RHINOFEBRAL, poudre pour solution buvable en sachet-dose - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

RHINOFEBRAL, poudre pour solution buvable en sachet-dose

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Paracétamol..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..........500,00 mg

Maléate dechlorphénami­ne...........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.........4,00 mg

Acideascorbiqu­e............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......100,00 mg

Pour un sachet-dose

Excipient(s) à effet notoire : saccharose (1,14 g par sachet-dose),fructose (0,043 g par sachet-dose), glucose (0,043 g par sachet-dose), sodiumet sulfites.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution buvable en sachet-dose.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Ce médicament est indiqué dans le traitement au cours des rhumes, rhinites,rhinop­haryngites et des états grippaux de l'adulte et de l'enfant de plus de15 ans:

· de l'écoulement nasal clair et des larmoiements,

· des éternuements,

· des maux de tête et/ou fièvre.

4.2. Posologie et mode d'administration

RESERVE A L'ADULTE ET A L'ENFANT DE PLUS DE 15 ANS.

La posologie usuelle est de 1 sachet, à renouveler en cas de besoin au boutde 4 heures minimum, sans dépasser 4 sachets par jour.

1 sachet contient 500 mg de paracétamol.

Pour l'adulte et l'enfant de plus de 15 ans, la posologie en paracétamolest de 1 g par prise et 3 g par jour.

En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinineinfé­rieure à 10 ml/min), l'intervalle entre deux prises sera au minimum de8 heures.

La durée maximale du traitement est de 5 jours.

En cas de persistance de la fièvre ou de la douleur, la conduite detraitement à tenir devra être réévaluée.

Voie orale.

Verser le contenu du sachet dans un grand verre d'eau.

Prendre de préférence le sachet 1/4 d'heure avant les repas.

Il convient de privilégier les prises vespérales en raison de l'effetsédatif du maléate de chlorphénamine.

4.3. Contre-indications

Ce médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes :

· Hypersensibilité au paracétamol, à la chlorphénamine ou à l’acideascorbique, ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Maladies associées à la rétention de fer, telles que l'hémochromatose,la thalassémie et l'anémie sidéroblastique.

· Insuffisance rénale sévère ou hémodialyse.

· Insuffisance hépatocellulaire, en raison de la présence deparacétamol.

· En raison de la présence de maléate de chlorphénamine :

o Risque de glaucome par fermeture de l'angle,

o Risque de rétention urinaire liée à des troublesurétro-prostatiques.

En raison de la présence du maléate de chlorphénamine, ce médicament nedoit généralement pas être utilisé en cas d'allaitement (voirrubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

En cas de fièvre élevée, de survenue de signes de surinfection ou depersistance des symptômes au-delà de 5 jours, une réévaluation dutraitement doit être faite.

Pour éviter un risque de surdosage ; vérifier l'absence de paracétamol, demaléate de chlorphénamine, ou d’acide ascorbique dans la compositiond'autres médicaments :

· Dose maximales recommandées en paracétamol chez l'adulte et l'enfant deplus de 50 kg: la dose totale de paracétamol ne doit pas excéder 4 grammespar jour (voir rubrique 4.9).

· La posologie maximum en maléate de chlorphénamine est de 4 mg par priseet de 16 mg par jour.

Ce médicament contient du saccharose, du fructose et du glucose. Lespatients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorptiondu glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladieshéré­ditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par sachet,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Ce médicament contient des sulfites, et peut, dans de rares cas, provoquerdes réactions d’hypersensibilité sévères et des bronchospasmes.

Ce médicament contient 1,14 g de saccharose, 0,043 g de fructose et0,043 g de glucose par dose, dont il faut tenir compte dans la rationjournalière en cas de régime pauvre en sucre ou de diabète.Liées auparacétamol :

Les patients atteints d'une maladie hépatique doivent consulter un médecinavant de prendre ce médicament (voir la section 5.2).

L'excrétion du paracétamol et de ses métabolites s'effectueessen­tiellement dans les urines.

En cas d'insuffisance rénale sévère, les prises doivent être espacéesd'au moins 8 heures.

