REVERPLEG 40 U.I./2 mL, solution à diluer pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

REVERPLEG 40 U.I./2 mL, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

1 ampoule de 2 ml de solution à diluer pour perfusion contient40 U.I standard d’argipressine (soit 133 microgrammes), sous formed’acétate d’argipressine.

1 ml de solution à diluer pour perfusion contient 20 U.I. standardd’argi­pressine (soit 66,5 microgrammes), sous forme d’acétated’ar­gipressine.

Excipient à effet notoire : moins de 23 mg de sodium par ml.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour perfusion.

La solution est transparente, incolore, sans particule visible, et avec un pHentre 2,5 – 4,5.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

REVERPLEG est indiqué dans le traitement de l’hypotension réfractaire auxcatécholamines consécutive à un choc septique chez les patients âgés deplus de 18 ans. Une hypotension réfractaire aux catécholamines est définiepar une pression artérielle moyenne qui ne peut être stabilisée à une valeurcible en dépit d’un remplissage vasculaire adéquat et d’un traitement parles catécholamines (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Vitesses de perfusion en fonction des doses recommandées :

Population pédiatrique

L’argipressine a été utilisée pour le traitement des chocsvasoplégiques chez les enfants et les nouveau-nés en réanimation et pendantla chirurgie. Cependant, comme l’utilisation d’argipressine n’a pasmontré de bénéfice en termes de survie comparé au traitement de référenceet a été associée à une plus grande fréquence d’effets secondaires,l’u­tilisation chez l’enfant et le nouveau-né n’est pas recommandée.

Il est préférable d’initier le traitement par argipressine chez lespatients présentant une hypotension réfractaire aux catécholamines, dans lessix premières heures suivant le début du choc septique, ou dans les troisheures suivant le début du choc chez le patient recevant de fortes doses decatécholamines (voir section 5.1). L’argipressine doit être administrée parperfusion continue à un débit de 0,01 U.I. par minute en utilisant une pompeà perfusion volumétrique ou un pousse-seringue électrique.

En fonction de la réponse clinique, la dose pourra être augmentée toutesles 15 à 20 minutes jusqu’à atteindre 0,03 U.I. par minute. La cible depression artérielle moyenne pour les patients de réanimation esthabituellement de 65 à 75 mm Hg. L’argipressine doit être utiliséuniquement en complément d’une thérapie conventionnelle utilisant descatécholamines comme agent vasopresseur.

Des doses supérieures à 0,03 U.I. par minute ne devraient être utiliséesqu’en cas de traitement en urgence, car ces doses élevées peuvent induireune nécrose cutanée et intestinale, et accroître le risque d’arrêtcardiaque (voir rubrique 4.4). La durée du traitement doit être adaptée defaçon individuelle en fonction de l’état clinique et devrait se prolongerpréfé­rablement au moins 48 heures. Le traitement par argipressine ne doit pasêtre arrêté brutalement mais doit être réduit progressivement, en fonctionde l’évolution clinique du patient. La durée totale du traitement parargipressine reste à la discrétion du clinicien en charge du patient.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients (voirliste des excipients en rubrique 6.1).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Ce produit ne doit pas être utilisé à la place d’autres produitscontenant de l’argipressine dont la dose est exprimée en utilisant d’autresunités (par exemple Pressor Unit P.U. ou Unité de Vasopresseur).

L’argipressine ne doit pas être administré en injection unique (bolus)pour le traitement du choc réfractaire aux catécholamines.

L’argipressine doit être utilisé seulement avec un monitorage précis etcontinu de la fonction hémodynamique et des paramètres biologiquesspé­cifiques au suivi clinique du choc septique.

Le traitement par argipressine ne doit être initié seulement si aucunepression artérielle suffisante ne peut être maintenue malgré un remplissagevas­culaire adapté et un traitement vasopresseur à base de catécholamines.

L’argipressine doit être utilisé avec une précaution particulière chezles patients coronariens ou atteints de pathologies vasculaires. L’utilisationde fortes doses d’argipressine pour d’autres indications a provoqué desischémies myocardiques ou mésentériques, des infarctus du myocarde ou del’intestin, et une diminution sévère de la perfusion pouvant aboutir à unenécrose des extrémités des membres.

