaccination.

Dans une étude clinique conduite chez 843 adolescents en bonne santé,filles et garçons âgés de 11 à 17 ans, l'administration de la premièredose de Gardasil de façon concomitante avec REPEVAX a montré qu'il y avaitplus de gonflements au site d'injection et de céphalées rapportés suite àl'administration concomitante. Les différences observées étaient inférieuresà 10 % et chez la majorité des sujets, les effets indésirables étaientrapportés avec une intensité légère à modérée.

Résumé tabulé des effets indésirables

Les effets indésirables sont classés en terme de fréquence selon laconvention suivante :

Très fréquent (≥ 1/10)

Fréquent (≥ 1/100 et <1/10)

Peu fréquent (≥ 1/1 000 et < 1/100)

Rare (≥ 1/10 000 et < 1/1 000)

Très rare (<1/10 000), y compris les cas isolés

Indéterminée ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponibles.

Le tableau 1 décrit les effets indésirables observés lors des étudescliniques et inclut également des événements indésirables additionnelsrap­portés spontanément lors de l'utilisation après la mise sur le marché deREPEVAX dans le monde entier. Les événements indésirables chez les enfantsont été collectés à partir d'études cliniques menées chez des enfantsâgés de 3 à 5 ans et de 5 à 6 ans. La fréquence la plus élevée issuesde ces études est présentée. Etant donné que les événements indésirablesno­tifiés après commercialisation étaient rapportés volontairement à partird'une population de taille indéterminée, il n'est pas toujours possible decalculer leurs fréquences d'une manière fiable ou d'établir un lien decausalité avec la vaccination. Par conséquent, la fréquence de cesévènements est classée comme „indéterminée“.

Tableau 1 : Evénements indésirables rapportés lors des études cliniqueset lors de l'utilisation après la mise sur le marché dans le monde

Effets indésirables observés après commercialisation

† La fièvre était définie comme une température ≥ 37,5°C dans lesgroupes Enfants et comme une température ≥ à 38°C dans les groupesAdolescents et Adultes.

‡ Voir section „Description de certains effets indésirables“

§ était observé très fréquemment chez les adolescents et adultes, dansdes études avec TRIAXIS (composant dTca de REPEVAX; contenant la mêmequantité d'antigènes diphtériques, tétaniques et coquelucheux)

Description de certains effets indésirables

Des œdèmes étendus du membre, pouvant s'étendre du site d'injectionau-delà de une ou deux articulations, et fréquemment associés à unérythème, avec parfois des vésicules ont été rapportés suite àl'administration de REPEVAX. La majorité de ces réactions apparaissent dansles 48 heures suivant la vaccination et disparaissent spontanément sur unedurée moyenne de 4 jours, sans séquelle.

Le risque semble être dépendant du nombre de doses de vaccin d/DTCaadministrées auparavant, avec un risque augmenté à la suite des 4ème et5ème doses.

Le profil de tolérance de REPEVAX chez 390 enfants âgés de 3 à 6 ans,comme présenté dans le tableau 1, provient de deux études cliniques :

· Dans une étude clinique, 240 enfants ont reçu une primovaccination avecun vaccin combiné diphtérique, tétanique et coquelucheux acellulairead­ministré à 3, 5 et 12 mois, sans dose additionnelle administrée dans ladeuxième année de vie. Ces enfants ont reçu REPEVAX à l’âge de 5 à6 ans.

· 150 enfants ayant reçu une primovaccination à l'âge de 2, 3 et4 mois avec un vaccin combiné diphtérique, tétanique et coquelucheux àgermes entiers (sans dose additionnelle administrée dans la seconde année devie), ont reçu REPEVAX entre 3 et 5 ans.

Dans les deux études, les taux de survenue de la plupart des symptômesgénéraux dans les 7 à 10 jours suivant la vaccination étaient inférieursà 10 %. Seules de la fièvre (≥ 37,5°C) et de la fatigue ont étérapportées chez plus de 10 % des sujets âgés de 3 à 6 ans. De plus, uneirritabilité a été rapportée chez plus de 10 % des sujets âgés de 3 à5 ans (voir Tableau 1).