Surdosage au paracétamol : une dose supérieure à la dose recommandée peutentraîner des lésions hépatiques. En cas de surdosage, un médecin doit êtreconsulté immédiatement. La prise en charge médicale rapide est critique pourles adultes aussi bien que pour les enfants, même en l’absence desymptômes.

Alcool : les patients alcooliques chroniques doivent demander à leurmédecin avant de prendre du paracétamol ou d'autres analgésiques ouantipyrétiques.

Ne pas utiliser avec d'autres médicaments contenant du paracétamol.

Des réactions cutanées graves, telles que la pustulose exanthématiqueaiguë généralisée (PEAG), le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et lanécrolyse épidermique toxique (NET), ont été signalées très rarement chezdes patients recevant du paracétamol. Les patients doivent être informés dessignes de réactions cutanées graves, et l'utilisation du médicament doitêtre interrompue dès la première apparition d'une éruption cutanée ou toutautre signe d'hypersensibilité.

Des cas d’hémolyse aiguë ont été rapportés chez les sujetsdéficitaires en G6PD avec des doses élevées de paracétamol, supérieures àla posologie maximale quotidienne recommandée, ainsi qu'avec l’acideascorbique à des doses élevées (supérieures à 1 gramme par jour chezl'adulte). Il est particulièrement important chez les sujets déficitaires enG6PD de respecter les posologies recommandées. Chez ces patients, ce produitdoit être utilisé avec prudence.

Liées au maléate de chlorphénamine :

La surveillance du traitement doit être renforcée dans les cassuivants :

· Chez le sujet âgé présentant :

o Une plus grande sensibilité à l'hypotension orthostatique, aux vertigeset à la sédation,

o Une constipation chronique (risque d'iléus paralytique),

o Une hypertrophie prostatique,

· En cas d'insuffisances hépatique et/ou rénale sévères, en raison durisque d'accumulation.

· Les patients souffrant d'un glaucome, d'hyperplasie prostatique avecformation résiduelle d'urine, devraient consulter un médecin avant d'utiliserce médicament.

· La chlorphénamine peut causer de la somnolence. (Voir section 4.8).

· La chlorphénamine peut augmenter les effets sédatifs des dépresseurs dusystème nerveux central, y compris l'alcool, les sédatifs et lestranquillisants (voir section 4.5). Il est déconseillé de prendre pendant letraitement, des boissons alcoolisées ou des médicaments contenant del’alcool ou des sédatifs et des tranquillisants.

· Les patients souffrant d'une affection respiratoire persistante telqu’un emphysème, une bronchite chronique, un asthme bronchique ou bien en casde toux accompagnée de sécrétions excessives devraient consulter un médecinavant d'utiliser ce médicament.

Liés à l’acide ascorbique

· Utiliser avec précaution en cas de prise d'autres médicaments contenantde l'acide ascorbique.

· L'acide ascorbique ne doit pas être administré à des doses supérieuresà 1 gramme (1000 mg) aux patients atteints de lithiase rénale.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

LIEES AU PARACETAMOL

+ Antivitamines K :

Risque d'augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risquehémorragique en cas de prise de paracétamol aux doses maximales (4 g/j)pendant au moins 4 jours.

Contrôle régulier de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie del'anticoagulant oral pendant le traitement par le paracétamol et aprèsson arrêt.

La prise de paracétamol peut fausser le dosage de la glycémie par laméthode à la glucose oxydase-peroxydase en cas de concentrations anormalementé­levées.

La prise de paracétamol peut fausser le dosage de l'acide urique sanguin parla méthode à l'acide phosphotungstique.

LIEES AU MALEATE DE CHLORPHENAMINE

+ Consommation d’alcool :

Majoration par l'alcool de l'effet sédatif du maléate de chlorphénamine­.L'altération de la vigilance peut rendre dangereuse la conduite de véhiculeset l'utilisation de machines. Eviter la prise de boissons alcoolisées etd'autres médicaments contenant de l'alcool.

+ Oxybate de sodium

Majoration de la dépression centrale. L’altération de la vigilance peutrendre dangereuse la conduite de véhicules et l’utilisation de machines.