L’argipressine peut provoquer dans de rares cas une intoxication parl’eau, par rétention d’eau. Les signes de somnolence, d’atonie, de mauxde têtes doivent être identifiés précocement afin de prévenir la survenuede coma ou de convulsions.

L’argipressine devrait être utilisée avec précaution en casd’épilepsie, de migraine, d’asthme, d’insuffisance cardiaque ou toutecondition pour laquelle un apport rapide d’eau extracellulaire peut produireun danger pour un organisme déjà saturé.

Un rapport bénéfice-risque positif n’a pas été démontrée dans lapopulation pédiatrique. L’utilisation d’argipressine dans cette indicationchez l’enfant ou le nouveau-né n’est pas recommandée (voirrubrique 5.1).

Ce médicament contient du sodium. Ce médicament contient moins de 1 mmol(23 mg) de sodium par ampoule, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sanssodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L’utilisation concomitante de carbamazépine, de chlorpropamine, declofibrate, de carbamide, de fludrocortisone ou d’antidépresse­urstricycliqu­es peut potentialiser l’effet antidiurétique del’argipressine.

L’utilisation concomitante de déméclocycline, de norépinéphrine, delithium, d’héparine ou d’alcool peut diminuer l’effet antidiurétique del’argipressine.

Le furosémide accroît la clairance osmolaire et diminue la clairanceurinaire de la vasopressine. Etant donné que les taux plasmatiques devasopressine restent inchangés, la pertinence clinique de cette interactionreste faible.

Les agents de blocage ganglionnaire peuvent produire une augmentationmarquée de la sensibilité aux effets vasopresseurs de l’argipressine.

Le tolvaptan et l’argipressine peuvent diminuer leurs effets diurétiquesou antidiurétiques respectifs. Les médicaments élevant la pressionartérielle peuvent potentialiser l’élévation de pression artérielleinduite par argipressine.

Les médicaments diminuant la pression artérielle peuvent réduirel’élévation de pression artérielle induite par argipressine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Aucune étude animale évaluant l’impact sur la reproduction n’a étéconduite avec l’argipressine.

Dans des études de toxicité sur la reproduction sur des moléculesappa­rentées, des avortements et des malformations ont été observés.L’ar­gipressine peut provoquer des contractions de l’utérus et accroître lapression intra-utérine pendant la grossesse et peut réduire la pression deperfusion utérine. L’argipressine ne doit être utilisé pendant la grossesseseulement chez les patientes où le traitement est jugé nécessaire.

Il n’existe pas de données concernant le passage de l’argipressine dansle lait maternel ou l’impact chez l’enfant allaité. L’argipressine doitêtre administré avec précaution chez la femme allaitante.

Il n’existe pas de données.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude n'a été faite concernant les effets sur l'aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

a. Résumé du profil de sécurité

Les effets secondaires listés ci-dessous, considérés comme potentiellementou probablement liés à l’administration d’argipressine, ont étérapportés chez 1 588 patients souffrant d’hypotension consécutive à unchoc septique parmi lesquels 909 ont été inclus dans des essais cliniquescontrôlés.

Les effets secondaires sérieux les plus fréquents (incidence inférieure à10 %) ont été : les arythmies menaçant le pronostic vital, les ischémiesmésen­tériques, les ischémies digitales et les ischémies coronariennesa­igües.

Résumé tabulé des effets indésirables

Les effets indésirables pouvant survenir avec REVERPLEG sont résumés dansle tableau ci-dessous et classés en fonction des classes de systèmesd’organes et de leur fréquence.

· Très fréquent (≥ 1/10)

· Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)

· Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100)

· Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000)

· Très rare (< 1/10 000)

· Indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponibles)

les ischémies digitales peuvent nécessiter une intervention chirurgicale enfonction du patient.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet: <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

En cas d’intoxication par l’eau, aucun fluide ne doit être administréet le traitement par argipressine doit être temporairement interrompujusqu’à une diurèse abondante (polyurie). Dans les cas sévères, unediurèse osmotique peut être initiée à l’aide de mannitol, de solutéglucosé hypertonique, d’urée avec ou sans furosémide.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe Pharmacothéra­peutique : HORMONE DE LA POST-HYPOPHYSE ; vasopressineet analogues, code ATC : H01BA01. (H: hormones systémiques, hormones sexuellesexclues)

L’argipressine (arginine vasopressine) est une hormone endogène possédantdes effets osmorégulateurs, vasopresseurs, et sur le système nerveux central.Les effets périphériques de l’arginine vasopressine sont médiés pardifférents récepteurs de la vasopressine, dénommés récepteursvaso­pressinergiqu­es V1a, V1b et V2. Les récepteurs V1 ont été retrouvés surles vaisseaux artériels, et induisent une vasoconstriction en augmentant lesions calcium cytoplasmiques par l’intermédiaire de la voiephosphatidyl-inositol-diphosphate, qui est l’effet principal del’argipressine.