Un gonflement sévère transitoire du bras vacciné a été rapporté chezmoins de 1 % des enfants âgés de 5 à 6 ans.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Vaccins bactériens et viraux associés.Vaccin contre la diphtérie, le tétanos, la coqueluche et la poliomyélite,code ATC : J07CA02.

Etudes cliniques

Les réponses immunitaires obtenues chez des enfants âgés de 3 à 6 ans,les adolescents et les adultes, un mois après la vaccination avec REPEVAX, sontprésentées dans le tableau ci-après.

Tableau 2 : Réponses immunitaires obtenues 4 semaines après vaccinationavec REPEVAX

ELISA : dosage immuno-enzymatique (Enzyme Linked Immunoassay); UE : unitéELISA ; IPV : Virus de la poliomyélite inactivé ; UI : unités internationales; n : nombre de participants ayant reçu REPEVAX ; SN : séroneutralisation

1 Les études U01-Td5I-303 et U02-Td5I-402 ont été menées auRoyaume-Uni chez des enfants précédemment primovaccinés avec un vaccincombiné diphtérique, tétanique et coquelucheux à germes entiers (DTwP) etpoliomyélitique oral (OPV) à l’âge de 2,3 et 4 mois. L’étudeU01-Td5I-303 a recruté des enfants âgés de 3 ans et demi à 5 ans.L’étude U02-Td5I-402 a recruté des enfants âgés de 3 ans à 3 anset demi.

2 L'étude Suède 5.5 a été menée en Suède chez des enfants âgés de5 à 6 ans précédemment primovaccinés avec un vaccin combiné diphtérique,té­tanique et coquelucheux acellulaire (DTCa) et poliomyélitique inactivé(IPV) à l’âge de 3, 5 et 12 mois.

3 Les études TD9707 et TD9809 ont été menées au Canada. TD9707 arecruté des adolescents âgés de 11 à 17 ans et des adultes âgés de18 à 64 ans. Étude TD9809 a recruté des adolescents âgés de 11 à14 ans.

4 Les unités de tétanos différaient selon le laboratoire de test. Lesrésultats étaient en UI/mL pour l'étude Suède 5.5 et en UE/mL pour lesautres études.

5 Des titres en anticorps ≥ 5 UE/mL ont été considérés comme lesmarqueurs possibles d’une protection vis à vis de la coqueluche parStorsaeter J. et al, Vaccine 1998;16:1907–1916

L'utilisation de REPEVAX chez les enfants âgés de 3 à 6 ans s’appuiesur des études au cours desquelles REPEVAX a été administré en tant quequatrième dose (premier rappel) de vaccins diphtérique, tétanique,coqu­elucheux et poliomyélitique. Des réponses immunitaires robustes ont étéobservées suite à l'administration d'une dose unique de REPEVAX chez desenfants précédemment primovaccinés avec un vaccin coquelucheux à germesentiers (DTwP) et poliomyélitique oral (OPV) (étude Royaume-Uni ; âges de3 à 5 ans) ou avec un vaccin coquelucheux acellulaire (DTCa) etpoliomyélitique inactivé (IPV) (étude suédoise; âges de 5 à 6 ans), aucours de la petite enfance.

La tolérance et l’immunogénicité de REPEVAX chez les adultes et lesadolescents sont apparues comme étant comparables à celles observées avec unedose unique de rappel de vaccin dT adsorbé ou de dT Polio adsorbé contenantune quantité équivalente d’anatoxines diphtérique et tétanique et depoliovirus type 1, 2 et 3 inactivés.

La réponse plus faible obtenue vis à vis de l’anatoxine diphtérique chezles adultes reflétait probablement l’inclusion de certains sujets présentantun historique vaccinal incertain ou incomplet.

Les corrélations sérologiques avec la protection contre la coqueluchen’ont pas été établies. Se basant sur la comparaison avec des donnéesobtenues au cours de deux essais distincts d’efficacité contre la coquelucheSweden I entre 1992 et 1996, lors desquels la primovaccination avec un vaccincombiné diphtérique, tétanique et coquelucheux acellulaire de Sanofi Pasteura confirmé une efficacité protectrice de 85 % vis à vis de la coqueluche, ila été considéré que REPEVAX avait induit des réponses immunitairespro­tectrices chez les enfants, les adolescents et les adultes au cours desétudes cliniques.