+ Autres médicaments sédatifs (dérivés morphiniques (analgésiques,an­titussifs et traitements de substitution), neuroleptiques, barbituriques,ben­zodiazépine, anxiolytiques autres que les benzodiazépines (par exemple, leméprobamate), hypnotiques, antidépresseurs sédatifs (amitriptyline,do­xépine, miansérine, mirtazapine, trimipramine), antihistaminiques H1sédatifs, antihypertenseurs centraux, baclofène et thalidomide)

Majoration de la dépression centrale. L’altération de la vigilance peutrendre dangereuses la conduite de véhicules et l’utilisation de machines.

Il faut prendre en compte le fait que de nombreux médicaments ou substancespeuvent additionner leurs effets dépresseurs du système nerveux central etcontribuer à diminuer la vigilance. Il s’agit des

+ Autres médicaments atropiniques (antidépresseurs imipraminiques, laplupart des antihistaminiques H1 atropiniques, antiparkinsoni­ensanticholiner­giques, antispasmodiques atropiniques, disopyramide, neuroleptiques­phénothiazini­ques ainsi que clozapine)

Addition des effets indésirables atropiniques à type de rétentionurinaire, constipation, sécheresse de la bouche…

+ Anticholinesté­rasiques

Risque de moindre efficacité de l’anticholines­térasique par antagonismedes récepteurs de l’acétylcholine par l’atropinique.

+ Morphiniques

Risque important d’akinésie colique, avec constipation sévère.

LIEES A L’ACIDE ASCORBIQUE

+ Ciclosporine

Risque de diminution des concentrations sanguines de la ciclosporine,no­tamment en cas d’association avec la vitamine E.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

La présence de maléate de chlorphénamine conditionne la conduite à teniren cas de grossesse ou d'allaitement.

Une vaste quantité de données portant sur les femmes enceintes démontrentl’absence de toute malformation ou de toute toxicité foetale/néonatale. Lesétudes épidémiologiques consacrées au neurodéveloppement des enfantsexposés au paracétamol in utero produisent des résultats non concluants.

Il n'y a pas de données fiables de tératogenèse chez l'animal (voirrubrique 5.3).

Il n'y a pas de données cliniques adéquates chez les femmes enceintes avecl’association paracétamol, chlorphénamine et acide ascorbique.

Cependant, par mesure de prudence et compte tenu des propriétésatro­piniques et sédatives, la prise de ce médicament pendant la grossesse estdéconseillée.

En cas d’exposition en fin de grossesse, tenir compte des répercussionspos­sibles pour le nouveau-né des propriétés atropiniques et sédatives dumaléate de chlorphéniramine.

Il existe un passage de la chlorphénamine dans le lait maternel. Compte tenudes propriétés sédatives, la prise de ce médicament pendant l'allaitementest déconseillée.

Aucune donnée n’est disponible concernant les effets de ce médicament surla fertilité humaine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L'attention est appelée, notamment chez les conducteurs de véhicules et lesutilisateurs de machines, sur les risques de somnolence attachés à l'emploi dece médicament, surtout en début de traitement.

Ce phénomène est accentué par la prise de boissons alcoolisées ou demédicament contenant de l'alcool.

Ce médicament est à utiliser avec prudence en cas de conduite de véhiculesou de machines.

4.8. Effets indésirables

Des études contrôlées par placebo avec suffisamment de données sur leseffets indésirables ne sont pas disponibles pour l’association deparacétamol, de chlorphénamine et d’acide ascorbique.

Le tableau suivant décrit les effets indésirables qui ont été rapportéslors des essais cliniques et de l’utilisation post marketing du paracétamol,de la chlorphénamine et de l'acide ascorbique. Les effets indésirablesdé­clarés par terme médical préféré sont présentés par classe de systèmed’organe et fréquence. La fréquence des effets indésirables est définie enutilisant la convention suivante :

· Très fréquent (≥ 1/10),

· Fréquent (≥1/100, < 1/10),

· Peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100),

· Rare (≥ 1/10000, < 1/1000),

· Très rare (< 1/10000),

· Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

a : effets liés à la présence de paracétamol

b : effets liés à la présence de chlorphénamine

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Le risque d’une intoxication peut être particulièrement plus élevé chezles sujets âgés et surtout chez les jeunes enfants (surdosage thérapeutiqueou intoxication accidentelle fréquente), chez les patients avec une atteintehépatique, en cas d'alcoolisme chronique, chez les patients souffrant demalnutrition chronique. Dans ces cas, l'intoxication peut être mortelle.