Pendant la perfusion de vasopressine une réponse linéaire sur la pressionartérielle peut être observée chez les patients en choc vasoplégique(sep­tique, vasoplégique et SIRS= syndrome de réponse inflammatoire­systémique). De façon spécifique, une corrélation significative a étédémontrée entre les corrections de la pression artérielle moyenne de base etla dose de vasopressine. Une relation significative comparable a étédémontrée entre les doses de vasopressine et l’augmentation des résistancespé­riphériques ainsi que la diminution du besoin en noradrénaline.

Une diminution de la fréquence cardiaque a été observée chez les patientsen choc septique alors que la vasopressine était débutée et lescatécholamines parallèlement diminuées. Dans une étude chez le volontairesain, explorant les effets de la vasopressine perfusée après administration delisinopril, la fréquence cardiaque a diminué de 67 ± 6,5 à 62 ± 4,5 bpm(p<0,05). Une réduction de la fréquence cardiaque et de l’index cardiaque(IC) peut seulement être attendue à partir d’une dose de 0,1 U.I./min ouplus élevée.

Les preuves cliniques de l’efficacité d’argipressine dans l’indicationre­vendiquée de l’hypotension consécutive au choc septique réfractaire auxcatécholamines est basée sur l’analyse de plusieurs essais cliniques etpublications. Un total de 1 588 patients en choc septique qui ont ététraités à cette date avec la vasopressine dans des conditions contrôlées ontété inclus dans cette analyse.

L’étude la plus importante concernant la vasopressine dans le chocseptique a été une étude multicentrique randomisée en double-aveugle (étudeVASST), dans laquelle un total de 778 patients en choc septique a étérandomisé pour recevoir soit une faible dose de vasopressine (0,01 à0,03 U­.I./min) soit de la noradrénaline (5 à 15 μg/min) en plus desvasopresseurs administrés en ouvert.

Les patients âgés de 16 ans ou plus et présentant un choc septiquerésistant aux fluides, définis comme une absence de réponse àl’administration de 500mL de sérum salin, ou requérant des vasopresseurs ouune faible dose de noradrénaline, ont été considérés éligibles pourinclusion. Les patients ayant reçu une dose ≥ 5 μg/min de noradrénaline ouéquivalent pendant au moins 6 heures consécutives dans les 24 heuresprécé­dentes et ayant reçu au moins 5 μg/min dans la dernière heureprécédent la randomisation ou une dose de noradrénaline équivalente à >15μg/h pendant 3 heures consécutives. Le critère primaire d’efficacitéétait le décès par quelle que cause, évalué à 28 jours après le débutdu traitement par les drogues étudiées. Il n’y a pas eu de différence surle critère primaire entre les groupes vasopressine (35,4%) et noradrénaline(39,3%) [intervalle de confiance à 95% : –2,9% à +10,7% ; p=0,26]. Defaçon similaire, il n’y a pas eu de différence significative pour lamortalité à 90 jours (43,9% et 49,6%, respectivement ; p=0,11).

Dans une étude randomisée récente réalisée en double aveugle (VANISH)comparant la noradrénaline et une introduction précoce d’argipressine(jus­qu’à 0,06 U.I./min), la mortalité dans le groupe argipressine a étéde 30,9% et dans le groupe noradrénaline de 27,5%. Un ou plusieurs effetssecondaires sérieux ont été rapportés chez 10,7% des patients sousargipressine et chez 8,3% des patients sous noradrénaline.

Le groupe argipressine a nécessité significativement moins de recours àl’épuration extra-rénale comparé au groupe noradrénaline (25,4% vs35,3%).