Persistance d'anticorps

Des études pivotales conduites avec TRIAXIS fournissent un suivi desdonnées sérologiques à 3, 5 et 10 ans, chez les sujets précédemmentim­munisés avec une seule dose de rappel de TRIAXIS. La persistance de laséroprotection contre la diphtérie et le tétanos, ainsi que laséropositivité à la coqueluche sont résumés dans le Tableau 3.

Tableau 3 : Persistance des taux (%) de séroprotection/sé­ropositivitéchez les enfants, adolescents et adultes à 3, 5 et 10 ans suivant une dose deTRIAXIS (composant dTca de REPEVAX) (Population PPI1)

ELISA : dosage immuno-enzymatique (Enzyme Linked Immunoassay) ; UE : unitéELISA ; UI : unités internationales N = Nombre de participants avec desdonnées disponibles; ; PPI : immunogénicité Per Protocol ; SN:séroneutra­lisation

1 Participants éligibles pour qui les données d'immunogénicité étaientdisponibles pour au moins un anticorps à un point dans le temps spécifique

2 L’étude Td508 a été mené au Canada chez des enfants âgés de 4 à6 ans.

3 L’étude Td506 a été menée aux États-Unis chez des adolescentsâgés de 11 à 17 ans et des adultes âgés de 18 à 64 ans.

4 Pourcentage de participants avec des anticorps ≥ 5 UE/mL pour PT, ≥3 UE/mL pour FHA et PRN et ≥ 17 UE/mL pour FIM pour le suivi de 3 ans; ≥4 UE/mL pour PT, PRN et FIM, et ≥ 3 UE/mL pour FHA pour le suivi de 5 et10 ans.

Des études de suivi conduites avec REPEVAX fournissent des donnéessérologiques à 1, 3, 5 et 10 ans, chez les sujets précédemment immunisésavec une seule dose de rappel de REPEVAX. La persistance de la séroprotection­contre la diphtérie et le tétanos, ainsi que la séropositivité à lacoqueluche et les niveaux de séroprotection d’anticorps ( ≥ 1:8 dilution )pour chaque poliovirus (type 1, 2 et 3) sont résumés dans le Tableau 4.

Tableau 4 : Persistance des taux (%) de séroprotection / séropositivitéchez les enfants, les adolescents et les adultes à 1, 3, 5 et 10 ans aprèsune dose de REPEVAX (Population en ITT1)

ELISA : dosage immuno-enzymatique (Enzyme Linked Immunoassay) ; UE : unitéELISA ; IPV : Virus de la poliomyélite inactivé ; ITT : intention de traiter ;UI : unités internationales ; N : nombre de participants avec des donnéesdisponibles, NA : non analysé, SN : séroneutralisation

1 Population en ITT : Participant éligibles pour qui les donnéesd'immu­nogénicité étaient disponibles pour au moins un anticorps à un pointdans le temps spécifique et à 5 ans. L’étude TD9707-LT : Participantéli­gibles pour qui les données d'immunogénicité étaient disponibles pour aumoins un anticorps à un point dans le temps spécifique.

2 L’étude U01-Td5I-303-LT a été menée au Royaume-Uni chez des enfantsâgés de 3 ans et demi à 5 ans ; l’étude TD9707-LT a été menée auCanada chez des adolescents âgés de 11 à 17 ans et des adultes âgés de18 à 64 ans.

3 Pour U01-Td5I-303-LT : Pourcentage de participants avec des anticorps ≥5 UE/mL pour PT, ≥ 3 UE/mL pour FHA et ≥ 4 pour PRN et pour FIM pour lesuivi de 1 an ; ≥ 4 UE/mL pour PT,FIM et PRN, et ≥ 3 UE/mL pour FHA pourle suivi de 3 ans et 5 ans.

4 Pour TD9707-LT : Pourcentage de participants avec des anticorps ≥5 UE/mL pour PT, ≥ 3 UE/mL pour FHA et PRN, ≥ 17 UE/mL pour FIM à toutpoint dans le temps sauf à 10 ans, ≥ 4 UE/mL pour PT, FIM et ≥ 3 UE/mLpour FHA pour le suivi de 10 ans.