Les symptômes précoces suivants un potentiel surdosage hépatique sont :nausées, vomissements, anorexie, pâleur, douleurs abdominales. Des preuvescliniques et de laboratoire relatives à la toxicité hépatique peuvent ne pasêtre visibles jusqu'à 48 à 72 heures après l'ingestion.

Un surdosage, à partir de 10 g de paracétamol en une seule prise chezl’adulte et 150 mg/kg de poids corporel en une seule prise chez l’enfant,provoque une cytolyse hépatique susceptible d'aboutir à une nécrose complèteet irréversible se traduisant par une insuffisance hépatocellulaire, uneacidose métabolique, une encéphalopathie pouvant aller jusqu'au coma et àla mort.

Simultanément, on observe une augmentation des transaminases hépatiques, dela lactico-déshydrogénase, de la bilirubine et une diminution du taux deprothrombine pouvant apparaître 12 à 48 heures après l'ingestion.

· Transfert immédiat en milieu hospitalier.

· Prélever un tube de sang pour faire le dosage plasmatique initial deparacétamol.

· Evacuation rapide du produit ingéré, par lavage gastrique.

· Le traitement du surdosage comprend classiquement l'administration aussiprécoce que possible de l'antidote N-acétylcystéine par voie I.V. ou voieorale si possible avant la dixième heure.

· Traitement symptomatique.

Les symptômes observés après un surdosage de cétirizine sontprincipalement associés à des effets sur le SNC qui peuvent suggérer un effetanticholi­nergique tels que mydriase, bouffées vasomotrices, pyrexie, bouchesèche, rétention urinaire, et troubles gastro-intestinaux anormaux.

Un surdosage est susceptible d’entraîner également une tachycardie, unehypotension, une hypertension, des nausées et des vomissements, une agitation,un état confusionnel, des tremblements, une hallucination, un troublepsychotique, des convulsions, des troubles de la conscience, une hyperthermie etun coma.

Un surdosage aigu en acide ascorbique peut causer une diarrhée et destroubles gastro-intestinaux, ainsi que des troubles urinaires tels que lithiaseoxalique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANTALGIQUE ANTIPYRETIQUE/AN­TIHISTAMINIQU­EINHIBITEUR DES RECEPTEURS H1, code ATC : (N : Système nerveux central)/(R :Système respiratoire).

Ce médicament est une association de 3 principes actifs :

· un antalgique : le paracétamol,

· un antihistaminique : le maléate de chlorphénamine,

· la vitamine C.

Le paracétamol est un analgésique à action centrale, non opiacé et nonsalicylé. Le paracétamol est un analgésique / antipyrétique cliniquementprouvé, et on pense qu'il produit une analgésie par élévation du seuil de ladouleur et de l'antipyrétique par l'action sur le centre de thermorégulati­onhypothalami­que. Des études à dose unique (12,5 mg / kg) de paracétamol chezdes enfants fébriles ont montré un début de réduction de la fièvre en15 à 30 minutes.

La chlorphénamine est un antagoniste H1 de première génération àstructure alkylamine. C'est un inhibiteur compétitif réversible de la liaisonde l'histamine au récepteur H1.

Les antihistaminiques H1 ont en commun la propriété de s'opposer, parantagonisme compétitif plus ou moins réversible, aux effets de l'histamineno­tamment sur la peau, les bronches, l'intestin et les vaisseaux.

La chlorphénamine est également un inhibiteur compétitif de la liaison del'acétylcholine aux récepteurs muscariniques. Son effet anticholinergique està l’origine d’effets indésirables périphériques.