Sur un modèle expérimental animal, de fortes doses de vasopressine ontinduit des arythmies. Aux doses et par la voie d’administration (perfusionchro­nique) proposées dans l’indication, une prolongation de l’intervalle QTet QTc ne sont pas décrites. Des cas isolés de tachycardies en torsade depointes ont été décrites chez des patients ayant reçu de la vasopressinepour le traitement de saignements de varices œsophagiennes à des doses10 fois supérieures à celles recommandées mais aucune conclusion finale surle potentiel torsodogénique n’est possible.

Dans une étude randomisée en double-aveugle contrôlée versus placebo(Choong et al, 2009) incluant 69 patients de pédiatrie en choc vasoplégique(âge allant de 4 à 14 ans, 54 chocs septiques), 35 patients ont reçu lavasopressine (à une dose commençant à 0,0005 U.I./kg/min jusqu’à0,002 U­.I./kg/min) et 34 ont reçu du placébo. Il n’y a pas eu dedifférence significative entre la vasopressine et le placébo concernant lecritère principal d’efficacité (délai pour une stabilité hémodynamiquesans vasopresseur, 49,7 heures pour le groupe vasopressine et 47,1 heures pourle groupe placébo) et pour le critère d’efficacité secondaire tel que lesjours sans ventilation artificielle etc. Dix patients (30,3%) sont décédésdans le groupe vasopressine et 5 patients (15,6%) dans le groupe placébo. Ledegré de relation entre ce résultat et les différences observées dans lesvaleurs de base n’apparait pas clairement.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les taux plasmatiques à l’équilibre ont été atteint après 30 minutesde perfusion continue de doses entre 10 et 350 μU/kg/min (i.e. 0,007–0,0245 U.I/min) ce qui correspond à une demi-vie de moins de 10 minutes. Danscet éventail de dose, les taux plasmatiques sont atteints avec une relationproche de la dose-linéarité. Le métabolisme de la vasopressine peut être misen évidence dans des homogénats de foie et rein humains. Approximativement 5%d’une dose administrée par voie sous-cutanée est excrétée de manièreinchangée dans les urines, quatre heures après son administration.

Il n’existe pas d’études spécifiques conduites pour évaluer lesparamètres pharmacocinétiques chez les patients insuffisants rénaux ouhépatiques.

Il n’existe pas d’information sur l’influence de l’âge, du genre oude la race sur les paramètres pharmacocinétiques. Il n’y a pas de donnéepharmaco­cinétique disponible concernant la population pédiatrique.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données de sécurité préclinique systémique, de toxicité par doserépétée, de toxicité sur la reproduction, de génotoxicité etcarcinogénicité potentielle ne sont pas disponibles. L’expérienced’u­tilisation clinique de l’argipressine n’a montré aucun risqueparticulier chez l’homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de sodium, acide acétique glacial pour ajustement du pH, eau pourpréparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé à d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Après ouverture, diluer et utiliser immédiatement.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur entre 2°C et 8°C.

Pour les conditions de conservation après première ouverture de cemédicament, se reporter à la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Ampoule (verre transparent de type I, avec un anneau indiquant la zone decassure sur la partie étroite de l’ampoule) de 2 ml.

Boite de 5 ou 10 ampoules.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

REVERPLEG solution à diluer pour perfusion ne doit pas être administrésans être préalablement di­lué.

La solution doit être examinée en recherchant l’absence de particulevisible ou de décoloration avant toute utilisation. Seule une solution claire,incolore peut être utilisée.

La solution pour perfusion doit être préparée en diluant l’ampoule de2 ml dans 48 ml d’une solution de chlorure de sodium pour préparationsin­jectables à 0,9%, équivalent à 0,8 U.I. d’argipressine par ml.

Le volume final après dilution doit être de 50 ml.

L’utilisation de l’ampoule est à usage unique, toute solution restantedoit être éliminée.

Tout produit non utilisé et tous les déchets doivent être éliminésconfor­mément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ORPHA-DEVEL HANDELS UND VERTRIEBS GMBH

WINTERGASSE 85/1B

3002 PURKERSDORF

AUTRICHE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 550 556 3 1 : ampoule (verre) de 2 ml. boîte de 5 ampoules

· 34009 550 556 4 8 : ampoule (verre) de 2 ml. boîte de 10 ampoules

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament réservé à l'usage hospitalier et à l'usage en situationd'urgence selon l'article R.5121–96 du code de la santé publique.

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