Immunogénicité suivant le rappel de vaccination

L'immunogénicité de TRIAXIS suivant le rappel de vaccination a étéévaluée 10 ans après une dose précédente de TRIAXIS ou REPEVAX. Un moisaprès la vaccination, ≥ 98,5 % des participants de l'étude ont atteint destaux séroprotecteurs d'anticorps (≥ 0,1 UI/mL) pour la diphtérie et letétanos, et ≥ 84% ont eu des réponses à la piqure de rappel pour lesantigènes coquelucheux. (Une réponse au rappel coquelucheux a été définiepar une concentration d'anticorps post-vaccinale ≥ 4 fois le LIDQ(limitein­férieure de quantification) si le taux de pré-vaccination était < àLIDQ; ≥ à 4 fois le taux de pré-vaccination s'il était ≥ à LIDQ mais< à 4 fois LIDQ; ou ≥ à 2 fois le niveau de pré-vaccination s'ilétait ≥ à 4 fois le LIDQ).

Basé sur les données du suivi sérologique et de la vaccination de rappel,REPEVAX peut être utilisé à la place d'un vaccin dT ou d'un vaccin dT-polioinactivé pour stimuler l'immunité contre la coqueluche en complément de ladiphtérie, du tétanos et de la polio.

Immunogénicité chez les sujets naïfs

Après l'administration d'une dose de REPEVAX à 330 adultes ≥ 40 ans quin'avaient pas reçu de vaccin contenant les valences diphtérie et tétanos dansles 20 dernières années :

· ≥ 95,8 % des adultes étaient séropositifs (≥ 5 UI/mL) pour lesanticorps dirigés contre tous les antigènes pertussiques contenus dansle vaccin

· 82,4 % et 92,7 % étaient séroprotégés vis-à-vis de la diphtérie àdes seuils de ≥ 0,1 et ≥ 0,01 UI/mL respectivement,

· 98,5 % et 99,7 % étaient séroprotégés vis-à-vis du tétanos à desseuils de ≥ 0,1 et ≥ 0,01 UI/mL respectivement,

· et ≥ 98,8 % étaient séroprotégés vis-à-vis de la polio (types 1,2 et 3) à des seuils de ≥ dilution 1:8.

Après l'administration de deux doses supplémentaires de vaccindiphtérie-tétanos-polio à 316 sujets, 1 et 6 mois après la premièredose, les taux de séroprotection vis-à-vis de la diphtérie étaient de94,6 % et 100 % (≥ 0,1 et ≥ 0,01 UI/mL, respectivement), vis-à-vis dutétanos de 100 % (≥ 0,1 UI/mL), et vis-à-vis de la polio (types 1, 2 et3) de 100 % (≥ dilution 1:8) (voir Tableau 4).

Tableau 5 : Statut immunitaire sérologique (taux de séroprotection /séroréponse et MGC/MGT) avant vaccination et après chaque dose d'un schémade vaccination avec 3 doses comprenant REPEVAX (dose 1) suivi de 2 doses deREVAXIS, 1 et 6 mois plus tard (dose 2 et 3) chez les sujets vaccinés selonle protocole (FAS)

MGC : Moyenne géométrique des concentrations en anticorps; MGT : Moyennegéométrique des titres d'anticorps; IC : Intervalle de Confiance; SN :Séroneutrali­sation; ELISA : dosage immuno-enzymatique (Enzyme LinkedImmunoassay); dil : dilution

FAS : Full Analysis Set – comprend tous les sujets qui ont reçu leschéma complet et pour qui l'évaluation de l'immunogénicité post-vaccinaleétait disponible.

Immunogénicité chez les femmes enceintes

Les réponses en anticorps anticoquelucheux chez les femmes enceintes sontgénéralement similaires à celles chez les femmes non enceintes. Lavaccination au cours du deuxième ou du troisième trimestre de la grossesse estoptimale pour le transfert d'anticorps au fœtus en développement.