Le passage de la barrière hémato-encéphalique est à l'origine d'effetssédatifs, de nature histaminergique et adrénolytique, cet effet adrénolytique­pouvant aussi retentir sur le plan hémodynamique (risque d'hypotensionor­thostatique).

L'acide ascorbique est une vitamine hydrosoluble indispensable à lasynthèse du collagène et à la réparation tissulaire. C’est un co-facteurimpliqué dans de nombreux processus biologiques notamment le métabolisme de latyrosine, la transformation de l'acide folique en acide folinique, lemétabolisme des hydrates de carbone, le métabolisme du fer ainsi que dans larésistance aux infections et la respiration cellulaire. L’acide ascorbique aégalement des propriétés antioxydantes permettant de neutraliser les radicauxlibres et donc de renforcer le système immunitaire.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

ABSORPTION

Par voie orale, le paracétamol est rapidement et presque complètementabsorbé par le tractus gastro-intestinal, principalement dans l'intestingrêle. L'absorption se produit par transport passif. Le taux d'absorption parvoie orale dépend principalement du taux de vidange gastrique.

La biodisponibilité relative varie de 85% à 99%. Les concentration­splasmatiques maximales sont généralement atteintes environ 30 à 60 minutesaprès l'administration par voie orale.

Pour les adultes, les concentrations plasmatiques maximales sont atteintesdans l'heure qui suit l'ingestion et se situent entre 14,8 et 17,6 μg / mLpour une dose unique de 1 000 mg. Les concentrations plasmatiques maximales àl'état d'équilibre après des doses de 1000 mg toutes les 6 heures vont de17,6 à 18,2 μg / mL. Les données pharmacocinétiques regroupées de cinqétudes incluant 59 enfants fébriles, âgés de 6 mois à 11 ans, ontrévélé une concentration maximale moyenne de 12,08 ± 3,92 μg/mL à 51 ±39 min μg/mL (médiane, 35 min) après une dose de 12,5 mg/kg.

Bien que les concentrations maximales de paracétamol soient retardéeslorsqu'e­lles sont administrées avec de la nourriture, le degré d'absorptionn'est pas affecté. Le paracétamol peut être pris indépendamment des heuresde repas.

La chlorphénamine est lentement absorbée par le tractus gastro-intestinalet son absorption est sensible à diverses conditions localesgastro-intestinales telles que les aliments, le volume de liquide et lesformulations. L'intestin grêle est considéré comme le principal sited'absorption de ce médicament en raison de la surface disponible et de lanature basique fondamentale de la chlorphénamine. L'absorption complète àpartir du tractus gastro-intestinal a été démontrée par une faible quantitéde médicament détectée dans les fèces pendant 48 heures aprèsadministra­tion.

Cependant, la biodisponibilité orale de la chlorphénamine est incomplèteen raison d’un effet de premier passage instestinal et hépatique important,le médicament atteignant des concentrations plasmatiques maximales de ~32 ng/mL chez les adultes à environ 6 heures après une dose orale de4 mg.

L'acide ascorbique est facilement absorbé par le tractus gastro-intestinalgrâce à un processus actif sodium-dépendant qui peut être limité à fortesdoses. À une dose journalière de 30 à 180 mg, l'absorption est de 70 à90%, tandis qu'à plus de 1 000 mg par jour, l'absorption est d’environ 50%.L'absorption peut être diminuée par la diarrhée ou d'autres affectionsgastro-intestinales. La biodisponibilité de l'acide ascorbique entre lescompléments et les sources alimentaires n'est pas significative­mentdifférente.

Le paracétamol semble être largement distribué dans la plupart des tissuscorporels, excepté dans les tissus adipeux. Son volume apparent de distributionest de 0,7 à 1 L/kg chez les enfants et les adultes. Une proportionrela­tivement faible (10% à 25%) de paracétamol est liée aux protéinesplas­matiques.