Immunogénicité contre la coqueluche chez les nourrissons (âgés de moinsde 3 mois) nés de femmes vaccinées pendant la grossesse

Les données de 2 essais contrôlés randomisés publiés démontrent desconcentrations d'anticorps anticoquelucheux plus élevées à la naissance et àl'âge de 2 mois (c'est-à-dire avant le début de leur primovaccination) chezles nourrissons nés de femmes vaccinées avec TRIAXIS pendant la grossesse parrapport aux nourrissons nés de femmes non vaccinées contre la coqueluchependant la grossesse.

Au cours de la première étude, 33 femmes enceintes ont reçu TRIAXIS et15 ont reçu un placebo entre 30 et 32 semaines de grossesse. Les moyennesgéomé­triques des concentrations (MGC) en UE/mL pour les anticorpsanti­coquelucheux dirigés contre les antigènes PT, FHA, PRN et FIM chez lesnourrissons nés des femmes vaccinées étaient respectivement de 68,8, 234,2,226,8 et 1867,0 à la naissance et 20,6 , 99,1, 75,7 et 510,4 à l'âge de2 mois. Chez les nourrissons du groupe contrôle, les MGCs correspondante­sétaient de 14,0, 25,1, 14,4 et 48,5 à la naissance, et de 5,3, 6,6, 5,2 et12,0 à l’âge de 2 mois. Les rapports MGCs (TRIAXIS / groupe contrôle)étaient de 4,9, 9,3, 15,8 et 38,5 à la naissance, et de 3,9, 15,0, 14,6 et42,5 à l’âge de 2 mois.

Au cours de la deuxième étude, 134 femmes enceintes ont reçu TRIAXIS et138 ont reçu un vaccin contrôle contre le tétanos et la diphtérie à unâge gestationnel moyen de 34,5 semaines. Les MGCs (EU/mL) des anticorpsanti­coquelucheux dirigés contre les antigènes PT, FHA, PRN et FIM chez lesnourrissons nés de femmes vaccinées étaient respectivement de 54,2, 184,2,294,1 et 939,6 à la naissance, et de 14,1, 51,0, 76,8 , et 220,0 à l’âge2 mois. Chez les nourrissons du groupe contrôle, les MGCs correspondante­sétaient de 9,5, 21,4, 11,2 et 31,5 à la naissance, et de 3,6, 6,1, 4,4 et9,0 à l’âge 2 mois. Les rapports MGCs (TRIAXIS / groupe contrôle)étaient de 5,7, 8,6, 26,3 et 29,8 à la naissance et de 3,9, 8,4, 17,5 et24,4 à l’âge 2 mois.

Ces concentrations d'anticorps plus élevées devraient fournir une immunitépassive contre la coqueluche pour le nourrisson pendant les 2 à 3 premiersmois de vie, comme l'ont montré les études observationne­llesd'efficaci­té.

Immunogénicité chez les nourrissons et les jeunes enfants nés de femmesvaccinées pendant la grossesse

Pour les nourrissons nés de femmes vaccinées avec REPEVAX ou TRIAXISpendant la grossesse, l'immunogénicité de la vaccination systématique desnourrissons a été évaluée au cours de plusieurs études publiées. Lesdonnées sur la réponse du nourrisson aux antigènes pertussiques et nonpertussiques ont été évaluées au cours de la première année de vie.

La présence des anticorps maternels après la vaccination avec REPEVAX ouTRIAXIS pendant la grossesse peuvent être associés à une atténuation de laréponse immunitaire chez le nourrisson à l’issue d’une immunisation activecontre la coqueluche. Sur la base des études épidémiologiques actuelles,cette atténuation peut ne pas avoir de pertinence clinique.

Les données de plusieurs études n'ont montré aucune atténuationcli­niquement pertinente de la vaccination pendant la grossesse avec REPEVAX ouTRIAXIS les réponses des nourrissons ou des jeunes enfants à la diphtérie, autétanos, à Haemophilus influenzae de type b, au poliovirus inactivé ou auxantigènes pneumococciques.

Efficacité contre la coqueluche chez les nourrissons nés de femmesvaccinées pendant la grossesse

L'efficacité du vaccin au cours des 2–3 premiers mois de vie chez lesnourrissons nés de femmes vaccinées contre la coqueluche au cours dutroisième trimestre de la grossesse a été évaluée dans 3 étudesobser­vationnelles. L'efficacité globale est > 90 %.