La pharmacocinétique de la chlorphénamine suit un modèle à deuxcompartiments dans lequel le médicament est lentement absorbé et subit unedistribution rapide et étendue dans les poumons, les reins, le foie, le lait etle cerveau. La distribution (ou la phase alpha) est visible au cours des30 minutes suivies d'une élimination secondaire plus lente. Le volume apparentde distribution est important à environ 7 L/kg pour les adultes aprèsadministration orale. La chlorphénamine est fortement liée aux protéines(~ 70%).

L'acide ascorbique est largement distribué dans les tissus corporels. On letrouve en grandes concentrations dans le foie, les leucocytes, les plaquettes,les tissus glandulaires et le cristallin. Les concentrations plasmatiquesau­gmentent avec l'augmentation de l'apport jusqu'à 90–150 mg par jour. Laliaison aux protéines plasmatiques est d’environ 25%.

Le paracétamol est principalement métabolisé dans le foie par trois voiesprincipales : la conjugaison avec du glucuronide ; conjugaison avec du sulfate ;et l'oxydation via la voie enzymatique du cytochrome P450. La voie d'oxydationforme un intermédiaire réactif, qui est détoxifié par conjugaison avec leglutathion pour former des métabolites inertes de la cystéine et de l'acidemercap­turique. Le principal isoenzyme du cytochrome P450 impliqué in vivosemble être le CYP2E1, bien que CYP1A2 et CYP3A4 aient été considérés commedes voies mineures basées sur des données microsomales in vitro. Par la suite,le CYP1A2 et le CYP3A4 ont tous deux montré une contribution négligeablein vivo.

Chez l'adulte, la majorité du paracétamol est conjugué à l'acideglucuronique et, dans une moindre mesure, au sulfate. Les métabolites dérivésdu glucuronide, du sulfate et du glutathion sont dépourvus d'activitébio­logique.

Chez les prématurés, les nouveau-nés et les jeunes enfants, le conjuguésulfate prédomine.

Chez les adultes atteints d'insuffisance hépatique de sévérité etd'étiologie différentes, plusieurs études sur le métabolisme ont démontréque la biotransformation du paracétamol est similaire à celle observée chezles adultes en bonne santé, bien qu’un peu plus lente. Il est important denoter que l'administration quotidienne de 4000 mg par jour induit uneglucuronidation (voie non toxique) chez les adultes sains et souffrantd'in­suffisance hépatique, entraînant une augmentation de la clairance totaledu paracétamol au fil du temps et une accumulation plasmatique limitée.

Le maléate de chlorphénamine subit un métabolisme de premier passagehépatique et intestinal important avec une biodisponibilité absolue de 25 à50%. Il est largement métabolisé dans le foie par déméthylation en mono- etméthyl chlorphénamine. Il subit également une désamination oxydative enmétabolites polaires, un alcool et un acide. Il a été démontré que lemétabolisme de la chlorphénamine est médié par l'isoenzyme CYP2D6 ducytochrome P450.

L'acide ascorbique est oxydé en acide déhydroascorbique par un processusréver­sible. Certains sont métabolisés en composés inactifs, y comprisl'acide oxalique et l'acide ascorbique-2-sulfate. L'ascorbate non absorbéprovenant d'un apport élevé est dégradé dans l'intestin.

ÉLIMINATION

La demi-vie d'élimination du paracétamol est d'environ 1 à 3,5 heures.Il est d'environ une heure de plus chez les nouveau-nés et chez les patientscirrho­tiques

La demi-vie moyenne chez les adultes recevant un comprimé oral de 4 mgvarie de 20 à 30 heures. La variabilité de la demi-vie de la chlorphénamineet de ses métabolites a été historiquement attribuée à la réabsorptiontu­bulaire du médicament non ionisé dans l'urine alcaline. La protonation de lachlorphénamine dans l'urine acide limite la réabsorption du médicamentchargé, tandis que l'excrétion du médicament non chargé dans l'urinealcaline dépend du débit urinaire.

Des études récentes ont montré que les différences de polymorphisme duCYP2D6 chez les individus qui sont des métaboliseurs pauvres et extensifs dumédicament sont responsables d'une telle variation.

Les métabolites de la chlorphénamine sont excrétés principalement dansl'urine. Des taux de clairance corporelle totale ont été observés de 4,4 à7,9 mL/min/kg chez les adultes. Des demi-vies longues allant jusqu'à 330 hont été observées chez des patients atteints d'insuffisance rénale.L'excrétion urinaire dépend du pH et du débit urinaires, 20–26,5% dumédicament inchangé étant excrété dans l'urine acide en 24 heures, maisseulement 0,3–0,4% est excrété dans l'urine alcaline. Moins de 1% dumédicament est excrété dans les selles.

L'excès d'acide ascorbique est excrété sous forme inchangée dans l'urine.Cela se produit généralement lorsque la concentration est supérieure à14 mcg/mL ou que l'apport est supérieur à 100 mg par jour, mais varie selonles individus. Les composés inactifs de l'acide ascorbique sont égalementexcrétés dans l'urine.

POPULATIONS PARTICULIERES

La pharmacocinétique de la chlorphénamine a été caractérisée chez lesadultes de plus de 65 ans. Après une dose unique de 0,12 mg/kg de maléate dechlorphénamine, la concentration plasmatique maximale moyenne est d'environ13 ng/mL. La durée moyenne pour atteindre la concentration maximale estd'environ 3 heures. Ces valeurs étaient similaires à celles des adultes plusjeunes. La demi-vie d'élimination moyenne est d'environ 23 heures. La demi-viechez les patients âgés n'était pas statistiquement différente des adultesplus jeunes mais plus longue que celle des enfants.

La pharmacocinétique de la chlorphénamine a été caractérisée chez lesenfants âgés de 6 à 16 ans. Après une dose unique de 0,12 mg/kg demaléate de chlorphénamine, la concentration plasmatique maximale moyenne estd'environ 13 ng/mL. La durée moyenne pour atteindre la concentration maximaleest d'environ 2–3 heures.

La demi-vie d'élimination moyenne est d'environ 13 h avec un taux declairance moyen d'environ 7 mL/min/kg et un volume de distribution apparentmoyen d'environ 7 L/kg.

La demi-vie de la chlorphénamine chez les enfants est environ la moitié decelle rapportée chez les adultes. Une diminution dans les voies métaboliquesen­zymatiques liée à l'âge est supposée.

5.3. Données de sécurité préclinique

Aucune étude non clinique n’a été réalisée avec la combinaison dessubstances actives.

Aucune étude conventionnelle s’appuyant sur les normes actuellementadmises pour évaluer la toxicité pour la reproduction et le développementn’est disponible.

Les données non cliniques issues de la littérature scientifique nerévèlent aucun risque particulier pour l'homme sur la base d'études detoxicité à dose unique ou répétée, de génotoxicité, decancérogénicité.

Des données publiées rapportent pour la chlorphénamine un effetembryo-létal chez la souris à la dose de 20 mg/kg/jour, et une augmentationde la mortalité post-natale chez la souris et le rat à respectivement20 mg/kg/jour et 10 mg/kg/jour. La dose sans effet était de 5 mg/kg/jourchez le rat (soit 3 fois la dose thérapeutique maximale exprimée enmg/m2).

L’exposition continue des souris à 1% de paracétamol a conduit à deseffets cumulatifs sur la reproduction avec des retards de croissance et dusperme anormal chez les souris F1, et à une réduction du poids de naissance desouris F2, bien qu’il n’y avait pas de signes d’embryo- ou foetotoxicitéà des doses plus faibles. Une atrophie testiculaire et une réduction du poidsdes testicules ont été notées dans des études de fertilité sur leparacétamol réalisées chez le rat.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Saccharose, silice colloïdale anhydre, arôme Gesweet, arôme verveine-miel,arôme citron, colorant caramel (E150).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

2 g en sachet (Papier/PE/Alu­minium). Boîte de 10.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Ce médicament ne nécessite pas d'exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

JOHNSON & JOHNSON SANTE BEAUTE FRANCE

1, RUE CAMILLE DESMOULINS

92130 ISSY-LES-MOULINEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 356 529–2 ou 34009 356 529 2 8: 2 g en sachet(Papier/PE/A­luminium). Boîte de 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament non soumis à prescription médicale.

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