Tableau 6 : Efficacité vaccinale (EV) contre la coqueluche chez desnourrissons nés de mères vaccinées au cours de la grossesse avec TRIAXIS ouREPEVAX dans 3 études rétrospectives.

* Environ 99 % des femmes ont été vaccinées avec TRIAXIS

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'évaluation des propriétés pharmacocinétiques n'est pas requise pour lesvaccins.

5.3. Données de sécurité préclinique

Des données non cliniques n'ont pas révélé de risque particulier pourl'homme, en se basant sur des études conventionnelles de toxicité à des dosesrépétées.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Phénoxyéthanol

Ethanol

Polysorbate 80

Eau pour préparations injectables.

Pour l’adjuvant voir rubrique 2.

6.2. Incompati­bilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas êtremélangé avec aucun autre vaccin ni avec d'autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

4 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur entre 2°C et 8°C.

Ne pas congeler. Jeter le vaccin si celui-ci a été congelé.

Conserver le conditionnement primaire dans l'emballage extérieur à l'abride la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

0,5 mL de suspension en seringue préremplie (verre de type I), munie d'unbouchon-piston (chlorobutyle élastomère) sans aiguille attachée et avec unprotège-embout (élastomère synthétique : isoprène-bromobutyle) ; boîte de1, 10 ou 20.

0,5 mL de suspension en seringue préremplie (verre de type I), munie d'unbouchon-piston (chlorobutyle élastomère) sans aiguille attachée avec unprotège-embout (élastomère synthétique : isoprène-bromobutyle) avec 1 à2 aiguilles séparées ; boîte de 1 ou 10.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Mode d'emploi

Tout produit parentéral doit être inspecté visuellement afin de mettre enévidence la présence de particules étrangères et/ou le changement decoloration avant son administration. Dans l'un ou l'autre de ces cas, jeter lemédicament.

L'aspect normal du vaccin est une suspension uniforme trouble blanchâtre quipeut sédimenter durant la conservation. Bien agiter la seringue prérempliepour obtenir une suspension homogène avant l'administration du vaccin.

Pour les seringues sans aiguille attachée, l'aiguille doit être montéefermement sur la seringue préremplie puis tournée à 90 degrés.

Elimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

Les aiguilles ne doivent pas être recapuchonnées.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANOFI PASTEUR EUROPE

14 ESPACE HENRY VALLÉE

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 359–642 4 3 : 0,5 mL de suspension en seringue préremplie(verre de type I), munie d'un bouchon-piston (chlorobutyle élastomère) sansaiguille et avec un capuchon tip-cap ; boîte de 1.

· 34009 359 643 0 4 : 0,5 mL de suspension en seringue préremplie (verrede type I), munie d'un bouchon-piston (chlorobutyle élastomère) sans aiguilleet avec un capuchon tip-cap ; boîte de 10.

· 34009 359 644 7 2 : 0,5 mL de suspension en seringue préremplie (verrede type I), munie d'un bouchon-piston (chlorobutyle élastomère) sans aiguilleet avec un capuchon tip-cap; boîte de 20.

· 34009 368 737 4 2 : 0,5 mL de suspension en seringue préremplie (verrede type I), munie d'un bouchon-piston (chlorobutyle élastomère) sans aiguilleattachée avec un capuchon tip-cap avec une aiguille séparée ; boîtede 1.

· 34009 368 738 0 3 : 0,5 mL de suspension en seringue préremplie (verrede type I), munie d'un bouchon-piston (chlorobutyle élastomère) sans aiguilleattachée avec un capuchon tip-cap avec une aiguille séparée ; boîtede 10.

· 34009 368 739 7 1 : 0,5 mL de suspension en seringue préremplie (verrede type I), munie d'un bouchon-piston (chlorobutyle élastomère) sans aiguilleattachée avec un capuchon tip-cap avec deux aiguilles séparées ; boîtede 1.

· 34009 368 740 5 3 : 0,5 mL de suspension en seringue préremplie (verrede type I), munie d'un bouchon-piston (chlorobutyle élastomère) sans aiguilleattachée avec un capuchon tip-cap avec deux aiguilles séparées ; boîtede 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament non soumis à prescription médicale.

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